Tutorial Cascata da Coagulação

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Nicolle Souza
Módulo: Fadiga, Perda de Peso, Hemorragia e Anemia
Problema 01: Cascata da coagulação
· Objetivo 01: Descrever as vias da cascata da coagulação (intrínseca, extrínseca e comum), fatores, cofatores e inibidores e correlacionar com a ação dos novos anticoagulantes orais (dabigatrana, rivaroxabana, apixabana) e varfarina nas vias da cascata
Introdução
A hemostasia natural envolve mecanismos vasculares, plaquetários e das proteínas plasmáticas, atuando em sinergia para interromper a perda de sangue. Durante os procedimentos cirúrgicos a hemostasia é obtida por meios mecânicos ou térmicos, como a ligadura dos vasos seccionados ou a coagulação com o termocautério (hemostasia cirúrgica ou terapêutica). O processo completo da coagulação do sangue, cuja etapa final é a conversão do fibrinogênio em fibrina, envolve a participação de um grande número de substâncias, possivelmente mais de trinta, identificadas no sangue e nos tecidos. Algumas dessas substâncias promovem a coagulação e são denominadas pró-coagulantes enquanto outras, inibem a coagulação, sendo denominadas anticoagulantes. Nas condições normais da circulação sanguínea, predomina a ação das substâncias anticoagulantes e o sangue se mantém líquido. Quando um vaso se rompe, a atividade dos pró-coagulantes torna-se predominante e se desenvolve o coágulo.
A. formação do coágulo ocorre em três etapas principais: a. Um complexo de substâncias, denominado ativador da protrombina, é formado em resposta à rotura de um vaso. 
B. O ativador da protrombina converte a protrombina em trombina, e 
C. A trombina atua como uma enzima, para converter o fibrinogênio em filamentos de fibrina, que retém as plaquetas, hemácias e plasma, formando o coágulo propriamente dito. 
Formação do Coágulo
A formação do ativador da protrombina é o elemento principal no desencadeamento das reações que levam à formação do coágulo. A protrombina é uma proteína plasmática com peso molecular de 68.700 Dalton. Sua concentração no sangue é de 15 mg/100 ml.. A protrombina é produzida no fígado, com utilização da vitamina K. A falta de vitamina K ou a existência de doenças hepáticas, podem impedir a formação da protrombina. Quando isso ocorre, a concentração plasmática da protrombina é baixa e pode tornar o indivíduo propenso a hemorragias. A trombina é um fragmento da protrombina e tem o peso molecular de 33.700 Dalton. A velocidade de aparecimento da trombina depende do ativador da protrombina e do grau de trauma no vaso; o processo da coagulação depende da quantidade de trombina presente na circulação. A formação do coágulo de fibrina é iniciada pela ativação de proteínas que constituem um sistema complexo e não inteiramente conhecido, o sistema de coagulação. Este sistema funciona “em cascata”, mediante reações em cadeia, em que uma reação desperta ou acelera a reação seguinte. As proteínas da cascata da coagulação circulam continuamente no sangue; são os fatores da coagulação. Esses fatores são representados internacionalmente por algarismos romanos. Eles reagem em cadeia, em uma determinada sequência, diferente da sua sequência numérica que representa simplesmente a ordem em que foram descobertos. A tabela da figura 2 lista os fatores da coagulação na ordem numérica, acompanhados dos nomes pelos quais são mais conhecidos. A relação não inclui o fator VI, que ainda não foi identificado. 
Vias da Coagulação
Conforme a natureza do estímulo desencadeador, os mecanismos da coagulação do sangue podem ocorrer seguindo duas vias distintas, conhecidas como via intrínseca e via extrínseca. As duas vias podem ser ativadas simultânea ou separadamente. A via mais comum, é a via extrínseca, que ocorre pela lesão de vasos sanguíneos ou a partir de estímulos tissulares. Na via extrínseca, uma substância dos tecidos, a tromboplastina, é liberada no local da injúria do endotélio vascular e desencadeia as reações da coagulação. A tromboplastina tecidual ou fator III, se combina com o fator VII (acelerador da conversão da protrombina do soro), na presença do fator IV (cálcio), para ativar o fator X (StuartPrower), conforme o diagrama da figura 3. 
