Alvejando flavonóides na modulação da síndrome metabólica (1)

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ALVEJANDO FLAVONÓIDES NA MODULAÇÃO DA SÍNDROME METABÓLICA
Journal of Functional Foods
Ana Lívia Marques, Caroline Ribeiro, Dani, Isa Ebener, Rafa Hipólito
Sob orientação do Prof. Doutor Luiz Cláudio Di Stasi
disciplina de Farmacologia
PALAVRAS-CHAVE
articleinfo
palavras-chave
01
Obesidade
03
Diabetes Tipo II
06
Nutrigenética
02
Resistência à insulina
05
Microbiota
04
Doenças Cardiovasculares
PALAVRAS-CHAVE
ABSTRACT
A síndrome metabólica é uma condição complexa associada a fatores de risco cardiovascular e diabetes. 
Importante ressaltar que as escolhas de estilo de vida (sedentarismo, ingestão alimentar) são o que mais contribuem para incidência de síndrome metabólica (SM)
ABSTRACT
ABSTRACT
Os flavonóides são uma classe de nutrientes que pode ser amplamente estudada pra explicar os mecanismos na modulação da microbiota, metilação do DNA e melhora na saúde.
Então essa revisão, resume as evidências entre ingestão de flavonóide para obesidade, resistência à insulina, DM2 e doenças cardiovasculares.
INTRODUÇÃO
Targeting flavonoids on modulation of metabolic syndrome
INTRODUÇÃO
INTRODUÇÃO
O QUE É SÍNDROME METABÓLICA?
CARACTERIZADA PELA PRESENÇA DE DOIS OU MAIS DISTÚRBIOS METABÓLICOS, INCLUINDO
obesidade
INTRODUÇÃO
INTRODUÇÃO
resistência à insulina
dislipidemia
hipertensão
que predispõe a doenças cardiovasculares (DCV), diabetes tipo 2 (DM2) e aumento da mortalidade visto que os indivíduos são afetados por essa síndrome têm duas vezes mais chances de desenvolver doença arterial coronariana, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral.
(OMS, 2007)
PERIGOS DA SÍNDROME METABÓLICA
INTRODUÇÃO
INTRODUÇÃO
Além disso, esses indivíduos possuem cinco vezes mais probabilidade de desenvolver DM2 em comparação com indivíduos saudáveis.
(Alberti et al, 2009)
Também podem ocorrer concomitantemente ou como consequência da Síndrome Metabólica: 
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
Síndrome dos Ovários Policísticos
PERIGOS DA SÍNDROME METABÓLICA
INTRODUÇÃO
INTRODUÇÃO
 ( Akhlaghi, 2019; Nolan, Carrick-Ranson,Stinear, Reading e Dalleck, 2017; Saklayen, 2018 )
Também podem ocorrer concomitantemente ou como consequência da Síndrome Metabólica: 
Certos tipos de câncer
Doença Inflamatória Intestinal
Doença Renal Crônica
Portanto, a SM contitui uma grande preocupação para a saúde pública e economia devido à alta prevalência e gravidade.
