Insulina: Regulação e Ação nos Tecidos

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ANTIDIABÉTICOS
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GABRIEL S. MIRANDA – MEDICINA FTC
HOMEOSTASIA ENERGÉTICA
● A insulina e o glucagon constituem os principais hormônios envolvidos no controle da captação, utilização, armazenamento e liberação desses nutrientes. A insulina promove a captação e o armazenamento da glicose e de outras pequenas moléculas que contêm energia. Os hormônios “contrarreguladores” — glucagon, catecolaminas (isto é, norepinefrina e epinefrina do sistema nervoso simpático e da medula suprarrenal), glicocorticoides (isto é, cortisol do córtex da suprarrenal) e hormônio do crescimento (da hipófise) — antagonizam a ação da insulina e promovem a liberação de nutrientes.
QUAIS SÃO OS EFEITOS ENDÓCRINOS DA INSULINA?
COMO OCORRE A REGULAÇÃO DA LIBERAÇÃO DA INSULINA?
COMO OCORRE A SECREÇÃO DE INSULINA?
● As células betas do pâncreas em repouso suspendem a secreção de insulina, que é pré-formada e armazenada em vesículas secretoras logo abaixo da membrana plasmática. A baixa taxa basal de secreção de insulina aumenta drasticamente com a exposição das células à glicose. O metabolismo da glicose aumenta a relação ATP/ADP intracelular, que estimula a secreção de insulina.
● A glicose plasmática difunde-se ao longo de seu gradiente de concentração para o interior da célula beta, através de um transportador específico da membrana plasmática, o GLUT2. Na presença de níveis plasmáticos elevados de glicose (por exemplo, no estado pós-prandial), uma maior quantidade de glicose sofre difusão na célula, onde é fosforilada a glicose-6-fosfato pela hexocinase, seguindo, portanto, pela via glicolítica. Através da glicólise e do ciclo do ácido cítrico, o metabolismo da glicose gera ATP e aumenta a relação ATP/ADP na célula beta. A relação ATP/ADP modula a atividade de um canal de K+ sensível ao ATP (canal de K+/ATP) que atravessa a membrana. Quando aberto, esse canal hiperpolariza a célula permitindo um efluxo de K+ e impulsionando o potencial de membrana para o potencial de Nernst para o K+; quando fechado, a célula sofre despolarização. Como o ATP inibe o canal, enquanto o ADP o ativa, a presença de uma elevada relação ATP/ADP intracelular determina o fechamento do canal de K+/ATP. A consequente despolarização da célula ativa os canais de Ca2+ regulados por voltagem, que medeiam o influxo de Ca2+ extracelular. 
● O aumento do [Ca2+] intracelular estimula a exocitose das vesículas que contêm insulina. Em contrapartida, em condições de concentrações relativamente baixas de glicose extracelular (por exemplo, em jejum), a célula beta apresenta uma baixa relação ATP/ADP. Nessa situação, os canais de K+/ATP permanecem abertos, e a célula beta é mantida em um estado hiperpolarizado, que impede o influxo de Ca2+ e a secreção de insulina.
AÇÃO NOS TECIDOS ALVOS
● A insulina constitui o hormônio anabólico (de armazenamento de energia) clássico. No fígado, a insulina aumenta a atividade da glicocinase, mediando, dessa maneira, a fosforilação e o sequestro da glicose nos hepatócitos. Esse suprimento aumentado de glicose nos hepatócitos fornece a energia necessária para a síntese de glicogênio, a glicólise e a síntese de ácidos graxos. A ativação das glicogênio e ácido graxo sintases pela insulina e a inibição do glicogênio fosforilase e das enzimas gliconeogênicas combinam-se para intensificar ainda mais os processos anabólicos.
● No músculo esquelético e no tecido adiposo, a insulina estimula a translocação do transportador de glicose responsivo à insulina, GLUT4, das vesículas intracelulares para a superfície celular. Por sua vez, a translocação do GLUT4 facilita o movimento de glicose para o interior das células. No músculo, a insulina também aumenta a captação de aminoácidos, estimula o mecanismo de síntese de proteínas ribossômicas e promove a atividade do glicogênio sintase e o armazenamento subsequente do glicogênio. No tecido adiposo, a insulina promove a expressão da lipoproteína lipase, que hidrolisa os triglicerídeos a partir das lipoproteínas circulantes para captação nos adipócitos. Uma vez no interior da célula adiposa, a glicose e os ácidos graxos são armazenados predominantemente na forma de triglicerídeos.