A via intrínseca envolve a ativação de um fator existente no sangue, o fator Hageman (fator XII), também conhecido como fator de ativação pelo contato. Este fator se ativa ao contato com qualquer superfície que não seja o endotélio vascular e, em seguida, ativa o fator XI. Ambos os fatores forçam a ativação do fator IX que, por uma vez ativado, converte o fator VIII (fator anti-hemofílico) à sua forma ativa, que forma um complexo com o cálcio e um fosfolipídio (fator plaquetário III). Este complexo do fator VIII, cálcio e o fosfolipídio, ativa o fator X (Figura 4). 
As vias extrínseca e intrínseca de ativação da coagulação iniciam-se a partir de estímulos diferentes, mas convergem na ativação do fator X. O resultado da ativação da via extrínseca ou da via intrínseca é o mesmo, a presença do fator X ativado. A via extrínseca é mais veloz que a intrínseca. À partir da ativação do fator X, ambas as vias, extrínseca e intrínseca, seguem a mesma via comum de estimulação, até a formação do coágulo final (Figura 5). 
O fator X ativado, juntamente com o fator V (proacelerina), o fator IV (Cálcio) e o fosfolipídeo convertem o fator II (protrombina) em trombina. A trombina estimula uma série de reações, como a agregação plaquetária, a liberação de serotonina, ADP e do fator plaquetário IV. Contudo, a ação mais importante da trombina ocorre sobre o fator I (fibrinogênio). A trombina fragmenta o fibrinogênio em um monômero de fibrina e dois outros peptídeos, os fibrinopeptídeos A e B. Os monômeros de fibrina se unem para formar os filamentos de fibrina, através de um processo de polimerização. Os filamentos de fibrina aderem entre si, estimulados pelo fator XIII (fator estabilizador da fibrina), que exige a presença da trombina e do cálcio. A malha de fibrina resultante engloba plaquetas, hemácias e plasma, formando o coágulo definitivo. 
Final da Hemostasia
A trombina está permanentemente estimulando o fibrinogênio a formar fibrina. Para evitar isso, uma substância do sangue, a antitrombina III, representada pela sigla ATIII, inibe essa ação estimulante. Disso decorre que, na presença de antitrombina III, a trombina não estimula a transformação do fibrinogênio em fibrina. As plaquetas retidas no interior dos coágulos liberam certas substâncias pró-coagulantes. À medida que o coágulo se retrai, as bordas dos vasos sanguíneos rompidos aproximam-se, para o final da hemostasia. Uma vez formado, o coágulo pode se estender ao sangue adjacente; o próprio coágulo pode iniciar um ciclo vicioso e promover mais coagulação. Uma das causas desse fenômeno é a ação proteolítica da trombina sobre diversos fatores da coagulação, além do fibrinogênio. A trombina possui um efeito proteolítico direto sobre a protrombina, que induz a formação de mais trombina. Isto não ocorre regularmente no interior dos vasos porque o fluxo sanguíneo remove a trombina e outros pró coagulantes, liberados durante o processo de coagulação, com grande rapidez. Pode ocorrer, contudo, com o sangue extravasado para a cavidade abdominal, o pericárdio, o mediastino ou a pleura. O sistema fibrinolítico, que dissolve os coágulos formados, é incorporado ao sistema de hemostasia. A fibrinólise (dissolução do coágulo) depende do plasminogênio ou da profibrinolisina, uma globulina que, quando ativada, transforma-se em plasmina. A plasmina é uma enzima que digere os filamentos de fibrina e outras substâncias como o fibrinogênio, o fator V, o fator VIII, a protrombina e o fator XII. Os mecanismos intrínseco e extrínseco da coagulação do sangue são ativados simultaneamente, após a rotura de um vaso sanguíneo. Os fosfolipídeos teciduais e o próprio tecido do local da rotura, ativam o sistema extrínseco. O fator XII, as plaquetas e o colágeno da parede vascular ativam o mecanismo intrínseco. Quando colocamos sangue em um tubo de ensaio, somente o mecanismo intrínseco desencadeia a coagulação; o vidrodas paredes do tubo de ensaio ativa o fator XII e as plaquetas. Algumas reações antígeno-anticorpo e certos tipos de medicamentos podem gerar coagulação intravascular, por ativação do mecanismo intrínseco. A principal diferença entre os dois mecanismos é que a via intrínseca é mais lenta que a extrínseca. Esta última se acelera de acordo com a quantidade de fosfolipídeos liberados no tecido lesado e pelos fatores X, VIII e V presentes no sangue. O mecanismo intrínseco também pode ser bloqueado por certos inibidores da coagulação (anticoagulantes), como o warfarin. Estas drogas se caracterizam pelo efeito depressor da formação hepática da protrombina. Após a administração do warfarin a atividade da coagulação do sangue se reduz a cerca de 40 a 50% do normal. A normalização da coagulação ocorre entre 1 e 3 dias, após a suspensão da droga. A heparina atua no sistema de coagulação, impedindo a ação da trombina sobre o fibrinogênio, mediante a formação de um complexo heparina-antitrombina III. 
