Antifúngicos - Mecanismo de ação de cada classe

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Antifúngicos : Mecanismo de ação de cada classe
Os antifúngicos atualmente disponíveis estão assim categorizados: fármacos sistêmicos (orais ou
parenterais) para infecções sistêmicas, fármacos sistêmicos orais para infecções mucocutâneas e
fármacos tópicos para infecções mucocutâneas.
● Fármacos sistêmicos: Anfotericina B, Flucitosina, Azois ( imidazois ou triazois ),
Equinocandinas.
● Fármacos Antifúngicos sistêmicos orais para infecções mucocutâneas: griseofulvina,
terbinafina.
● Terapia antifúngica tópica: nistatina, azois tópicos, alilaminas tópicas
● Fármacos Antifúngicos sistêmicos para infecções
sistêmicas:
a) Inibidor da síntese de ácido nucleico dos fungos/ análogo da pirimidina: Flucitosina
Mecanismo — A flucitosina é convertida, através de várias etapas, em ácido 5-fluorodesoxiuridílico
(5-FdUMP), que inibe fortemente a timidilato sintase e, portanto, interfere na síntese de DNA.
Interfere com a síntese de DNA e RNA seletivamente nos fungos.
A flucitosina é captada seletivamente pelas células fúngicas através de permeases específicas de
citosina, que são apenas expressas nas membranas dos fungos. No interior da célula fúngica, a
enzima citosina desaminase converte a flucitosina em 5-fluoruracila. As reações subseqüentes
convertem a 5-FU em ácido 5-fluorodesoxiuridílico (5-FdUMP), que é um potente inibidor da
timidilato sintase. A inibição da timidilato sintase resulta em inibição da síntese de DNA e da divisão
celular .
b) Inibidor da mitose dos fungos: Griseofulvina
Mecanismo — Inibe a mitose dos fungos ao Ligar-se à tubulina e a uma proteína associada a
microtúbulos, rompendo, assim, a organização do fuso mitótico
A griseofulvina, derivada do Penicillium griseofulvum na década de 1950, inibe a mitose dos fungos
através de sua ligação à tubulina e a uma proteína associada aos microtúbulos, rompendo, assim, a
organização do fuso mitótico.
Foi também relatado que o fármaco inibe a síntese de RNA e de DNA pelo fungo.
c) Inibidores da via de síntese do ergosterol: Inibidores da Esqualeno Epoxidase e Inibidores da
14-Esterol Desmetilase
1- Inibidores da Esqualeno Epoxidase: Alilaminas e Benzilaminas
Mecanismo — Inibem a conversão do esqualeno em lanosterol através da inibição da esqualeno
epoxidase. Ou seja, inibe a epoxidação do esqualeno nos fungos, os níveis aumentados são tóxicos
para fungos.
Os agentes antifúngicos que inibem a esqualeno epoxidase podem ser divididos em alilaminas e
benzilaminas, com base nas suas estruturas químicas: a terbinafina e a naftifina são alilaminas,
enquanto a butenafina é uma benzilamina.
Os inibidores da esqualeno epoxidase impedem a formação do lanosterol, que é um precursor do
ergosterol (um componente da membrana celular). Esses fármacos também promovem o acúmulo
do metabólito tóxico do esqualeno nas células fúngicas, tornando-os fungicidas na maioria das
circunstâncias.
2- Inibidores da 14-Esterol Desmetilase: Imidazólicos e Triazólicos
Mecanismo — Inibem a conversão final do lanosterol em ergosterol através da inibição da 14-esterol
desmetilase; a conseqüente diminuição na síntese de ergosterol e o acúmulo de 14-metil esteróis
rompem as cadeias acil estreitamente acondicionadas dos fosfolipídios na membrana dos fungos.
Bloqueia as enzimas P450 fúngicas e Inibem a conversão final do lanosterol em ergosterol.
Os azólicos são agentes antifúngicos que inibem a 14-esterol desmetilase dos fungos.
A consequente diminuição na síntese de ergosterol e o acúmulo de 14-metil esteróis rompem as
cadeias acil estreitamente agrupadas dos fosfolipídios nas membranas dos fungos. A desestabilização
da membrana fúngica leva à disfunção das enzimas associadas à membrana, incluindo as da cadeia
de transporte de elétrons, podendo levar, em última análise, à morte celular.
