Farmacodinâmica e Mecanismo de Drogas

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FARMACODINÂMICA
Mecanismos de Ação de Drogas
Fármacos de ação inespecífica (físico-química): agem alterando o pH (antiácidos), osmolaridade
(manitol), quelando radicais livres (mesna).
↪ Fármacos de ação específica:
Interagem com “alvos específicos”, muitas vezes chamados de receptores farmacológicos.
*A grande maioria das drogas exerce sua ação terapêutica através da interação com alvos
específicos.
Sinalização química entre as células pode ser
1. Sinalização Endócrina
2. Sinalização Parácrina(célula age com substâncias sobre as células adjacentes)
3. Sinalização Autócrina(célula age com substâncias sobre si mesma)
4. Sinalização por proteínas de membrana
Receptor Farmacológico (Ariëns, 1963):
Macromoléculas (proteínas) ou partes de macromoléculas que possuem a capacidade de se
ligar (reconhecer) a uma substância química e propagar um sinal gerado por esta ligação.
Estrutura molecular das principais superfamílias de receptores
1. Receptores com atividade tirosina kinase-like (“do tipo enzimática”): fosforilação de
resíduos de tirosina em outras estruturas
sítio de ligação do ligante ii –O receptor é uma proteína transmembrana que possui como
domínios: sítio de ligação do ligante(extracelular); domínio transmembrana; domínio
catalítico(intracelular)-(tyr-quinase)
Receptor Inativo: forma monomérica
Ativo: sofre dimerização⇒reconhecimento e ativação de proteínas do domínio
intracelular⇒autofosforilação cruzada do dímero⇒ sinalização celular⇒regulação da
transcrição gênica(crescimento; divisão(Map-quinase:mitose); diferenciação)
2. Receptores ligados a canais iônicos (ionotrópicos)-
rECEPTORES PARA neurotransmissão rápida
Acetilcolina, GABA(gaba A), Glutamato, Glicina, Serotonina (receptor 5-HT3).
Estruturas formadas por múltiplas subunidades (4 ou 5) e um poro central
● despolarização ou hiperpolarização(inibição)
● receptor não ativado: pequeno diâmetro do poro; ativado:alterações conformacionais,
aumento do poro central para passagem de íons
● Formado por uma proteína integral de membrana, que atravessam 4 vezes a
membrana: segmentos M1, M2, M3 e M4
● rotação das subunidades α(alfa) rompe a interação entre segmento M2 é o leva ao
aumento do poro
● Primeiro aminoácido dessa proteína e o último ficam no meio extracelular
● ex. Acetilcolina= receptor(nicotínico) com 5 subunidades e duas unidades α(alfa) para
ligação da acetilcolina; seu canal iônico é permeável a cátions(+), a qual
despolarizam- Na, Ca
● ex. Gaba A= receptor com 5 subunidades e duas unidades α(alfa) para ligação da
acetilcolina; seu canal iônico é permeável a cloretos, os quais hiperpolarizam a
membrana
● ex. Receptores glutamatérgicos: formados por 4 subunidades diferentes: atravessam a
membrana 3 vezes; poro é formado por uma alça intracelular que se insere na
membrana; seu canal iônico é permeável a cátions(+)
● ex. Receptores Purinérgicos: formados por 3 subunidades diferentes cada unidade
transpassa a membrana plasmática 2 vezes; seu canal iônico é permeável a cátions(+)
3. Receptores acoplados à proteína G (metabotrópicos)
● Ativação gera vias de sinalização intracelulares que formam segundos mensageiros
● ex. Acetilcolina(receptores muscarínicos), adrenalina, noradrenalina, dopamina,
glutamato(uma parte), serotonina(grande maioria dos receptores são da proteína G)
● Cadeias únicas polipeptídicas que transpassam a membrana plasmática 7 vezes
● Primeiro aminoácido do receptor fica fora no meio extracelular e último fica
intracelularmente
● Forma “barril” não permeável a íons; hidrofílico; aminoácidos que transpassam a
membrana plasmática são anfipáticos e com a conformação em alfa-hélice
● Ligante entra no “barril” para romper interações de estabilidade para promover
mudança conformacional do receptor
ex. rodopsina(fóton de luz+retinal ativa esse receptor)
● Podem ser classificados em relação ao local de ligação do receptor:
● Acoplam-se à proteína trimérica (α, β e γ) ligante de resíduos de guanosina (GDP e
GTP), que é intracelular. Subunidade alfa é a ligadora a resíduos de guanosina
● Forma inativa: proteína G com unidade alfa+GDP
● Forma ativa: proteína G com unidade alfa+GTP
● Tipos de subunidade alfa da proteína G:
● Gαs: ativa o efetor intracelular, que é a: enzima Adenilil ciclase (aumenta a
conversão de ATP em AMPc(um segundo mensageiro) no domínio catalítico da
Adenilil ciclase, localizado intracelularmente
● Gαi: inativa a enzima Adenilil ciclase (diminui a conversão de ATP em AMPc)
*AMPc regula Proteína Kinase A(PKA), que fosforila diferentes alvos ativando o
regulando.