Anticoagulantes orais 
Os anticoagulantes orais incluem a varfarina, que bloqueia a produção de fatores da coagulação dependentes de vitamina K, inibidores diretos da trombina, tais como a dabigatrana, e inibidores Xa diretos, tais como a rivaroxabana e a apixabana. 
A varfarina é uma clássica medicação anticoagulante oral usada clinicamente para tratamento e profilaxia em pacientes de alto risco para acidente vascular encefálico ou tromboembolia venosa, como aqueles com um distúrbio de hipercoagulação (i.e., anticoagulante lúpico, fator V de Leiden, deficiência de antitrombina) ou uma história de trombose venosa profunda, embolia pulmonar, substituição de valva cardíaca ou fibrilação atrial. Por seu mecanismo, é um antagonista da vitamina K que previne a síntese hepática dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K, incluindo os fatores II, VII, IX e X. Acidentalmente, também previne a síntese da proteína C, um anticoagulante natural com meia-vida curta. Portanto, pacientes iniciados no tratamento com varfarina são hipercoaguláveis nos primeiros 1 a 2 dias até que o suprimento disponível de fatores seja depletado. A concentração efetiva de varfarina é altamente variável entre pacientes e comumente afetada por interações alimentares e medicamentosas. A monitoração regular é necessária e facilitada pelo índice internacional normalizado (INR, do inglês international normalized ratio), um teste hemostático projetado para normalizar o tempo de protrombina entre diferentes laboratórios para pacientes com uma deficiência combinada dos fatores II, VII, IX e X. Para pacientes em terapia com varfarina que apresentam emergências hemorrágicas, a varfarina deve ser revertida com suplementação de vitamina K ou concentrados de complexo de protrombina (PCCs, do inglês phtrotrombin complex concentrates). O plasma fresco congelado (PFC) é a terapia de segunda linha indicada para a reversão da varfarina se o PCC não estiver disponível (8). 
Os novos anticoagulantes orais (NACOs) incluem a dabigatrana, um inibidor direto da trombina, e a rivaroxabana ou apixabana, antagonistas diretos do fator Xa. Essa classe de anticoagulantes é muito popular em pacientes em risco de tromboembolismo venoso ou acidente vascular encefálico relacionado com fibrilação atrial devido a seu rápido início de ação, dosagem simples e ausência de necessidade de monitoração laboratorial regular secundária a um alto grau de biodisponibilidade e nenhuma interação medicamentosa ou alimentar significativa. Contudo, há pouca evidência atual a respeito do melhor método para reversão do efeito medicamentoso diante de cirurgia de emergência ou de sangramento crítico. As recomendações mais recentes indicam a espera de 4 a 5 meias-vidas de um NACO antes de procedimentos eletivos, incluindo anestesia neuraxial, e mais tempo para pacientes com insuficiência renal. Nos casos de emergência, os PCCs são provavelmente os melhores agentes terapêuticos para reversão devido à sua composição. A Tabela 24.6 delineia a farmacocinética e a farmacodinâmica da varfarina versus os NACOs (9).