Os agentes antifúngicos azólicos podem ser divididos em duas grandes classes, os imidazólicos e os
triazólicos, que compartilham o mesmo mecanismo de ação e espectro antifúngico semelhante.
A classe de antifúngicos imidazólicos inclui o cetoconazol, o clotrimazol, o miconazol, o econazol, o
butoconazol, o oxiconazol, o sertaconazol e o sulconazol.
A classe de agentes antifúngicos triazólicos inclui o itraconazol, o fluconazol, o voriconazol, o
terconazol e o posaconazol; outro membro desta classe, o ravuconazol, está sendo atualmente
objeto de estudos clínicos.
Antifúngicos imidazólicos: Cetoconazol Butoconazol Clotrimazol Econazol Miconazol Oxiconazol
Sertaconazol Sulconazol.
Antifúngicos triazólicos: Fluconazol Itraconazol Posaconazol Terconazol Voriconazol
d) Inibidores da estabilidade da membrana dos fungos/ macrolídeo poliênico: Polienos
Mecanismo — Ligam-se ao ergosterol e formam poros que alteram a permeabilidade e a
instabilidade da membrana dos fungos.
Forma poros nas membranas fúngicas (que contêm ergosterol), mas não nas membranas de
mamíferos (que contêm colesterol).
Durante décadas, a anfotericina B constituiu o único tratamento efetivo para as micoses sistêmicas.
A anfotericina B e a nistatina são agentes antifúngicos macrolídios poliênicos que foram
desenvolvidos na década de 1950.
Esses fármacos atuam através de sua ligação ao ergosterol, com ruptura da estabilidade da
membrana dos fungos.
A ligação da anfotericina B ao ergosterol produz canais ou poros que alteram a permeabilidade da
membrana do fungo e que permitem o extravasamento de constituintes celulares essenciais, levando
finalmente à morte da célula.
A nistatina, um composto estruturalmente semelhante à anfotericina B, é um antifúngico poliênico
que também atua através de sua ligação ao ergosterol e formação de poros nas membranas celulares
dos fungos.
e) Inibidores da síntese da parede celular dos fungos: Equinocandinas
Mecanismo — Inibem de modo não-competitivo a síntese de -(1,3)-D-glicanos, levando à ruptura da
integridade da parede celular ocasionando a lise da célula fúngica e então morte do fungo.
Bloqueia a b-glicano sintase.
As equinocandinas formam uma nova classe de agentes antifúngicos cujo alvo é a síntese da parede
celular fúngica através da inibição não-competitiva da síntese de -(1,3)-D-glicanos. A ruptura da
integridade da parede celular resulta em estresse osmótico, lise da célula fúngica e, por fim, morte
do fungo. Os três agentes antifúngicos da classe das equinocandinas são a caspofungina, a
micafungina e a anidulafungina; todos esses agentes são lipopeptídios semisintéticos derivados de
produtos naturais.
Caspofungina; Micafungina; Anidulafungina.
Referências:
Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacologia por David E. Golan.
Guanabara Koogan; 2ª edição.
Antivirais: 1 interação medicamentosa de cada classe:
Dandara SOCORRO KKKKK kkkkk
Além disso, outras substâncias afetam a forma como o corpo usa alguns medicamentos contra
HIV. Essas substâncias incluem as seguintes:
- O suco de toranja aumenta os níveis de saquinavir, aumentando o risco de efeitos
colaterais.
- A erva-de-são-joão (uma erva medicinal) faz com que o corpo processe mais
rapidamente os inibidores da protease e os inibidores não nucleosídeos da transcriptase
reversa e, desta forma, torna-os menos eficazes.
- Inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa: inibem a enzima
transcriptase por incorporação à cadeia de DNA do vírus tornando-a
defeituosa e impedindo sua duplicação. Os principais fármacos desta lista
são o Abacavir, Didanosina, Estavudina, Lamivudina, zidovudina e
tenofovir.
