Farmacologia das infecções fúngicas

Prévia do material em texto

Ambiente e Saúde Mayra Cleres de Souza, UFR
farmacologia das infecções fúngicas
introdução
Em virtude de sua semelhança filogenética, fungos e seres humanos dispõem de vias metabólicas homólogas para produção de energia, síntese de proteínas e divisão celular. Consequentemente, há maior dificuldadeno desenvolvimento de agentes antifúngicos seletivos do que no de agentes antibacterianos seletivos. 
Certas populações de pacientes são particularmente suscetíveis às infecções fúngicas (micoses), entre elas pacientes cirúrgicos, internados em unidade de terapia intensiva (UTI), com próteses e com comprometimento das defesas imunológicas. 
O diagnóstico dessas infecções depende, tradicionalmente, de métodos que se baseiam em culturas e exame direto de amostras à microscopia óptica. Entretanto, devido ao crescimento insensível dos fungos, a cultura se torna ineficiente, enquanto o exame microscópico direto pode não ser confiável nem identificar de modo definitivo a espécie. 
um dos principais enfoques da micologia moderna consiste no desenvolvimento de métodos rápidos não fundamentados em cultura para estabelecimento de diagnóstico precoce. As novas técnicas diagnósticas se baseiam em reação em cadeia da polimerase (PCR), western blot (detecção de proteínas), detecção de antígenos e identificação de metabólitos fúngicos. 
Os processos fúngicos que vêm sendo explorados no desenvolvimento de agentes antifúngicos incluem síntese de ácidos nucleicos, mitose e síntese e estabilidade da membrana. 
Bioquímica de membrana e parede celular nos fungos
A biossíntese do ergosterol envolve uma série de etapas, das quais duas são utilizadas como alvos para os fármacos antifúngicos atualmente disponíveis. 
A primeira etapa, a conversão de esqualeno em lanosterol, é catalisada pela enzima esqualeno epoxidase, a qual é o alvo molecular dos agentes antifúngicos alilamina e benzilamina. 
A enzima do citocromo P450 específica de fungos, a 14a-esterol desmetilase, medeia a reação-chave na segunda etapa, a conversão do lanosterol em ergosterol. Agentes antifúngicos imidazólicos e triazólicos inibem essa enzima. 
Inibidores da síntese de ergosterol suprimem o crescimento das células fúngicas na maioria das circunstâncias (efeito fungistático), embora possam, algumas vezes, matá-las (efeito fungicida). 
As células fúngicas são circundadas pela parede celular, estrutura rígida que tem sido estudada intensivamente como novo e importante alvo da terapia antifúngica. 
Agentes antifúngicos equinocandinas utilizam como alvo a enzima β-(1,3)-D-glicana sintase, que acrescenta resíduos de glicose a partir da molécula doadora UDP-glicose à cadeia polissacarídica em crescimento. Ao inibir a biossíntese da parede celular, equinocandinas rompem a integridade dela. Com frequência, atuam como fungicidas, embora sejam agentes fungistáticos em algumas circunstâncias. 
A adesão às células do hospedeiro é mediada pela ligação de adesinas fúngicas aos receptores dessas células. Atualmente, estão sendo desenvolvidos compostos que bloqueiam interações de adesão entre células de fungos e de mamíferos.
fisiopatologia das infecções fúngicas
Micoses (infecções fúngicas) podem ser divididas em infecções superficiais cutâneas e subcutâneas, sistêmicas ou primárias e oportunistas. A patogenia das infecções fúngicas baseiase na inter-relação do sistema imune do hospedeiro e a patogenicidade de determinado fungo. 
Adesão representa uma etapa inicial nos estágios precoces da infecção. Podem ocorrer adesão e localização na pele, nas mucosas e na superfície de próteses. Subsequentemente, os patógenos virulentos invadem a superfície colonizada e proliferam nos tecidos profundos, alcançando, algumas vezes, a circulação sistêmica. 
A composição da parede celular dos fungos desempenha importante papel na patogenia das infecções fúngicas.
classes e agentes farmacológicos
O agente antifúngico ideal deveria ter quatro características: amplo espectro de ação contra uma variedade de fungos patogênicos, baixa toxicidade farmacológica, múltiplas vias de administração e excelente penetração no líquido cefalorraquidiano (LCR), na urina e nos ossos. 
Os principais alvos moleculares consistem em enzimas e outras moléculas envolvidas na síntese de DNA, na mitose, na síntese da membrana plasmática e da parede celular dos fungos. 
inibidor da síntese de ácido nucleico dos fungos
flucitosina
É captada seletivamente por células fúngicas mediante permeases específicas de citosina, apenas expressas nas membranas dos fungos. No interior da célula fúngica, a enzima citosina desaminase converte flucitosina em 5-fluorouracila (5-FU). Reações subsequentes convertem 5-FU em ácido 5-fluorodesoxiuridílico (5-FdUMP), potente inibidor da timidilato sintase. A inibição desta resulta em inibição da síntese de DNA e divisão cellular. 
Embora as células de mamíferos careçam de permeases específicas de citosina e de citosina desaminase, fungos e bactérias no intestino são capazes de converter flucitosina em 5-fluorouracila, o que pode causar efeitos adversos nas células do hospedeiro. 
Tipicamente, flucitosina é associada à anfotericina B no tratamento de micoses sistêmicas; quando o fármaco é utilizado em monoterapia, verifica-se rápido desenvolvimento de resistência, devido a mutações na citosina permease ou na citosina desaminase fúngicas. O mecanismo dessa interação parece envolver o aumento da captação de flucitosina pelas células fúngicas, em virtude da lesão da membrana plasmática do fungo induzida pela anfotericina.