Como a meia-vida da varfarina é longa, recomenda-se que ela seja suspensa cinco dias antes de uma cirurgia eletiva. Quando se deseja minimizar o tempo durante o qual o paciente fica sem anticoagulação, pode ser usada uma terapia de ponte. Essa, em geral, envolve a administração de heparina de baixo peso molecular, que normalmente é administrada por injeção subcutânea e começa, em geral, três dias antes da cirurgia, com a última dose sendo administrada 24 horas antes do início do procedimento. A dabigatrana é usada principalmente para prevenir acidente vascular encefálico em pacientes com fibrilação atrial. Sua meia-vida é de cerca de 12 horas em pacientes com função renal normal, mas, em pacientes com insuficiência renal, a meia-vida pode ser superior a 24 horas. Em pacientes com função renal normal, a dabigatrana deve ser suspensa 1 a 2 dias antes da cirurgia; em pacientes com uma depuração de creatinina < 50 mL/min, deve ser suspensa 3 a 5 dias antes da cirurgia. A rivaroxabana e a apixabana são menos dependentes da função renal para a depuração e podem ser suspensas 1 a 2 dias antes da cirurgia. Devido a sua meia-vida relativamente curta, a terapia de ponte geralmente não é necessária para os inibidores diretos da trombina e Xa. 
· Objetivo 02: Citar os exames laboratoriais que avaliam a hemostasia (significados e indicações) 
Os métodos coagulométricos baseiam-se na formação do coágulo de fibrina, que pode ser visualizado no tubo, nas técnicas manuais, ou detectado fotometricamente, através dos aparelhos denominados coagulômetros. Os métodos coagulométricos são: Tempo de Protrombina (TP), tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (TTPA), Tempo de Trombina (TT), pesquisa de anticoagulante circulante, dosagem de fibrinogênio e dosagem de fatores. 
Contagem De Plaquetas 
A contagem de plaquetas é geralmente feita em sangue total anticoagulado com EDTA, usando-se contadores automáticos de células. Esses aparelhos são capazes ainda de avaliar a distribuição do volume plaquetário, observando a presença de plaquetas grandes, regenerativas. A enumeração das plaquetas pode ser feita também em lâmina, pelo método de Fonio, cuja precisão é menor, mas permite a análise da morfologia plaquetária. A observação da lâmina também permite descartar a falsa trombocitopenia, uma aglutinação plaquetária que ocorre in vitro e que é induzida pela presença do EDTA, com a participação de proteínas plasmáticas. Deve-se cuidar para a possibilidade de resultados baixos quando se há agregação plaquetária em excesso ou reação de plaquetas e anticoagulante do frasco de coleta. É raro o sangramento significativo espontâneo quando a contagem de plaquetas é acima de 20.000/ml. Porém podemos observar sangramento associado a cirurgia. 
Tempo De Sangramento 
Avalia o tempo necessário para se formar um tampão plaquetário inicial. O tempo de sangramento é a medida da função plaquetária in vivo. Consiste na realização de uma perfuração com cerca de 1 mm de profundidade, de modo a lesar apenas pequenos vasos, onde atuam os processos envolvidos na hemostasia primária. O tempo de sangramento de Duke é realizado preferencialmente no lóbulo da orelha, pois a polpa digital é mais sujeita a variações determinadas pelo tônus vascular. É um teste pouco sensível, sendo prolongado em alterações importantes da função plaquetária ou em trombocitopenias graves. Para melhorar a sensibilidade do tempo de sangramento, desenvolveu-se a técnica de Ivy, que é feita no antebraço, com o manguito de esfigmomanômetro insuflado a 40 mm de mercúrio, realizando um corte padronizado com lâmina especial. O objetivo é tornar o método mais sensível e útil nos estudos de alteração da função plaquetária como trombopatias e doença de von Willebrand. O tempo de sangramento estará prolongado em casos de trombocitopenia. Habitualmente esse prolongamento é proporcional à redução do número de plaquetas. Entretanto, em pacientes com trombocitopenia autoimune,o tempo de sangramento é desproporcionalmente curto, refletindo a função exacerbada das plaquetas jovens em circulação. O tempo de sangramento é um teste usado no screening pré-operatório em muitos centros. É importante lembrar que a sensibilidade da técnica de Duke é baixa, podendo deixar de detectar alterações da hemostasia primária capazes de provocar sangramento intraoperatório. Em caso de pacientes com história de sangramento anormal, é imperativo a realização do tempo de sangramento de Ivy, caso o de Duke seja normal. Não deve ser usado de rotina para avaliar coagulabilidade em pacientes sem história pregressa ou familiar de discrasia. 