- Inibidores não nucleosídicos: também inibem a enzima transcriptase
se incorporando a cadeia de DNA do vírus. Exemplo: Efavirenz, Etravirina
e Nevirapina.
- Inibidores da protease: para o vírus se tornar infeccioso é necessário
que ele produza novas proteínas virais e estes inibidores bloqueiam a
protease interferindo em sua ação e inibindo a produção de novos vírus
HIV. Como exemplo de inibidores da proteases temos: Darunavir,
Fosamprenavir, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir ,Tipranavir e Lopinavir.
- Inibidores da DNA-polimerase: inibea síntese do DNA viral e
interrompe o alongamento de sua cadeia, o aciclovir, penciclovir,
foscarnete e o cidoforvir são exemplos dessa classe.
- Inibidores da fusão do HIV: estes impedem o vírus de se ligar e entrar
nos linfócitos do típo CD4. Exemplo: Enfuvirtida e Maraviroc
- Imunomoduladores: Os fármacos desta classe ativam cascatas de
sinalização que levam à produção de proteínas antivirais, dentre estas a
proteinocinase R, que impede o mecanismo de tradução nas células
infectadas pelos vírus. Exemplos: Intérferons, Palivisumabe e
Imunoglobulina.
- Inibidores da liberação e desmontagem viral: Inibem a
neuraminidase do vírus da influenza, fazendo com que os vírions
recém-sintetizados permaneçam fixados à célula hospedeira. Exemplos:
Zanamivir , Oseltamivir, Rimantadina e Amantadina
https://www.msdmanuals.com/pt/casa/assuntos-especiais/suplementos-alimentares/erva-de-s%C3%A3o-jo%C3%A3o
https://www.infoescola.com/doencas/virus-hiv/
https://www.infoescola.com/doencas/virus-hiv/
https://www.infoescola.com/citologia/linfocitos/
https://www.infoescola.com/sistema-imunologico/interferon/
-INIBIÇÃO DA FIXAÇÃO E ENTRADA DOS VÍRUS:enfuvirtida.
- INIBIÇÃO DO DESNUDAMENTO VIRAL: amantadina e a rimantadina.
- INIBIÇÃO DA REPLICAÇÃO DO GENOMA VIRAL:
Análogos Nucleosídios e Nucleotídios Anti-Herpesvírus (Aciclovir,Fanciclovir e
Penciclovir , Ganciclovir, Cidofovir.
Análogos Nucleosídios e Nucleotídios Anti-HIV e Anti-HBV (Zidovudina,
Lamivudina.
Inibidores Não-Nucleosídios da DNA Polimerase (foscarnet (ácido fosfonofórmico,
PFA)
Inibidores Não-Nucleosídios da Transcriptase Reversa (INNTR).
-INIBIÇÃO DA MATURAÇÃO VIRAL:Os agentes antivirais aprovados cujo alvo é a
protease do HIV — saquinavir, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir,
lopinavir, atazanavir, tipranavir e darunavir
- INIBIÇÃO DA LIBERAÇÃO VIRAL: zanamivir, oseltamivir.
- FÁRMACOS ANTIVIRAIS COM MECANISMOS DE AÇÃO DESCONHECIDOS:
Fomivirseno, Ribavirina,
- FÁRMACOS QUE MODULAM O SISTEMA IMUNE :Essas classes incluem
imunização, interferonas e imiquimode.
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIRETROVIRAIS ->e interações
1) INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA ANÁLOGOS DOS NUCLEOSÍDEOS:
ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS,ANÁLOGOS DE NUCLEOTÍDEOS, NÃO ANÁLOGOS
DOS NUCLEOSÍDEOS.- INIBIÇÃO DA REPLICAÇÃO DO GENOMA VIRAL:
- INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA ANÁLOGOS DOS
NUCLEOSÍDEOS
a)ZIDOVUDINE>Interage com o ganciclovir, aumentando a
mielossupressão.Efeitos hematológicos são verificados com o uso
concomitante de anfotericina B, flucitosina, ganciclovir, dapsona,
sulfametoxazol e trimetoprim, vincristina, vimblastina,
doxurobicina.
b) DIDANOSINA (ddI) Possui sinergismo com Zidovudinaee STAVUDINE.
c)ZALCITABINA (ddC) nterage com drogas neurotóxicas como
dapsona, etambutol, etionamida, isoniazida, ddI, vincristina, lítio,
metronidazol.
d)STAVUDINE (d4T)Não aconselhável a utilização com outros
análogos nucleosídeos; com o AZT ocorre antagonismo in vitro
contra o HIV.
-INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA ANÁLOGOS DE
NUCLEOTÍDEOS: ADEFOVIR DIPRIVOXIL. Os análogos de nucleosídeos
têm ser fosforilados por quinases celulares no metabólito trifosfato
ativo. A etapa inicial de fosforilação é geralmente limitadora da
velocidade de reação, principalmente nas células em repouso. Os
análogos de nucleotídeo já contêm o grupo fosfato inicial e por este
motivo podem ser mais eficientes em uma variedade maior de células.
Dose: 120 mg/dia. Pode ocorrer mutações em K65R, T69D, K70E.
Utilizado ainda, em hepatite B e Citomegalovírus. Pode ocorrer
nefrotoxicidade
-INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA NÃO ANÁLOGOS DE
NUCLEOSÍDEOS /Inibidores Não-Nucleosídios da Transcriptase Reversa
(INNTR) Os inibidores não-nucleosídios da transcriptase reversa
(INNTR) efavirenz, nevirapina e delavirdina
a) NEVIRAPINA. Pode diminuir as concentrações plasmáticas de
drogas como warfarina, costicóides orais, contraceptivos orais.
b) EFAVIRENZ. Aumenta o metabolismo do indinavir.
2) INIBIDORES DA PROTEASE //INIBIÇÃO DA MATURAÇÃO VIRAL
a) SAQUINAVIR. A clindamicina, dapsona, triazolam aumentam a
toxicidade. O cetoconazol aumenta a concentração plasmática do
saquinavir
b) RITONAVIR. Aumenta a concentração de drogas, com risco de
arritmia cardíaca quando utilizado com terfenadina, astemizol,
amiodarona e quinidina. Aumenta a concentração com risco de
depressão do sistema nervoso central. quando utilizado com
alprazolam, diazepam, flurazepam, midazolam, clorazepam,
estazolam, zolpiden, clorazepato, e clozapina. Aumenta a
toxicidade com meperidina, piroxicam, propoxifeno e propafenona.
Ocorre diminuição do ritonavir com rifampicina, enquanto que a
claritromicina aumenta os níveis. A rifabutina diminui a
concentração plasmática do ritonavir e este aumenta a
concentração da rifabutina.
c) INDINAVIR. Possui interação medicamentosa com aumento da
concentração de drogas, com risco de arritmia cardíaca, quando
utilizado com terfenadina, astemizol, amiodarona e quinidina.
Ocorre diminuição da concentração do indinavir com rifampicina,
enquanto que a claritromicina e cetoconazol aumentam os níveis.
A rifabutina diminui a concentração plasmática do ritonavir e este
aumenta a concentração da rifabutina, terfenadina, astemizol,
rifampicina, rifabutina.
d) AMPRENAVIR. A rifampicina diminui em 90% a concentração de
amprenavir. Esta droga aumenta a concentração de sildenafil, por
inibição competitiva do metabolismo (inibição da CYP3A4). Reduz
a eficácia de contraceptivos orais.
http://www.giv.org.br/HIV-e-AIDS/Medicamentos/index.html
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/terapeutica.pdf
LIVROS:
Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacologia
por David E. Golan. 2ª edição.
https://doc-00-a8-apps-viewer.googleusercontent.com/viewer/secure/pdf/kol9uafnlr3h
js1ncj5s82hvhs6kvf0a/mk4c13gcig8ighqnep237bovakqkaqrr/1638069225000/drive/004
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Farmacologia Básica e Clínica - 13ª Ed. 2017Autor: Katzung,Bertram
G.,Trevor,Anthony J.
https://doc-10-9g-apps-viewer.googleusercontent.com/viewer/secure/pdf/uoqrf60b
2065d91ks7gih7gn0rlbh4o0/teka3dfuv0lq4m7c8432jv17ibdo8jl6/1638069675000/dri
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