DEGRADAÇÃO DA INSULINA
● O fígado e os rins são os dois principais órgãos que removem a insulina da circulação. Em geral, o fígado depura cerca de 60% da insulina circulante liberada pelo pâncreas, em virtude de sua localização como sitio terminal do fluxo sanguíneo da veia porta, ao passo que os rins removem 35 a 40% do hormônio endógeno. Entretanto, em diabéticos tratados com insulina, que recebem injeções subcutâneas do hormônio, essa relação e invertida, de modo que até 60% da insulina exógena são depurados pelo rim, já o fígado não remove mais do que 30 a 40%. A meia-vida da insulina circulante e de 3 a 5 minutos. As enzimas insulinases que são responsáveis por degradar a insulina. 
TERAPIA DO DIABETES
● O principal objetivo da terapia farmacológica no diabetes consiste em normalizar os parâmetros metabólicos, como a glicemia, para reduzir o risco de complicações a longo prazo. Para pacientes com DIABETES TIPO I, a estratégia farmacológica consiste na administração de uma quantidade suficiente de insulina exógena para obter normoglicemia, sem induzir hipoglicemia. O tratamento apropriado de pacientes com diabetes Tipo I não apenas produz normoglicemia, como também reverte a resposta de inanição metabólica mediada pela ação dos hormônios contrarreguladores sem qualquer oposição. Por exemplo, o tratamento com insulina reverte a degradação dos aminoácidos no músculo e a cetogênese no fígado.
● O tratamento do DIABETES TIPO II é multifacetado. Em primeiro lugar, os pacientes obesos devem empenhar-se para reduzir o peso corporal e aumentar os exercícios físicos, a fim de melhorar a sensibilidade à insulina. Alguns pacientes com diabetes Tipo II podem conseguir um bom controle da doença ao modificar a sua dieta e hábitos de exercícios físicos. 
● Os tratamentos farmacológicos incluem agentes disponíveis por via oral que atuam no sentido de retardar a velocidade de absorção da glicose no intestino (INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE), aumentar a secreção de insulina pelas células beta (SULFONILURÉIAS, MEGLITINIDAS E COMPOSTOS MIMÉTICOS DO GLP-1) ou aumentar a sensibilidade à insulina nos tecidos-alvo (TIAZOLIDINEDIONAS E BIGUANIDAS). Em geral, esses agentes são ineficazes para pacientes com diabetes Tipo I. Os pacientes com diabetes Tipo II são frequentemente tratados com associações desses fármacos e, por conseguinte, utilizam múltiplas estratégias; entretanto, alguns acabam necessitando de tratamento com insulina exógena. Os diversos agentes utilizados são discutidos adiante dentro de uma estrutura que irá ressaltar seus locais e mecanismos de ação, acompanhando a via de metabolismo da glicose desde a sua absorção intestinal até a secreção de insulina e o metabolismo e armazenamento da glicose nos tecidos-alvo.
→ Inibidores da Absorção Intestinal de Glicose: Inibidores da α-Glicosidase.
→ Reposição de Insulina: Insulina Exógena.
→ Secretagogos (uma substância que faz outra ser secretada) da Insulina: Sulfoniluréias e Megletinidas.
→ Sensibilizadores da Insulina: Tiazolidinedionas e Biguanidas.
INIBIDORES DA ABSORÇÃO INTESTINAL DE GLICOSE: INIBIDORES DA alfa-GLICOSIDASE
● As glicosidases — maltase, isomaltase, sacarase e glicoamilase — ajudam no processo de absorção através da clivagem dos carboidratos complexos, produzindo glicose. Ao inibir reversivelmente essas enzimas, os INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE aumentam o tempo necessário para a absorção de carboidratos como amido, dextrina e dissacarídeos. Esses fármacos também aumentam a área de superfície intestinal para absorção, visto que os carboidratos que teriam sido absorvidos na parte superior do intestino sofrem absorção — em quantidades menores — em toda a extensão do intestino delgado. Por conseguinte, esses fármacos ajudam a reduzir o pico pós-prandial da glicemia. Os inibidores da alfa-glicosidase são efetivos quando tomados nas refeições, porém não são efetivosquando administrados em outros momentos.
· SOBRE OS MEDICAMENTOS 
● A ACARBOSE e o MIGLITOL, esses dois agentes são igualmente efetivos. Quando utilizados como monoterapia, ambos reduzem o nível de glicemia em jejum e a sua administração não está associada a nenhum risco de hipoglicemia.