PREVALÊNCIA
Targeting flavonoids on modulation of metabolic syndrome
PREVALÊNCIA
PREVALÊNCIA
PREVALÊNCIA
POPULAÇÃO GLOBAL
Possui SM
25%
ESTADOS UNIDOS/EUROPA
Possuem SM
Com prevalência maior em homens
33%
AMÉRICA LATINA
Possuem SM
Com prevalência maior em mulheres
14 -27%
PREVALÊNCIA
PREVALÊNCIA
CHINA
Possuem SM
Com prevalência maior nas cidades em relação à ambientes rurais
10,6%
( O ' Neill & O ' Driscoll, 2015;Sing & Scmhrd, 2018 )
( Aguilar, Bhuket, Torres, Liu e Wong, 2015; Scuteri et al., 2015 )
( Escobedo et al., 2009 ),
( Wang, Mi, Shan, Wang e Ge, 2007 )
DIAGNÓSTICO
HDL
COLESTEROL DE LIPOPROTEÍNA DE ALTA DENSIDADE
Reduzido
PRESSÃO ARTERIAL
Elevada
GLICOSE PLASMÁTICA
≥ 110 mg / dL
TRIGLICERÍDEOS
Aumentados
150 mg / dL
UDIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO
Do ponto de vista prático, não há consenso quanto aos critérios diagnósticos utilizados para identificar a presença de SM. No entanto, as diretrizes fornecidas pela OMS reconhece que tal síndrome é caracterizada por uma combinação de obesidade abdominal e / ou circunferência da cintura mais dois ou mais componentes, incluindo
( Alberti, Zimmet e Shaw,2006; Stone, Bilek e Rosenbaum, 2005; OMS, 1999 )
DIAGNÓSTICO
UDIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO
Esses componentes advêm de comportamentos alimentares questionáveis e de um estilo de vida sedentário, que leva ao acúmulo de tecido adiposo e à progressão da obesidade
ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS E GENÉTICOS
Targeting flavonoids on modulation of metabolic syndrome
ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS E GENÉTICOS
ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS E GENÉTICOS
FISIOPATOLOGIA
1
RESISTÊNCIA À INSULINA
com liberação de ácido graxo do tecido adiposo
2
ATIVAÇÃO NEUROHORMONAL
3
STATUS PRÓ-OXIDANTE
FISIOPATOLOGIA
FISIOPATOLOGIA
é complexa e implica uma série de teorias e mecanismos ainda não amplamente compreendidos. As três teorias mais aceitas são:
(McCracken, Monaghan e Sreenivasan, 2018; Rochlani, Pothineni, Kovelamudi e Mehta, 2017; Ruderman & Shulman, 2016 )
FISIOPATOLOGIA
3
STATUS PRÓ-OXIDANTE
FISIOPATOLOGIA
FISIOPATOLOGIA
Assim, considerando que o conceito de um desequilíbrio oxidante / antioxidante na SM tem sido associado a alterações na função adiposa, cardíaca, vascular e homeostática , esta revisão abordará apenas a terceira teoria.
(McCracken, Monaghan e Sreenivasan, 2018; Rochlani, Pothineni, Kovelamudi e Mehta, 2017; Ruderman & Shulman, 2016 )
ESTRESSE OXIDATIVO E INFLAMAÇÃO EM SM: BREVE VISÃO
Targeting flavonoids on modulation of metabolic syndrome
ESTRESSE OXIDATIVO E INFLAMAÇÃO
ESTRESSE OXIDATIVO E INFLAMAÇÃO
DEFINIÇÃO
Evento que leva a uma disparidade na produção e
degradação de espécies reativas de oxigênio (ROS) e espécies reativas de nitrogênio (RNS)
PROBLEMÁTICA
A produção de ROS, pode induzir danos irreversíveis em proteínas, lipídios e ácidos nucleicos, afetando
enzimas críticas ou regulatórias que desencadeia alteração de sinalização celular, vias apoptóticas, crescimento de células e tecidos 
EM CONDIÇÕES FISIOLÓGICAS...
no entanto, a célula possui mecanismos de
autoproteção contra danos oxidativos
ESTRESSE OXIDATIVO
BREVE VISÃO GERAL
ESTRESSE OXIIDATIVO
ESTRESSE OXIIDATIVO
 ( Meo, Reed, Venditti e Victor, 2016; Poprac et al., 2017 )
 ( Poprac et al., 2017; Vona et al., 2019; Whaley-Connell, McCullough, & Sowers, 2011 )
( Meo et al., 2016; Whaley-Connell et al., 2011 )
QUANDO HÁ DESEQUILÍBRIO
Quando o equilíbrio redox é interrompido e as biomoléculas são danificadas, os eventos como
disfunção mitocondrial, acúmulo de lipídios ectópicos e comprometimento da microbiota intestinal são
desencadeados, levando a um aumento de inflamação e risco de desenvolver doenças crônicas
HÁ PIORA DE QUADRO
A ingestão alimentar crônica e excessiva associada ao comportamento sedentário e inatividade
física, contribuem para o aumento do combustível metabólico, que por sua vez induz a oxidação de
glicose e lipídios, seguida de baixa demanda de ATP. Consequentemente, ambas as taxas de
respiração e geração mitocondrial de O2% - são reduzidos, levando a um acúmulo de dano oxidativo
ESTRESSE OXIDATIVO
BREVE VISÃO GERAL
ESTRESSE OXIIDATIVO
ESTRESSE OXIIDATIVO
( Poprac et al., 2017; Spahis, Borys, & Levy, 2017; WhaleyConnell et al., 2011 )
( Takahashi, Roma e da Silva, 2015 )
PIORA NA SINALIZAÇÃO INSULÍNICA
O OxS induz a transcrição de fatores em células imunes, que estão relacionadas ao aumento da transcrição de pró-inflamatória.