● Gαq/11: ativa a enzima fosfolipase C(que é ligada a membrana)-(hidrolisa
fosfolipídeos de membrana)⇒ quebra do fosfatidilinositol 4,5- bifosfato⇒Parte
insolúvel(diacilglicerol)+Parte solúvel Inositol-1,4,5 trifosfato- interage com
membrana de organelas que armazenam cálcio- estimula receptores ionotrópicos
➔ Cálcio+diacilglicerol: ativa PKC- ex. ativação de músculo liso; ativação de célula
secretora: neurônios ou glândulas
Papel de β e γ (beta,gama) da Proteína G na sinalização
➔ promovem interação com enzimas e canais iônicos
4. Receptores associados a fatores de transcrição
localização intracelular: estão no citoplasma e migram para o núcleo para regular a
transcrição gênica
outros: estão no núcleo
O ligante deve ser lipossolúvel para transpassar a membrana da célula ou usar transporte
ativo para interação com o receptor no citoplasma ou no núcleo
ex. interagem com receptores intracelulares: Hormônios
esteróides(todos):estrógeno,testosterona, Vitamina D3, ácido retinóico, etc.
ex. ativação da enzima Rna polimerase
Receptor ativado se dissocia da molécula inativadora e forma um dímero, que entra no núcleo
pelo poro do núcleo⇒interage com sequências específicas de pares de bases da dupla fita de
dna⇒ Rna polimerase e proteínas coativadoras são recrutadas e ativadas
● Estrutura de receptores com 4 a 5 regiões diferentes: domínio e(onde o receptor se
liga), domínio a/b(interação com componentes nucleares e fosforilação); domínio
c(estabilizada por moléculas de zinco- interação com sequência de pares de bases
específicas)
● Ligação do ligante promove alteração conformacional que recolhe a alfa hélice 12
protuberante expondo o local de interação do receptor com a proteína coativadora⇒
Recruta a Rna polimerase, que transcreve o gene
*proteína corepressoras diminuem a transcrição do gene(adaptação)
Mecanismos de regulação dos receptores
Regulação de longo tempo (crônica):
Down-regulation (redução de número)
Up-regulation (aumento de número)
ENVOLVE o aparecimento (síntese) ou desaparecimento (degradação) de receptores.
Regulação de curto tempo (aguda):
NÃO HÁ o aparecimento ou desaparecimento de receptores.
Dessensibilização: redução da magnitude da resposta como resultado de fosforilação do
receptor, internalização, etc…
● Dessensibilização homóloga: quinase fosforila e desacopla o receptor da via de
sinalização
● Dessensibilização heteróloga: ativação de um receptor leva a ativação de proteína
quinase que fosforila o receptor e também outros, que não a ativaram
Mecanismo de Ação de Drogas
Interação Droga-Receptor
Interação Ortostérica (sintópica)
As drogas A e B interagem com um mesmo tipo de ligação no receptor
● Uma droga ligada não é estática.
● Há constante aproximação e difusão para longe do local de ligação.
● Este movimento estocástico permite reocupação.
Interação Alostérica
diferentes drogas, A e B interagem em locais diferentes no mesmo receptor(existência do
sítio ortostérico de ligação para A, e de um sítio alostérico para o modulador alostérico, B)
*Modulador alostérico= muda o funcionamento do receptor em como a droga A interage no
seu sítio ortostérico
Tipos de ligação química podem ocorrer entre uma droga e um receptor:
Covalente(impossível rompimento)⇨Iônica⇨Ponte de H⇨Hidrofóbica(mais quebrável)⇨Van
der Waals(mais quebrável)
TEORIA DA OCUPAÇÃO
Primeiro tratamento físico-químico (matemático) para a interação droga-receptor.
Premissas importantes:
1)Interação bimolecular: moléculade uma droga ocupando um receptor- interação ortostérica
2)Lei da ação das massas a quantidade de produto resultante de uma reação é proporcional
a quantidade de reagentes
3)O efeito de uma droga é linearmente relacionado à ocupação dos receptores ⇢limitante
*Efeito máximo= ocupação de 100% dos receptores
● Absorção – fixação de uma substância no interior da massa da outra substância.
● Adsorção – fixação das moléculas de uma substância (adsorvato) na superfície de
outra substância (adsorvente).
