Resumo 11 - Diabetes Mellitus tipo II

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Resumo da Malu – 2020.2 
Diabetes Mellitus Tipo II
Características 
• Doença onde as células desenvolvem resistência à insulina 
levando o organismo a uma condição de hiperglicemia crônica 
• A hiperglicemia crônica é responsável pelas complicações 
tardias ou crônicas debilitantes da saúde do paciente 
• O tratamento farmacológico visa controlar a glicemia do 
indivíduo, e normalmente é realizado com auxílio de agentes 
antidiabéticos, administrados em sua maioria por via oral 
• Por conta disso, esses fármacos antidiabéticos são conhecidos 
como agentes hipoglicemiantes orais ou anti-hiperglicêmicos 
orais, e normalmente sua ação esta associados ao: 
- Aumento da quantidade de insulina secretada pelo pâncreas 
- Aumento da sensibilidade de órgãos-alvo à insulina 
- Diminuição da taxa de absorção de glicose pelo TGI 
• A combinação desses fármacos usados no tratamento da DM2 
costuma ser frequente 
• Essa combinação terapêutica pode incluir também a insulina, 
para garantir um bom controle da glicemia 
Sulfoniluréias 
• Foram os primeiros medicamentos hipoglicemiantes orais 
amplamente utilizados 
• São secretagogos de insulina – substancias que promovem ou 
estimulam a secreção desse hormônio 
• Esses fármacos possuem ação direta no canal de potássio 
dependente de ATP das células beta pancreáticas 
 
→ Fármacos de Primeira Geração: 
• Tolbutamida (orinase) 
• Acetohexamida (dymelor) 
• Tolazamida (tolinase) 
• Cloropropamida (diabinese) 
 
→ Fármacos de Segunda Geração: 
• Glipizida (glucotrol) 
• Gliburida (diabeta, micronase, glynase) 
• Glimepirida (amaryl) 
• Glicazida (diamicron) 
• São os mais usados que os fármacos de 1ª geração por 
serem mais efetivos e possuírem menos efeitos colaterais 
 
→ Efeitos Colaterais: 
• O efeito colateral primário da utilização das sulfoniluréias 
é a hipoglicemia 
• Todas podem causar ganho de peso 
• Esses fármacos funcionam melhor em pacientes acima dos 
40 anos de idade, nos quais a patologia existe há menos 
de 10 anos 
• Podem ser usados em segurança em associação com a 
metformina e glitazonas (outros agentes hipoglicemiantes 
orais) 
Meglitinidas 
• Auxiliam o pâncreas a produzir insulina 
• Frequentemente chamadas de secretagogos de ação curta 
• Atuam afetando os canais de potássio 
- Ao fechar os canais de potássio das células beta do pâncreas 
eles acabam abrindo os canais de cálcio, melhorando dessa 
forma a secreção de insulina 
• São ingeridos junto com as refeições para auxiliar a resposta 
da insulina 
• As reações adversas incluem ganho de peso e hipoglicemia 
• Repaglinida (prandin): 
- Dosagem máxima 16mg/dia 
- Ingerir de 0 a 30 minutos antes das refeições 
- Deixar de ingerir o medicamento ao não realizar a refeição 
• Nateglinida (starlix): 
- Dosagem máxima 360mg/dia 
- Ingerir normalmente 120mg 3x ao dia 
Biguanidas 
• Estão no grupo dos fármacos denominados sensibilizadores 
dos tecidos para ação da insulina, reduzindo a resistência à 
insulina 
• Reduzem a produção de glicose hepática 
• Aumentam a absorção de glicose pelos tecidos periféricos, 
incluindo o musculo esquelético 
• Devem ser usados com cautela, em pacientes com pacientes 
com função hepática ou renal prejudicadas 
• Metformina (glucophage): 
- Agente mais comumente usado para tratar DM2 em crianças 
e adolescentes 
- Melhor escolha para pacientes com falência cardíaca 
- Único que não causa ganho de peso 
- Muito usado no tratamento da síndrome do ovário policístico 
- Seu uso deve ser temporariamente interrompido antes de 
qualquer procedimento radiográfico que envolva o emprego 
de contraste iodado intravenoso, uma vez que os pacientes 
ficam com risco aumentado de acidose lática 
- Disponível comercialmente na forma combinada a outros 
medicamentos orais para o tratamento da diabetes 
- Ingerir de 500 a 1000mg (2x ao dia) 
• Fenformina (DBI): 
- Usado na década de 60 – 80 
- Foi retirada do mercado por causar acidose metabólica 
• Buformina: 
- Foi retirada do mercado por causar acidose lática 
 Resumo da Malu – 2020.2 
Tiazolidinadionas ou Glitazonas 
• São fármacos sensibilizadores 
• Se ligam às PPAR-gama: 
- Proteína regulatória nuclear envolvida na transcrição de 
genes reguladores do metabolismo da glicose e de lipídios 
- As PPARs atuam em elementos responsivos proliferadores de 
peroxissomos (PPRE) – influenciam genes sensíveis à insulina 
- Isso incrementa a produção de RNAs mensageiros de enzimas 
dependentes de insulina 
- O resultado final é um melhor uso de glicose por parte das 
células 
• Troglitazona (rezulin): 
- Usado na década de 90 
- Foi retirado do mercado devido ao risco de dano ao fígado 
e hepatite 
• Rosiglitazona (avandia): 
- A maior preocupação é relacionada ao aumento do número 
de eventos cardíacos graves observados em pacientes que 
usavam esse fármaco 
• Pioglitazona (actos): 
- Pode diminuir a incidência global de eventos cardíacos em 
pessoas com DM2 que já haviam tido um ataque cardíaco 
- Estudos sobre a segurança dessa droga continuam a ser 
realizados 
 