Consequentemente, leva a
uma sinalização de insulina prejudicada, vasorrelaxamento endotelial mediado reduzido,
anormalidades associadas a estruturas ou funções cardiovasculares / renais.
ESTRESSE OXIDATIVO
BREVE VISÃO GERAL
ESTRESSE OXIIDATIVO
ESTRESSE OXIIDATIVO
( Chistiakov, Grechko, Myasoedova, Melnichenko e Orekhov, 2017; Panahi, Pasalar, Zare, Rizzuto e Meshkani, 2018; Shi, Fan, Su e Yang, 2019 )
( Hurrle e Hsu, 2017; Spahis et al., 2017; Vona et al., 2019; Whaley-Connell et al., 2011
ALIMENTAÇÃO
A produção de ROS pode ser aumentada quando a ingestão de energia excede o gasto de
energia. Além disso, o excesso de nutrientes pode desencadear respostas em vários tipos de
células, como hepatócitos, miócitos, adipócitos, endotélio e células do sistema imunológico, levando
à disfunção metabólica. Por exemplo, ácidos graxos livres excessivos (FFAs) são um “ pontapé inicial ”
para o aumento de ROS no tecido adiposo.
ESTRESSE OXIDATIVO
BREVE VISÃO GERAL
ESTRESSE OXIIDATIVO
ESTRESSE OXIIDATIVO
( Vona et al., 2019 )
TERAPIA COMPLEMENTAR
INIBIÇÃO DE PRODUTORES DE ESTRESSE OXIDATIVO 
A MELHORIA DA CAPACIDADE ANTIOXIDANTE ENDÓGENA
A FARMACOTERAPIACOM AGENTES INFLAMATÓRIOS E ANTIOXIDANTES
A MELHORIA DA CAPACIDADE ANTIOXIDANTE PELA SUPLEMENTAÇÃO DE ANTIOXIDANTES EXÓGENOS(OU SEJA, VITAMINAS A, C E E)
TERAPIA COMPLEMENTAR
TERAPIA COMPLEMENTAR
Vários estudos têm sugerido o uso potencial de antioxidantes como terapia complementar para o manejo da SM, garantida por uma variedade de abordagens, como:
( D ' Oria et al., 2020 )
TERAPIA COMPLEMENTAR
EXTRATOS RICOS EM AVONÓIDES EM RELAÇÃO À SUA CAPACIDADE DE MODULAR E / OU ATENUAR OS FATORES DE RISCO ASSOCIADOS À SM
NUTRACÊUTICOS PODEM SER FERRAMENTAS ÚTEIS NA PREVENÇÃO E NO SUPORTE DE TERAPIAS FARMACOLÓGICAS DE PATOLOGIAS CRÔNICAS E DE LONGA DURAÇÃO, CUJOS PACIENTES NÃO SE QUALIFICAM PARA A TERAPIA FARMACOLÓGICA CONVENCIONAL
TERAPIA COMPLEMENTAR
TERAPIA COMPLEMENTAR
Particularmente, muita atenção tem sido dedicada ao papel de ingestão de flavonóides na modulação do metabolismo de glicose e lipídios, bem como na função cardiovascular, embora os resultados ainda sejam preliminares, havendo diferentes abordagens:
 ( Durazzo, Lucarini e Santini, 2020 )
EXPRESSÃO GÊNICA E VIAS DESREGULADAS EM METS
Targeting flavonoids on modulation of metabolic syndrome
EXPRESSÃO GÊNICA
EXPRESSÃO GÊNICA
EXPRESSÃO GÊNICA E VIAS DESREGULADAS
DIETA COMO FATOR IMPORTANTE
A dieta é um fator importante na prevenção e controle de vários distúrbios. Portanto, uma melhor compreensão da interação entre o consumo de alimentos e possíveis genes candidatos, ou condições associadas a eles , pode fornecer uma base para determinar não apenas o papel de um padrão
alimentar, mas também a prevalência dos componentes da SM em uma determinada população.