Tempo De Coagulação Ativado 
Pode ser usado em pacientes que estejam em uso de heparina e se deseja avaliar sua neutralização com protamina. Adiciona-se celite a 1% e aguarda a coagulação. 
Tempo De Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA) 
O Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (TTPA) consiste na determinação do tempo de coagulação do plasma após adição de um ativador da fase de contato da coagulação e de cefalina, que substitui o fosfolipídio da membrana plaquetária. Ele detecta anormalidades na via intrínseca, ou seja, avalia a funcionalidade dos fatores XII, XI, IX, VIII, X e II. Para que se tenha um resultado alterado, é preciso uma atividade dos fatores abaixo de 30%. No uso prático, tem sua principal função na monitorização do uso de heparina não fracionada ou no diagnóstico de coagulopatias congênitas, como a Hemofilia A ( deficiência do fator XIII) e hemofilia B (deficiência do fator IX). O resultado deve ser expresso pela relação entre o tempo obtido para o doente e o tempo normal do dia. Os valores em segundos variam com o ativador e a cefalina utilizados, de modo que a expressão dos resultados em segundos não é recomendada.
Tempo de Atividade da Protrombina (TAP) 
O tempo de protrombina, ou TP, consiste na determinação do tempo de formação do coágulo de fibrina após a adição de tromboplastina tecidual (fator III) e de cálcio, o que promove a ativação do fator VII, seguida da ativação do fator X, iniciando a via comum da coagulação. Avalia-se a via extrínseca, principalmente fator VII e X. O TP pode ser expresso pela Relação (R) do tempo obtido com o plasma do doente e o tempo de um pool de plasmas de indivíduos normais. O TP pode ainda ser expresso em Atividade de Protrombina (AP). Em pacientes recebendo drogas antivitamina K, o nível de anticoagulação é medido de forma diversa por diferentes reagentes e precisou-se padronizar os resultados, de modo a se estabelecer uma zona terapêutica comum e utilizável por todo o mundo. Essa padronização é feita por meio da determinação do Índice de Sensibilidade Internacional de cada tromboplastina, chamado ISI, com o qual pode-se calcular o chamado RNI (que significa Razão Normatizada Internacional), apresentando valores normais entre 0,8 e 1,2, e corresponde à relação do TP do dente com o TP do normal, caso se houvesse utilizado a tromboplastina de referência. Assim, qualquer que seja a sensibilidade do reagente utilizado, o nível de anticoagulação, avaliado pelo RNI, é sempre o mesmo. O TP depende do nível dos fatores vitamina K dependentes (II, VII e X), sendo o teste usado no controle de pacientes em uso de anticoagulantes orais, como a varfarina. Vale lembrar que níveis altos de heparina podem também afetar este exame. Quando observamos em um paciente a presença de alteração de TAP e TTPA, à primeira vista, deve-se pensar em um defeito na via comum de coagulação, como por exemplo um defeito no fibrinogênio. 
Tempo De Trombina 
O tempo de trombina é obtido após adição de trombina em baixa concentração ao plasma puro, de maneira que o tempo de coagulação é influenciado pela concentração de fibrinogênio e pela presença de inibidores da formação de fibrina, tais como a heparina. Avalia-se neste teste a capacidade do sangue de transformar fibrinogênio em fibrina. É útil no paciente em uso de heparina, pois níveis muito elevados deste podem necessitar de mais trombina para que haja a conversão de fibrinogênio em fibrina. 
Dosagem De Fibrinogênio 
O fibrinogênio pode ser medido por teste baseado no tempo de coagulação do plasma por alta concentração de trombina, ou método de Clauss, e por avaliação da densidade óptica do coágulo. Os valores da medida pelo método coagulométrico são em geral menores que aqueles obtidos pela avaliação da densidade óptica, mas ambos os métodos correlacionam-se bem. A incidência de deficiência hereditária de fibrinogênio é extremamente baixa, porém em casos de CIVD (coagulação intravascular disseminada) os seus níveis estão reduzidos e pode servir de auxílio no diagnóstico 
Produtos De Degradação Da Fibrina 
Dentre os mais conhecidos está o D-dímero, que é um produto da ação da plasmina sobre a fibrina. Sua utilidade prática é no rastreio de processos trombóticos. 