Inibidores de alfa-glicosidase 
• Não são tecnicamente agentes hipoglicemiantes, pois não 
apresentam um efeito sobre a sensibilidade ou sobre a 
secreção de insulina 
• Esses agentes retardam a digestão do amido no intestino 
delgado, dessa forma, a glicose do amido de uma refeição 
entra na corrente sanguínea mais lentamente, e pode 
competir mais efetivamente, mesmo quando há uma menor 
sensibilidade à insulina 
• Esses agentes só são efetivos por si próprios nos estágios 
iniciais de menor tolerância à glicose 
• Em estágios mais avançados, sua utilidade fica vinculada à 
combinação com outros agentes usados no tratamento da 
DM2 
• A aceitação desses medicamentos por parte dos pacientes é 
baixa, devido a severidade dos seus efeitos colaterais, como: 
- Flatulência e inchaço 
• Esses fármacos possuem potencial para causar perda de peso, 
por diminuir a quantidade de açúcar metabolizada 
• Miglitol (glyset) 
• Acarbose (precose/glucobay) 
Mimetizadores de Incretinas 
• As incretinas são hormônios intestinais que potencializam a 
secreção de insulina, sendo um evento conhecido como efeito 
incretina 
• O efeito incretina é estritamente dependente da glicose 
ingerida, sendo um fator essencial para a manutenção da 
homeostase da glicose 
• Sendo assim, a resposta da insulina à glicose administrada por 
via oral é maior do que aquela observada após uma infusão 
endovenosa de glicose 
• As incretinas mais conhecidas atualmente são GIP e GLP-1 que 
são hormônios peptídicos com 42 resíduos de aas cada um 
• GLP-1: 
- Peptídeo-1 semelhante ao glucagon 
- Liberado principalmente pelas células L (localizadas no íleo 
e cólon) após o processamento pós-translacional de pró-
glucagon 
• GIP: 
- Peptídeo insulinotrópico dependente de glicose ou peptídeo 
inibitório gástrico 
- Sintetizado no segmento proximal do intestino delgado, por 
células K endócrinas (localizadas no duodeno e jejuno) 
• Cada hormônio se liga ao seu receptor de membrana ativando 
a adenilato ciclase através da proteína G, e o resultado é o 
aumento da exocitose dos grânulos contendo insulina, a 
proliferação das células beta, e a inibição da apoptose 
• Embora o GIP tenha sido identificado primeiro, o GLP-1 é a 
incretina mais estudada atualmente 
• Efeitos fisiológicos da GLP-1: 
- Estimula a secreção de insulina 
- Forte inibição do esvaziamento gástrico 
- Inibição potente da secreção de glucagon 
- Redução da ingestão de alimentos e do peso corporal 
• Efeitos fisiológicos do GIP: 
- Estimula a secreção de insulina 
- Efeito modesto no esvaziamento gástrico 
- Nenhuma considerável inibição da secreção de glucagon 
- Nenhum efeito considerável sobre a saciedade e o peso 
corporal 
• O aparecimento transitório e a rápida eliminação das 
incretinas no plasma foram predominantemente atribuídosà 
degradação enzimática via DPP-4 (dipeptidil-peptidase 4) 
combinada à depuração renal 
• A enzima DPP-4 é conhecida como CD26, e se expressa como 
um homodímero na superfície de diferentes células, incluindo 
as células endoteliais e linfócitos 
 Resumo da Malu – 2020.2 
• A maior parte de DPP-4 é extracelular, existindo em 2 formas: 
- Ligada as membranas celulares 
- Forma solúvel – podendo ser detectada no sangue, saliva, 
urina e liquido sinovial 
• A rápida metabolização faz com que a meia-vida do GLP-1, 
por exemplo, seja de 90 segundos → este pode ser o maior 
desafio para se usar o GLP-1 no tratamento da DM2 