EXPRESSÃO GÊNICA
EXPRESSÃO GÊNICA
INTERVENÇÕES NUTRICIONAIS 
Estudos clínicos ainda são escassos sobre como a dieta pode modular o fenótipo de acordo com as
mudanças genéticas. Assim, ensaios clínicos bem planejados devem ser encorajados em relação ao
impacto da interação gene-nutriente na gênese e no manejo da SM.
O REGULADOR DE FLAVONÓIDES NA EXPRESSÃO GÊNICA EM COMPONENTES DE METS: ABORDAGEM NUTRIGENÉTICA
Targeting flavonoids on modulation of metabolic syndrome
ABORDAGEM NUTRIGENÉTICA
ABORDAGEM NUTRIGENÉTICA
FLAVONÓIDES
Em um universo contendo mais de 5000 estruturas, inúmeros estudos propuseram que o flavonóides
agem por meio de uma variedade de mecanismos para prevenir e atenuar as características da SM
pela interação com os genes para modular sua expressão
FLAVONÓIDES
FLAVONÓIDES
FLAVONÓIDES
METABOLISMO DE FLAVONÓIDES E INTERAÇÃO DE METABÓLITOS COM A MICROBIOTA INTESTINAL
Targeting flavonoids on modulation of metabolic syndrome
FLAVONÓIDES
FLAVONÓIDES
 FLAVONÓIDES PARA O MANEJO DA SM: INTERVENÇÃO NUTRICIONAL E MECANISMOS DE AÇÃO
Targeting flavonoids on modulation of metabolic syndrome
FLAVONÓIDES
FLAVONÓIDES
OBSERVAÇÕES FINAIS
Targeting flavonoids on modulation of metabolic syndrome
FLAVONÓIDES
FLAVONÓIDES
FIM!
Muito obrigada!
FIM
FIM
REFERÊNCIAS
Targeting flavonoids on modulation of metabolic syndrome
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
01
MS - Organização Mundial da Saúde. (2007). Prevenção de doenças cardiovasculares:
Diretriz para avaliação e gerenciamento de risco cardiovascular. Na OMS - Organização Mundial da Saúde (Vol. 364, Edição 4). Biblioteca da OMS. Doi: 10.1093 / innovait / inr119.
02
Alberti, KGMM, Eckel, Robert H., Grundy, Scott M., Zimmet, Paul Z., Cleeman, James I., Donato, Karen A., ... Smith, Sidney C., Jr (2009). Harmonizando a síndrome metabólica: Uma declaração provisória conjunta da força-tarefa da federação internacional de diabetes sobre epidemiologia e prevenção; Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue; Associação Americana do Coração; Federação Mundial do Coração; Sociedade Internacional de Aterosclerose; e Associação Internacional para o Estudo da Obesidade. Circulação, 120 ( 16), 1640 - 1645. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644 .
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
03
Akhlaghi, Masoumeh (2019). Abordagens dietéticas para parar a hipertensão (DASH): potencial
mecanismos de ação contra fatores de risco da síndrome metabólica. Avaliações de pesquisa de
nutrição, 33 ( 1), 1 - 18 https://doi.org/10.1017/S0954422419000155 .