● Os inibidores da alfa-glicosidase também são úteis como terapia adjuvante. Esses fármacos têm maior utilidade para pacientes com hiperglicemia predominantemente pós-prandial, bem como pacientes com início recente que apresentam hiperglicemia leve.
· EFEITOS ADVERSOS
● Os efeitos adversos comuns consistem em flatulência, distensão e desconforto abdominal, que resultam do gás liberado por bactérias que atuam sobre carboidratos não-digeridos que alcançam o intestino grosso. Em geral, o desconforto gastrintestinal diminui com o uso contínuo do inibidor da α-glicosidase; esses fármacos estão contraindicados para pacientes com doença intestinal inflamatória.
● Além disso, os inibidores da α-glicosidase são associados a um aumento moderado dos níveis plasmáticos de triglicerídeos. O uso desses agentes não está associado a qualquer alteração do peso corporal.
REPOSIÇÃO DE INSULINA: INSULINA EXÓGENA
● A insulina constitui o único TRATAMENTO PARA PACIENTES COM DIABETES TIPO I. 
● A insulina TAMBÉM É UTILIZADA EM PACIENTES COM DIABETES TIPO II se a dieta e outras formas de terapia não forem efetivas o suficiente para controlar a hiperglicemia. 
● Foram empregadas técnicas de DNA recombinante para produzir insulina humana in vitro, tornando essa forma do fármaco uma escolha cada vez mais popular em relação a outras preparações (suína ou bovina) que podem transgredir certas restrições religiosas e/ou provocar resposta imune.
● Como a insulina é uma proteína sujeita a rápida degradação no trato GI, não é efetiva como agente oral. Com efeito, a insulina é ADMINISTRADA POR VIA PARENTERAL, tipicamente com injeção subcutânea com agulha de calibre fino, que cria um pequeno depósito do hormônio no local de injeção. 
● A velocidade de absorção desse depósito de insulina depende de uma variedade de fatores, incluindo a solubilidade da preparação e a circulação local. Quanto mais rápida a absorção de determinada preparação, mais rápido também o seu início de ação e mais curta a duração de ação. 
● A variabilidade entre pessoas e a variabilidade de um local de injeção para outro podem produzir grandes diferenças na velocidade de absorção e, portanto, no perfil de ação da insulina injetada. 
● Os esquemas de insulina — incluindo a preparação, a dose e a frequência de administração — são individualizados para cada paciente. Além disso, os esquemas são, com frequência, ajustados ligeiramente a cada dia, de acordo com a atividade do paciente, o tamanho e a composição das refeições e os níveis de glicemia. Por exemplo, alguns pacientes injetam insulina ação curta antes das refeições, e insulina de ação longa para proporcionar níveis basais de insulina durante a noite.
● O principal perigo da insulinoterapia é o de que a administração de insulina na ausência de ingestão adequada de carboidratos pode resultar em HIPOGLICEMIA. Por conseguinte, os pacientes — com diabetes tanto do Tipo I quanto do Tipo II — devem ser alertados para não injetar uma quantidade muito grande de insulina. Enquanto o controle estrito da glicemia, que visa manter a normoglicemia, diminui efetivamente a incidência de complicações diabéticas, ele também aumenta a frequência de episódios hipoglicêmicos. Com efeito, é um desafio manter um delicado equilíbrio entre quantidades insuficientes e excessivas de insulina.
SECRETAGOGOS DA INSULINA: SULFONILURÉIAS
● TOLBUTAMINA – (1°geração) | GLIBENCLAMIDA e GLIPIZIDA – (2°geração)
● As SULFONILURÉIAS estimulam a liberação de insulina das células beta do pâncreas, aumentando, assim, a insulina circulante para níveis suficientes para superar a resistência à insulina. 
● Em nível molecular, as sulfoniluréias ATUAM AO INIBIR O CANAL DE K+/ ATP da célula beta na subunidade. 
● A inibição do canal de K+/ATP pelas sulfoniluréias é funcionalmente semelhante aos eventos moleculares induzidos em condições fisiológicas no estado pós-prandial, em que o aumento do metabolismo da glicose produz acúmulo de ATP intracelular nas células beta, despolarização da membrana, influxo de Ca2+, fusão das vesículas que contêm insulina com a membrana plasmática e secreção de insulina.
● As sulfoniluréias, que SÃO DISPONÍVEIS POR VIA ORAL, são metabolizadas pelo fígado. 