• Os agonistas do GLP se ligam à um receptor de membrana de 
GLP, como consequência disso, a liberação de insulina pelas 
células beta pancreáticas é aumentada 
• O GLP endógeno possui uma meia vida de apenas poucos 
minutos, então um análogo de GLP não seria prático 
• Exenatida (exendina-4, comercializada como beta): 
- 1º agonista de GLP-1 provado para o tratamento de DM2 
- Produzida a partir da saliva do lagarto monstro-de-gila 
- Possui apenas 53% de homologia com o GLP-1, o que aumenta 
a sua resistência à degradação pela enzima DPP-4 
- Com isso, possui uma meia-vida estendida 
• Liraglutida (novo Nordisk): 
- Análogo humano que deve ser empregado 1x por dia 
- Possui 97% de homologia 
- Ainda está em desenvolvimento 
• Injeção subcutânea: 
• Efeitos colaterais: 
- Esses agentes podem causar redução na mobilidade gástrica 
sendo responsável pelo efeito colateral comum de náusea 
- Esse provavelmente é o mecanismo por trás da perda de peso 
- Em alguns estudos com essas substancias houve um aumento 
de até 114% da capacidade das células beta do pâncreas 
secretarem insulina 
• Nenhum dos análogos de GIP conhecidos é aprovado pela FDA 
Inibidores de DPP-4 
• As incretinas GLP-1 e GIP são rapidamente inativadas pela 
enzima dipeptidil-peptidase 4 (DPP-4) 
• Podem aumentar a concentração sanguínea de GIP e GLP-1 
• Vildagliptina 
• Sitagliptina 
• Linagliptina 
• Alogliptina 
Inibidores da Reabsorção Renal 
de Glicose 
• Atuam nos rins bloqueando a reabsorção de glicose no túbulo 
renal proximal 
• São conhecidos como inibidores de SGLT-2 (transportador 2 
de glicose dependente de sódio) 
• Dapagliflozina 
• Canagliflozina 
Análogos de Amilina 
• A amilina é um hormônio peptídico de 37 aminoácidos, que é 
co-secretado com a insulina pelas células beta do pâncreas 
em resposta à hiperglicemia 
- Parece atuar em conjunto com a insulina, com objetivo de 
regular as concentrações plasmáticas de glicose suprimindo 
a excreção pós-prandial de glucagon e diminuindo o índice 
de esvaziamento gástrico 
• Os análogos da amilina exercem essas mesmas funções 
• Pramlintida: 
- Único análogo de amilina disponível clinicamente 
- Como a insulina, ele é administrado por injeção subcutânea 
• Efeitos adversos: 
- Náusea – ocorre principalmente no início do tratamento e é 
reduzido gradualmente 
Agentes Experimentais 
• Muitos fármacos potenciais para o tratamento da DM2 estão 
sob investigação atualmente em companhias farmacêuticas 
• Alguns deles são novos membros das classes mencionadas 
anteriormente, mas outros funcionam através de novos 
mecanismos 
• Um composto que aumenta a sensibilidade da glicoquinase à 
glicose está no estágio de pesquisa com animais 
• Outros compostos estão passando por estudos de fase 1, 2 e 3 
• Ligantes de PPAR-alfa e PPAR-gama: 
- Importantes fatores de transcrição limitantes do acumulo de 
gordura hepática 
- Muraglitazar, Tesaglitazar e Aleglitazar – tiveram o seu 
desenvolvimento interrompido devido ao perfil de risco 
adverso 
• Inibidores de SGLT de dupla ação: 
- São capazes de inibir SGLT-1 e SGLT-2 ao mesmo tempo, 
diminuindo a absorção intestinal de glicose e sua reabsorção 
renal 
- SGLT-1 – transportador de glicose dependente de sódio 
presente no intestino 
- SGLT-2 – transportador de glicose dependente de sódio 
presente nos rins 
• Inibidores de FBPase (frutose-1,6-difosfatase): 
- Diminui a gliconeogênese no fígado