04
Nolan, PB, Carrick-Ranson, G., Stinear, JW, Reading, SA, & Dalleck, LC (2017). Prevalência de síndrome metabólica e componentes da síndrome metabólica em adultos jovens: uma análise agrupada. Relatórios de Medicina Preventiva, 7, 211 - 215 https://doi.org/10. 1016 / j.pmedr.2017.07.004 .
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
05
Saklayen, MG (2018). A epidemia global da síndrome metabólica. No atual hirelatórios de pertensão (Vol. 20, Edição 2). Current Medicine Group LLC 1. Doi: 10.1007 / s11906-018-0812-z
06
O ' Neill, S., & O ' Driscoll, L. (2015). Síndrome metabólica: um olhar mais atento sobre o crescimento
epidemia e suas patologias associadas. Comentários sobre obesidade, 16 ( 1), 1 - 12 https: // doi. org / 10.1111 /obr.12229 .
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
07
Aguilar, M., Bhuket, T., Torres, S., Liu, B., & Wong, RJ (2015). Prevalência do mimsíndrome tabólica nos Estados Unidos, 2003 - 2012 JAMA, 313 ( 19), 1973. https: //doi.org/10.1001/jama.2015.4260 .
08
Escobedo, J., Schargrodsky, H., Champagne, B., Silva, H., Boissonnet, CP, Vinueza, R.,. . . Wilson, E. (2009). Prevalência da Síndrome Metabólica na América Latina e sua associação com aterosclerose carotídea subclínica: Estudo transversal CARMELA. Diabetologia Cardiovascular, 8, 52 https://doi.org/10.1186/1475-2840-8-52
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
09
Wang, Y., Mi, J., Shan, XY, Wang, QJ, & Ge, KY (2007). A China enfrenta uma obesidade epidemia e as consequências? As tendências da obesidade e doenças crônicas na China. International Journal of Obesity, 31 ( 1), 177 - 188 https://doi.org/10.1038/sj.ijo. 0803354 .
10
Alberti, KGMM, Zimmet, P., & Shaw, J. (2006). Síndrome metabólica - um novo mundoampla de fi nição. Uma declaração de consenso da Federação Internacional de Diabetes. Em Diabetic Medicine .(Vol. 23, Edição 5, pp. 469 - 480). John Wiley & Sons, Ltd. Doi: 10. 1111 / j.1464-5491.2006.01858.x.
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
11
Organização Mundial de Saúde. (1999). De fi nição, diagnóstico e classificação fi cátion de diabetes
mellitus e suas complicações: Relato de uma consulta da OMS. Parte 1, diagnóstico e classificação fi cátion de diabetes mellitus (Nº WHO / NCD / NCS / 99.2). https://apps.who.int/ iris / bitstream / handle / 10665/66040 /WHO_NCD_NCS_99.2.pdf
12
McCracken, E., Monaghan, M., & Sreenivasan, S. (2018). Fisiopatologia do metasíndrome bolic. Clínicas em Dermatologia, 36 ( 1), 14 - 20 https://doi.org/10.1016/j. clindermatol.2017.09.004 .
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
13
Rochlani, Y., Pothineni, NV, Kovelamudi, S., & Mehta, JL (2017). Syn- metabólico droma: Fisiopatologia, gerenciamento e modulação por compostos naturais. Em Therapeutic Advances in
Cardiovascular Disease (Vol. 11, Edição 8, pp. 215 - 225). SAGE Publications Ltd. Doi: 10.1177/ 1753944717711379.
14
Ruderman, NB e Shulman, GI (2016). Síndrome metabólica. Em Endocrinologia: Adulto e Pediatria (Vols. 1 - 2, pp. 752-769.e7). Elsevier. Doi: 10.1016 / B978-0-323-18907-1,00043-3.
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
15
Poprac, P., Jomova, K., Simunkova, M., Kollar, V., Rhodes, CJ, & Valko, M. (2017). Visando os radicais livres em doenças humanas relacionadas ao estresse oxidativo. Tendências em Ciências
Farmacológicas, 38 ( 7), 592 - 607. https://doi.org/10.1016/J.TIPS.2017.04. 005 .