● A AFINIDADE do complexo droga-receptor é descrita pela Constante de Dissociação
no Equilíbrio (KA), que corresponde à concentração molar da droga que ocupa 50%
dos receptores.
● Quanto MENOR é a constante de dissociação, mais tempo a droga leva para se
dissipar, então a afinidade é maior da droga pelo receptor
afinidade, Eficácia e potência
Afinidade=capacidade da droga se ligar ao receptor, depende do nível interação da droga
com o receptor
Eficácia=Capacidade da droga em produzir um estímulo no receptor em relação ao máximo
que pode ser atingido- traduzido pela cascata de sinalização/transdução de sinal da célula-
resposta máxima
Potência= concentração efetiva a 50%- localização da curva ao longo do eixo da
concentração
Drogas com potências diferentes= afinidades diferentes
Agonista=Droga com afinidade e eficácia
Antagonista=Diminui a potência
In vivo= curva dose-resposta
In vitro= concentração-resposta
Reserva de receptores: resulta da eficiência das cascatas de amplificação, de forma que poucos
receptores(menos que 100%)podem mobilizar altas respostas
● Antagonistas competitivos: se ligam por ligação covalente(irreversível) alquilando o
receptor e diminuindo o número de receptores; os antagonistas competitivos tem
afinidade, mas sua atividade intrínseca, eficácia, é 0
● Agonistas competitivos em baixa quantidade diminuem a potência do agonista, mas a
resposta máxima se mantém
Determinantes do efeito da droga depende:
● Propriedade da droga: afinidade, eficácia
● Propriedade da célula: número de receptores, eficiência de acoplamento (amplificação
do estímulo)
*Eficácia intrínseca é um parâmetro relativo que descreve a capacidade da droga desencadear
um estímulo ao interagir com seu receptor
● Drogas de baixa eficácia podem se comportar tanto como antagonista, agonista parcial
ou agonista total, dependendo do tecido- são comportamentos de efeito de droga
ANTAGONISMO COMPETITIVO: quando 2 ou mais drogas COMPETEM pelo mesmo receptor= A
Droga com Maior Afinidade e/ou Maior Concentração Vence!- reduzem a potência do
agonista sem afetar a resposta máxima possível- o antagonista eleva a constante de
dissociação do agonista, mas aumentando a concentração do agonista, a resposta
máxima(potência) aumenta
*Quanto menor o pA2 do antagonista, maior a potência do antagonista em reduzir os efeitos
do agonista
➔ Sinalização Pleiotrópica por Receptores
receptores agem por diversas vias de sinalização, dependendo da conformação do receptor
após ligação com um agonista= eficácia colateral
AGONISMO TENDENCIOSO: quando dois ou mais agonistas mostram reversões em suas ordens de
potência ou de eficácia para fazer o receptor sinalizar por uma ou outra via de sinalização
Ligantes diferentes estabilizam diferentes conformações do receptor;
Diferentes conformações do receptor disparam diferentes tipos de sinalização
● Drogas selecionam um receptor por afinidade, estabilizando a conformação já
encontrada(seleção conformacional) ou mudando a conformação(indução de
conformação)
● Atividade Constitutiva - Receptores estão constantemente se isomerizando em
“infinitos” estados conformacionais, que ao acaso, podem ser semelhantes àqueles
assumidos pelo receptor ativado pelo agonista.
Agonismo Inverso – Capacidade de algumas drogas reduzirem a atividade constitutiva basal-
estabiliza numa conformação inativa
Antagonismo funcional do tipo não-competitivo: Bloqueia algum processo bioquímico posterior a
interação droga-receptor- reduz a eficácia do agonista- diminui a resposta máxima do
agonista
Relações Dose-Resposta Quantais “tudo ou nada”: Quando não é necessário (ou possível) mensurar
“gradualmente” a resposta observada.
ex: hipnose; anestesia; morte; dose que produz resposta específica em um indivíduo (dose
efetiva individual).
Curvas Dose-resposta Quantais expressam a porcentagem cumulativa de indivíduos de uma
população respondedores à uma certa dose da droga.
Índice Terapêutico
índice terapêutico é a relação entre DL50/DE50
DE50 = dose efetiva em 50% da população amostral
DL50 = dose letal para 50% da população amostral
Interação de drogas
Uso simultâneo de vários fármacos é muito comum: pode ocorrer aumento ou diminuição no
efeito de uma dessas drogas.
Interações Farmacocinéticas:
● Alteração da metabolização de uma delas.
● Alteração de absorção.
● Alteração da eliminação.
Interações Farmacodinâmicas:
● Bloqueio ou ativação de receptores.
● Bloqueio ou ativação de vias de sinalização.