Tromboelastografia 
É uma avaliação com crescente utilidade prática que avalia qualitativamente o coágulo a partir das suas propriedades viscoelásticas. A avaliação ocorre a partir de uma amostra de sangue dentro de uma cubeta em movimento e a análise da transmissão do movimento para um cabo suspenso. Os dados são colocados em um gráfico e dependendo do momento e da variação atingida se obtém uma ou outra informação útil no diagnóstico. É um teste que pode nos mostrar diversas informações e detectar com certa precisão se um defeito é decorrente da coagulação primária (plaquetas), secundária (fatores de coagulação) e fibrinólise (plasminas). Em alguns centros o anestesiologista pode dispor de um método similar, chamado de tromboelastometria rotacional, onde se obtém informações muito similares e que podem ser úteis à beira do leito.
· Objetivo 03: Citar o escore CHADS2/ CHA2DS2VASC/ HAS-BLED
O Acidente Vascular Cerebral (AVC), uma das maiores catástrofes da Medicina, é cinco vezes mais frequente nos pacientes com Fibrilação atrial (FA). Utilizamos atualmente dois escores, o CHA2DS2-VASc para avaliar o risco de embolia (fig. 1) e o HAS-BLED para avaliar o risco de sangramentos (fig. 2). O escore CHA2DS2-VASc é uma modificação do escore CHADS2, passando a conferir 2 pontos para pacientes com mais de 75 anos e AVC ou AIT prévios, e pontuar com 1 ponto portadores de doença vascular arterial e sexo feminino, ou seja, aumentando o universo de pacientes de alto risco tromboembólico de acordo com o novo escore. Ponderando-se sobre o escore HAS-BLED, se a pontuação do paciente for maior ou igual a 3, deve-se considerar não anticoagular e também não utilizar antiagregação plaquetária, pelo alto risco de sangramento, porém se a pontuação no CHA2DS2-VASc for maior, deve-se utilizar estratégia de anticoagulação, com maior cuidado ou dependendo do caso, utilizando anticoagulantes novos com potencial menor de sangramento. Em relação à drogas disponíveis para terapia de anticoagulação, temos a varfarina (antagonista da vitamina K), utilizada há mais de meio século, onde devemos manter o RNI entre 2,0 e 3,0, ainda sendo indicada para portadores de FA valvar e portadores de próteses valvares, principalmente metálicas, pois nenhum novo anticoagulante ainda apresenta segurança e estudos nesses grupos. Já existem no Brasil três novos agentes farmacológicos anticoagulantes: a Dabigatrana (inibidor direto da trombina), a Rivaroxabana e a Apixabana (ambos bloqueadores do Fator Xa), com estudos comparativos de eficácia e segurança em relação à Varfarina. Existem amplas vantagens no uso desses novos anticoagulantes, como início e término de ação da droga rápidos, não há necessidade de monitorização laboratorial, melhor atividade antitrombótica, taxas similares ou menores de sangramentos grandes e pequenos, farmacocinética previsível, meia-vida curta e mínima interferência em relação a medicações e alimentos. A limitação do uso dos novos anticoagulantes ainda são os portadores de FA valvar e portadores de próteses valvares, e também econômica, pois alguns pacientes não têm condição financeira para adquirir tais drogas. Outra limitaçãoé em relação ao fato de não haver ainda antídotos para essas novas drogas, porém estudos em fase avançada estão em andamento para tal finalidade. A escolha de quais desses novos agentes devemos utilizar em cada paciente apenas a vivência clínica trará evidências, porém devemos individualizar cada caso tendo em vista o risco de sangramento, a função renal e a disciplina posológica de cada paciente para escolher qual agente anticoagulante devemos prescrever.
· Referências:
· Marco Antonio Zago, Roberto Passetto Falcão, Ricardo Pasquini. Tratado de hematologia. 2013. 
· Locatelli, João Felipe S. Avaliação Laboratorial Da Hemostasia. Sociedade Brasileira de Anestesiologia (Tutorial de Anestesia da Semana). 2012
· Fernando Porto. Anticoagulação na FA: Quando e como anticoagular. Rev Esquina Científica ABEC/DECA Cardiologia. 2016
· SOUZA; ELIAS. Princípios De Hematologia E Hemoterapia. 2 ed. 2005
· Paul G. Barash et al. Fundamentos de anestesiologia clínica. 2017