● Em geral, esses fármacos são seguros, e o principal efeito adverso consiste em hipoglicemia devido à secreção excessiva de insulina. Por conseguinte, essas medicações devem ser utilizadas com cautela em pacientes incapazes de reconhecer ou de responder apropriadamente à hipoglicemia, como aqueles que apresentam comprometimento da função simpática, alterações do estado mental ou idade avançada. 
● Os estudos conduzidos mostram que o uso de sulfoniluréias está associado a uma diminuição marginal dos lipídios circulantes.
● Esses agentes podem produzir ganho de peso secundariamente a um aumento da atividade da insulina no tecido adiposo. Esse efeito adverso é obviamente contraproducente em pacientes obesos. Por conseguinte, as sulfoniluréias são mais apropriadas para pacientes não-obesos. 
● Elas devem ser usadas com cautela na insuficiência hepática ou renal, pois seu acúmulo pode causar hipoglicemia. INSUFICIÊNCIA RENAL É UM PROBLEMA PARTICULAR DA GLIBENCLAMIDA, pois ela pode aumentar a duração de ação e aumentar significativamente o risco de hipoglicemia. GLIPIZIDA OU GLIMEPIRIDA SÃO OPÇÕES MAIS SEGURAS NA PRESENÇA DE DISFUNÇÃO RENAL E EM PACIENTES IDOSOS. A glibenclamida pouco atravessa a placenta e pode ser uma alternativa à insulina em gestantes.
● CONTRAINDICADO DURANTE A GRAVIDEZ E LACTAÇÃO.
● Como as sulfoniluréias de primeira geração ligam-se com menor afinidade à subunidade SUR1 do que os agentes de segunda geração, as sulfoniluréias de primeira geração devem ser administradas em doses mais altas para obter o mesmo grau de redução da glicose.
● Em geral, as sulfoniluréias são fármacos efetivos, seguros e baratos (disponíveis em forma genérica), que constituem uma das bases do tratamento do diabetes Tipo II.
SECRETAGOGOS DA INSULINA: MEGLITINIDAS
● Farmacodinâmica semelhante à das sulfoniuréias.
● Menor duração de efeito – período pós-prandial.
● REPAGLINIDA: ação rápida – efeito máximo em 1h; duração 4 a 7h.
● Em virtude de seu rápido início de ação, a REPAGLINIDA está indicada para uso no controle das excursões de glicose pós-prandiais. Existe o risco de hipoglicemia se a refeição for adiada ou omitida, ou se o seu conteúdo de carboidratos for inadequado. 
● A REPAGLINIDA pode ser usada em pacientes com comprometimento renal e no indivíduo idoso. 
● A REPAGLINIDA foi aprovada como monoterapia ou em associação com biguanidas.
● NATEGLINIDA: melhor perfil de segurança.
SENSIBILIZADORES DA INSULINA: TIAZOLIDINEDIONAS (TZD)
● As TIAZOLIDINADIONAS (TZDs) são também sensibilizadoras à insulina. Os dois membros dessa classe disponíveis atualmente são PIOGLITAZONA E ROSIGLITAZONA. Embora seja necessária insulina para sua ação, as TZDs não promovem sua liberação das células β pancreáticas; assim, não há risco de hiperinsulinemia.
· MECANISMO DE AÇÃO
● As TZDs diminuem a resistência à insulina, atuando como agonistas para o receptor γ ativado por proliferador peroxissoma (PPARγ), um receptor hormonal nuclear. A ativação do PPARγ regula a transcrição de vários genes responsivos à insulina, resultando em aumento da sensibilidade à insulina no tecido adiposo, no fígado e no músculo esquelético. Os efeitos desses fármacos nas concentrações de colesterol são de interesse. A ROSIGLITAZONA aumenta a lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) e os triglicerídeos, ao passo que a PIOGLITAZONA diminui os triglicerídeos. Os dois fármacos aumentam a lipoproteína de alta densidade (HDL-C). PIOGLITAZONA e ROSIGLITAZONA podem ser usadas como monoterapia ou em associação com outros hipoglicemiantesou com insulina. A dose de insulina deve ser diminuída quando usada em combinação com esses fármacos. A ADA recomenda PIOGLITAZONA como um fármaco de segunda ou terceira escolha para o DM2. A ROSIGLITAZONA é menos usada devido a preocupações com relação aos efeitos adversos cardíacos.