Os efeitos adversos dependentes da dose consistem em supressão da medula óssea, que resulta em leucopenia e trombocitopenia, náuseas, vômitos, diarreia e disfunção hepática. Flucitosina está contraindicada durante a gravidez.
*Flucitocina entra na clelula através da citocina permease transmembrnaé convertida em 5-fluoracila pela citocina desaminaseconvertida em ácido5-fluorodesoxiuridílicoinibição de timidilato sintase ausência de dTPM, inibição da síntese de DNA. 
inibidor da mitose dos fungos
griseofulvina
Inibe a mitose dos fungos por sua ligação à tubulina e a uma proteína associada aos microtúbulos, rompendo, assim, a organização do fuso mitótico. Também foi relatado que o fármaco inibe a síntese de RNA e DNA do fungo. Ele se acumula nas células precursoras de queratina e se liga firmemente à queratina em células diferenciadas. 
Pode ser utilizada no tratamento de infecção fúngica de pele, cabelos e unhas. 
inibidores da via de síntese do ergosterol
inibidores da esqualeno epoxidase 
Alilaminas e benzilaminas 
Inibidores dessa enzima impedem a formação do lanosterol, precursor do ergosterol. Esses fármacos também promovem acúmulo do metabólito tóxico do esqualeno nas células fúngicas, o que os torna fungicidas na maioria das circunstâncias. 
A terbinafina está disponível em formulações oral e tópica. A forma oral é utilizada no tratamento de onicomicose, tinha do corpo, tinha crural, tinha do pé e tinha do couro cabeludo. Não é recomendada para pacientes com insuficiências renal e hepática ou gestantes. 
inibidores da 14-alfa esterol desmetilase 
imidazólicos e triazólicos 
Os azólicos são agentes antifúngicos que inibem essa enzima. A consequente diminuição na síntese de ergosterol e o acúmulo de 14α-metil esteróis rompem as cadeias acil estreitamente agrupadas dos fosfolipídios nas membranas dos fungos. A desestabilização da membrana fúngica leva à disfunção das enzimas associadas à membrana, incluindo as da cadeia de transporte de elétrons, podendo ocasionar, em última análise, morte celular. 
A classe dos imidazólicos inclui cetoconazol, clotrimazol, miconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol, sertaconazol e sulconazol.
Foi relatada insuficiência suprarrenal persistente em associação à terapia com cetoconazol; em altas doses, a inibição significativa da síntese de androgênios pode resultar em ginecomastia e impotência. 
Cetoconazol tópico é amplamente utilizado para tratar infecçõescomuns por dermatófitos e dermatite seborreica. Foi constatado que apresenta atividade anti-inflamatória comparável à da hidrocortisona. 
Em geral, azólicos tópicos atualmente disponíveis não são efetivos contra infecções fúngicas de cabelos ou unhas, e a forma tópica não deve ser utilizada para tratamento de micoses subcutâneas ou sistêmicas.
A classe de agentes antifúngicos triazólicos inclui itraconazol, fluconazol, voriconazol, terconazol e posaconazol. 
Itraconazol está disponível em formulações oral e intravenosa. 
Fluconazol é, hoje em dia, o agente antifúngico mais amplamente utilizado. É um triazólico hidrofílico, disponível em formulações oral e intravenosa. Sua biodisponibilidade na forma oral é de quase 100%, e, ao contrário do cetoconazol e do itraconazol, sua absorção não é influenciada pelo pH gástrico. Uma vez absorvido, o fluconazol sofre difusão livre no LCR, no escarro, na urina e na saliva. É excretado primariamente pelos rins. 
inibidores da estabilidade da membrana dos fungos
polienos
Anfotericina B e nistatina são os exemplos desta classe, ambas atuam mediante ligação ao ergosterol, com ruptura da estabilidade da membrana dos fungos. 
A ligação da anfotericina B ao ergosterol produz canais ou poros que alteram a permeabilidade da membrana do fungo e viabilizam o extravasamento de constituintes celulares essenciais, acarretando finalmente a morte da célula. A concentração de ergosterol associado à membrana em determinada espécie de fungo determina se a anfotericina B será fungicida ou fungistática para essa espécie. 
Como é altamente insolúvel, tal agente é apresentado na forma de suspensão coloidal de desoxicolato tamponada. Essa suspensão é pouco absorvida pelo trato gastrintestinal e deve ser administrada por via intravenosa. A toxicidade da anfotericina B limita seu uso clínico. 
Nistatina, composto estruturalmente semelhante à anfotericina B, é antifúngico poliênico que também atua mediante ligação ao ergosterol e formação de poros nas membranas celulares dos fungos. É utilizado topicamente no tratamento de candidíase que acomete pele, mucosa vaginal e mucosa oral. Nistatina não sofre absorção sistêmica a partir da pele, da vagina ou do trato gastrintestinal.
inibidores da síntese da parede celular dos fungos
equinocandinas
Formam nova classe de agentes desse tipo, cujo alvo é a síntese da parede celular fúngica por meio de inibição não competitiva da síntese de β-(1,3)-D-glicanas. A ruptura da integridade da parede celular resulta em estresse osmótico, lise da célula fúngica e, por fim, morte do fungo. 
A classe das equinocandinas inclui caspofungina, micafungina e anidulafungina. 
referências
Princípios da farmacologia, Golan, capítulo 35.