16
Spahis, S., Borys, J.-M., & Levy, E. (2017). Síndrome metabólica como um risco multifacetado fator para o estresse oxidativo. Antioxidantes e Sinalização Redox, 26 ( 9), 445 - 461. https: //17.IA Neri-Numa, et al.
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
17
Whaley-Connell, A., McCullough, PA, & Sowers, JR (2011). O papel do oxidante estresse na síndrome metabólica. Avaliações em Medicina Cardiovascular, 12 ( 1), 21 - 2 https://doi.org/10.3909/ricm055518
Takahashi, H., Roma, L., & da Silva, M. (2015). Fisiopatologia da síndrome metabólica: parte II - dentro fl uência de dentro fl estado inflamatório e estresse oxidativo. Intervenção nutricional na síndrome
metabólica ( pp. 33 - 58). CRC Press. https://doi.org/10.1201/b19099-5 .
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
19
Chistiakov, Dimitry A., Grechko, Andrey V., Myasoedova, Veronika A., Melnichenko,Alexandra A., & Orekhov, Alexander N. (2017). Impacto do tecido adiposo associado ao sistema cardiovascular
na patologia aterosclerótica. Aterosclerose, 263, 361 - 368. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2017.06.017 .
20
Panahi, G., Pasalar, P., Zare, M., Rizzuto, R., & Meshkani, R. (2018). Alta glicose induz dentro fl respostas inflamatórias em células HepG2 por meio da ativação mediada por estresse oxidativo de NF- κ B
e vias MAPK em células HepG2. Arquivos de Fisiologia e Bioquímica, 124 ( 5), 468 - 474. https://doi.org/10.1080/13813455.2018.1
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
21
Panahi, G., Pasalar, P., Zare, M., Rizzuto, R., & Meshkani, R. (2018). Alta glicose induz dentro fl respostas inflamatórias em células HepG2 por meio da ativação mediada por estresse oxidativo de NF- κ B e vias MAPK em células HepG2. Arquivos de Fisiologia e Bioquímica, 124 ( 5), 468 - 474. https://doi.org/10.1080/13813455.2018.1
22
Shi, J., Fan, J., Su, Q., & Yang, Z. (2019). Citocinas e glicose e lipídios anormais metabolismo. In Frontiers in Endocrinology (Vol. 10). Frontiers Media SA Doi: 10. 3389 / fendo.2019.00703
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
23
Hurrle, S., & Hsu, WH (2017). A etiologia do estresse oxidativo na resistência à insulina. Dentro
Biomedical Journal (Vol. 40, Edição 5, pp. 257 - 262). Elsevier BV Doi: 10.1016 / j.bj.
2017.06.007.
24
Spahis, S., Borys, J.-M., & Levy, E. (2017). Síndrome metabólica como um risco multifacetado
fator para o estresse oxidativo. Antioxidantes e Sinalização Redox, 26 ( 9), 445 - 461. https: //17 IA Neri-Numa, et al
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
25
Vona, R., Gambardella, L., Cittadini, C., Straface, E., & Pietraforte, D. (2019). Biomarcadores
de estresse oxidativo na síndrome metabólica e doenças associadas. Medicina oxidativa e longevidade celular, 2019, 1 - 19 https://doi.org/10.1155/2019/8267234 .
26
D ' Oria, R., Schipani, R., Leonardini, A., Natalicchio, A., Perrini, S., Cignarelli, A., ...Giorgino, F. (2020). O papel do estresse oxidativo na doença cardíaca: da resposta fisiológica ao fator de lesão. Medicina
oxidativa e longevidade celular, 2020, 1 - 29
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
27
Durazzo, A., Lucarini, M., Souto, EB, Cicala, C., Caiazzo, E., Izzo, AA, ... Santini, A.
(2019). Polifenóis: Uma visão geral concisa sobre a química, ocorrência e saúde humana. Phytotherapy Research, 33, 2221 - 2243. https://doi.org/10.1002/ptr.6419 .
REFERÊNCIAS