· FARMACOCINÉTICA E DESTINO
● PIOGLITAZONA E ROSIGLITAZONA são bem absorvidas após administração por VIA ORAL e são extensamente ligadas à albumina sérica. Ambas sofrem extensa biotransformação por diferentes isoenzimas CYP450. Alguns metabólitos da pioglitazona têm atividade. A eliminação renal da pioglitazona é negligenciável; a maior parte do fármaco ativo e dos metabólitos é excretada na bile e eliminada com as fezes. Os metabólitos da rosiglitazona são excretados primariamente na urina. Não é necessário ajuste de dosagem na insuficiência renal. Estes fármacos devem ser evitados em lactantes.
· EFEITOS ADVERSOS
● Poucos casos de toxicidade hepática foram relatados com estes fármacos, mas é recomendada a MONITORAÇÃO PERIÓDICA DA FUNÇÃO HEPÁTICA. Pode ocorrer aumento de massa corporal, porque as TZDs podem aumentar a gordura subcutânea ou causar retenção de líquidos. (Nota: a retenção de líquidos pode piorar a insuficiência cardíaca. As TZDs devem ser evitadas em pacientes com insuficiência cardíaca grave – NYHA III e IV.) As TZDs foram associadas com osteopenia e aumento do risco de fraturas. A pioglitazona também pode aumentar o risco de câncer vesical.
· OBSERVAÇÃO
● Como no caso da metformina, o alívio da resistência à insulina com as TZDs pode reiniciar a ovulação em mulheres em período pré-menopausa com síndrome de ovário policístico.
● CONTRAINDICADO DURANTE A GRAVIDEZ, LACTAÇÃO E EM CRIANÇAS.
SENSIBILIZADORES DA INSULINA: BIGUANIDAS
● A METFORMINA (primeira linha de tratamento da DM2), a única biguanida, é classificada como um sensibilizador à insulina. Ela aumenta a captação e o uso de glicose pelos tecidos-alvo, diminuindo, assim, a resistência à insulina. Diferentemente das sulfonilureias, a METFORMINA não promove a secreção de insulina. Assim, hiperinsulinemia não é um problema, e o risco de hipoglicemia é muito menor do que com sulfonilureias.
● As biguanidas também são indicadas para uso em associação a secretagogos da insulina ou tiazolidinedionas em pacientes portadores de diabetes tipo 2, nos quais a monoterapia oral e inadequada.
· MECANISMO DE AÇÃO
● As biguanidas ativam a AMPPK (proteinocinase dependente de AMP), bloqueando a degradação dos ácidos graxos e inibindo a gliconeogênese e a glicogenólise hepáticas. Os efeitos secundários incluem aumento da sinalização da insulina (isto é, atividade aumentada do receptor de insulina), bem como aumento da responsividade metabólica do fígado e do músculo esquelético. O efeito adverso mais comum consiste em leve desconforto gastrintestinal, que é habitualmente transitório e pode ser minimizado por uma titulação lenta da dose. Além disso, aumenta o metabolismo dos ácidos graxos. 
· METABOLISMO E EXCREÇÃO
● A metformina, cuja meia-vida e de 1,5 a 3 horas, não se liga as proteínas plasmáticas, não é metabolizada e é excretada pelos rins na forma do composto ativo. Em consequência do bloqueio da gliconeogênese pela metformina, o fármaco pode comprometer o metabolismo hepático do ácido láctico. Em pacientes com insuficiência renal, as biguanidas acumulam-se e, portanto, aumentam o risco de acidose láctica, que parece constituir uma complicação relacionada com a dose.
· CONTRAINDICAÇÃO
● Não deve ser administrada a pacientes com doença hepática, insuficiência cardíaca, doença respiratória, hipoxemia, infecção grave, consumo excessivo de álcool, tendência à cetoacidose ou doença renal (visto que as biguanidas são excretadas pelos rins de forma inalterada).
· OBSERVAÇÃO
● Ao contrário da insulina e dos secretagogos da insulina, as biguanidas estão associadas a uma redução dos lipídios séricos e a uma diminuição do peso corporal. À semelhança das TZD, as biguanidas também são úteis no tratamento de outras afecções, como a SOPC (síndrome dos ovários policísticos), que estão associadas a resistência à insulina e hiperinsulinemia. Além disso, não estimula o apetite (por isso algumas pessoas utilizam metformina para emagrecer). 
● O seu uso prolongado pode interferir na absorção da vitamina B12.
FARMACOS QUE SIMULAM O EFEITO DA INCRETINA OU QUE PROLONGAM A SUA AÇÃO
● Uma carga de glicose oral provoca uma maior resposta da insulina, em comparação com uma dose equivalente de glicose administrada por via intravenosa. A razão disso e que a glicose oral provoca a liberação de hormônios intestinais (“INCRETINAS”), principalmente o peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) e o peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), que amplificam a secreção de insulina induzida pela glicose. Quando o GLP-1 é infundido em pacientes com diabetes tipo 2, ele estimula a liberação de insulina e diminui os níveis de glicose. O efeito do GLP-1 depende da glicose, visto que a liberação de insulina é mais pronunciada quando os níveis de glicose estão elevados, porém menos acentuada quando os níveis de glicose estão normais. Por esse motivo, o GLP-1 apresenta um menor risco de causar hipoglicemia do que as sulfonilureias. 
● Além de seu efeito estimulador sobre a insulina, o GLP-1 exerce vários outros efeitos biológicos. Suprime a secreção de glucagon, retarda o esvaziamento gástrico e reduz a apoptose das ilhotas humanas em cultura. Em animais, o GLP-1 inibe a ingestão de alimento por um mecanismo no sistema nervoso central (SNC). Pacientes com diabetes tipo 2 tratados com GLP tem menos fome. Ainda não foi esclarecido se esse efeito está relacionado com a desaceleração do esvaziamento gástrico, ou se há também algum efeito no SNC.
● O GLP-1 é degradado pela dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) com rapidez; além disso, e também depurado pelo rim. Por conseguinte, o peptídeo nativo não pode ser usado terapeuticamente. Uma abordagem a esse problema tem sido o desenvolvimento de análogos ou derivados estáveis, do ponto de vista metabólico, do GLP-1, que não estão sujeitos a mesma degradação enzimática ou depuração renal. Dispõe-se para uso clinico de QUATRO DESSES AGONISTAS do RECEPTOR DE GLP-1: a EXENATIDA, A LIRAGLUTIDA, A ALBIGLUTIDA E A DULAGLUTIDA. A outra abordagem consistiu em desenvolver inibidores da DDP-4 e prolongar a ação do GLP-1 e GIP liberados de modo endógeno. Dispõe-se de quatro inibidores da DDP-4 orais: a SITAGLIPTINA, A SAXAGLIPTINA, A LINAGLIPTINA E A ALOGLIPTINA.
· SLIDE
● O GLP-I é produzido pelas células neuroendócrinas L da mucosa intestinal e sua secreção no período pós-prandial é estimulada por nutrientes. 
● As incretinas são uma classe de substâncias produzidas pelo pâncreas e pelos/ intestinos e que regulam o metabolismo da glicose. São eles: insulina, glucagon, amilina, GLP-I (glucagon-like peptide-l) e GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide).
ANALÓGOS DO GLP-1
● Usuários de insulina, os INCRETINOMIMÉTICOS não são substitutos para a insulina. A descontinuação abrupta da insulina pode causar um aumento da glicemia. Ao considerar o uso combinado com a insulina diminuir a dose de insulina gradualmente. 
● No uso combinado com sulfoniluréias, diminuir a dose desta última em 50%. 
● A náusea é um efeito colateral frequentemente observado e deve ser informado aos novos usuários da medicação. A causa deste efeito parece estar relacionada à ação de retardo sobre a velocidade do esvaziamento gástrico e tende a ser menos intensa frequente com o passar do tempo. 
● Os incretinomiméticos podem alterar a dinâmica de absorção gastrintestinal de outros medicamentos, em função do retardo do esvaziamento gástrico. Uma medida prática é a recomendação do uso de medicações orais pelo menos 1 hora antes da injeção. 
A ESCOLHA DO MEDICAMENTO DEVE LEVAR EM CONTA
● O estado geral do paciente e as comorbidades presentes (complicações do diabetes ou outras complicações). 
● Os valores das glicemias de jejum e pós-prandial e da HbA1c. 
● O peso e a idade do paciente. 
● Aspossíveis interações com outros medicamentos, reações adversas e contraindicações. 
● A glicose dada por via oral é mais eficaz na liberação de insulina do que via intravenosa, pois por via oral a gente vai ter mais fatores que vão impulsionar a liberação de insulina, como incretinas. 
● Incretinas (PIG e GLP-1): hormônios liberados pelo intestino na tentativa de impulsionar a liberação de insulina. Existem medicamentos sintéticos que se assemelham a eles. EX., Liraglutida = Victoza – é um análogo sintético ao GLP-1.
● LISPRO, ASPARTE E GLUSINA são insulinas ultrarrápida