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FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DA OBESIDADE Brasília, 2011. Elaboração Guilherme Borges Pereira Produção Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração Todos os direitos reservados. W Educacional Editora e Cursos Ltda. Av. L2 Sul Quadra 603 Conjunto C CEP 70200-630 Brasília-DF Tel.: (61) 3218-8314 – Fax: (61) 3218-8320 www.ceteb.com.br equipe@ceteb.com.br | editora@WEducacional.com.br SUMÁRIO APRESENTAÇÃO ..................................................................................................................................... 5 ORGANIZAÇÃO DO CADERNO DE ESTUDOS E PESQUISA ................................................................................. 6 INTRODUÇÃO ......................................................................................................................................... 8 UNIDADE I O TECIDO ADIPOSO COMO CENTRO REGULADOR DO METABOLISMO .................................................................... 9 CAPÍTULO 1 TECIDO ADIPOSO COMO RESERVATÓRIO ENERGÉTICO ....................................................................... 11 CAPÍTULO 2 LIPOGÊNESE: AUMENTO DOS ESTOQUES DE ÁCIDOS GRAXOS ............................................................. 21 CAPÍTULO 3 LIPÓLISE: MOBILIZAÇÃO DO ESTOQUE DE TRIACILGLICEROL DO ADIPÓCITO ............................................ 22 CAPÍTULO 4 UTILIZAÇÃO DOS TRIGLICERÍDEOS COMO FONTE DE ENERGIA ............................................................. 25 UNIDADE II FATORES PROTEICOS E NÃO PROTEICOS PRODUZIDOS E SECRETADOS PELO TECIDO ADIPOSO BRANCO .................... 27 CAPÍTULO 5 ADIPOCINAS COM FUNÇÃO IMUNOLÓGICA ...................................................................................... 30 CAPÍTULO 6 ADIPOCINAS COM FUNÇÃO CARDIOVASCULAR ................................................................................. 32 CAPÍTULO 7 ADIPOCINAS COM FUNÇÃO ENDÓCRINA ......................................................................................... 34 CAPÍTULO 8 ADIPOCINAS COM FUNÇÃO METABÓLICA........................................................................................ 37 UNIDADE III EIXOS HORMONAIS NA OBESIDADE ............................................................................................................ 41 CAPÍTULO 9 O CONTROLE HIPOTALÂMICO DA FOME E DA TERMOGÊNESE: IMPLICAÇÕES NO DESENVOLVIMENTO DO SOBREPESO E DA OBESIDADE ............................................... 44 UNIDADE IV ASPECTOS FISIOLÓGICOS E PSICOLÓGICOS DO BALANÇO ENERGÉTICO NO SOBREPESO E NA OBESIDADE .................. 49 CAPÍTULO 10 SEDENTARISMO ....................................................................................................................... 55 CAPÍTULO 11 ASPECTOS SOCIOCULTURAIS E OBESIDADE .................................................................................... 56 CAPÍTULO 12 FATORES PSICOLÓGICOS DA OBESIDADE ....................................................................................... 57 CAPÍTULO 13 SONO E OBESIDADE .................................................................................................................. 58 UNIDADE V OBESIDADE E SISTEMAS ORGÂNICOS ......................................................................................................... 61 CAPÍTULO 14 OBESIDADE NO SISTEMA CARDIOVASCULAR E REGULAÇÃO DE PRESSÃO ARTERIAL ................................. 64 CAPÍTULO 15 OBESIDADE E DIABETES ............................................................................................................. 65 CAPÍTULO 16 OBESIDADE E INFLAMAÇÃO ........................................................................................................ 67 CAPÍTULO 17 OBESIDADE E SÍNDROME METABÓLICA .......................................................................................... 68 PARA (NÃO) FINALIZAR ........................................................................................................................ 69 TEXTO COMPLEMENTAR ........................................................................................................................ 72 REFERÊNCIAS ..................................................................................................................................... 76 APRESENTAÇÃO Caro aluno A proposta editorial deste Caderno de Estudos e Pesquisa reúne elementos que se entendem necessários para o desenvolvimento do estudo com segurança e qualidade. Caracteriza-se pela atualidade, dinâmica e pertinência de seu conteúdo, bem como pela interatividade e modernidade de sua estrutura formal, adequadas à metodologia da Educação a Distância – EaD. Pretende-se, com este material, levá-lo à refl exão e à compreensão da pluralidade dos conhecimentos a serem oferecidos, possibilitando-lhe ampliar conceitos específi cos da área e atuar de forma competente e conscienciosa, como convém ao profi ssional que busca a formação continuada para vencer os desafi os que a evolução científi co-tecnológica impõe ao mundo contemporâneo. Elaborou-se a presente publicação com a intenção de torná-la subsídio valioso, de modo a facilitar sua caminhada na trajetória a ser percorrida tanto na vida pessoal quanto na profi ssional. Utilize-a como instrumento para seu sucesso na carreira. Conselho Editorial 5 ORGANIZAÇÃO DO CADERNO DE ESTUDOS E PESQUISA Para facilitar seu estudo, os conteúdos são organizados em unidades, subdivididas em capítulos, de forma didática, objetiva e coerente. Eles serão abordados por meio de textos básicos, com questões para refl exão, entre outros recursos editoriais que visam a tornar sua leitura mais agradável. Ao fi nal, serão indicadas, também, fontes de consulta, para aprofundar os estudos com leituras e pesquisas complementares. A seguir, uma breve descrição dos ícones utilizados na organização dos Cadernos de Estudos e Pesquisa. Provocação Pensamentos inseridos no Caderno para provocar a reflexão sobre a prática da disciplina. Para refletir Questões inseridas para estimulá-lo a pensar a respeito do assunto proposto. Registre sua visão sem se preocupar com o conteúdo do texto. O importante é verificar seus conhecimentos, suas experiências e seus sentimentos. É fundamental que você reflita sobre as questões propostas. Elas são o ponto de partida de nosso trabalho. Textos para leitura complementar Novos textos, trechos de textos referenciais, conceitos de dicionários, exemplos e sugestões, para lhe apresentar novas visões sobre o tema abordado no texto básico. abc Sintetizando e enriquecendo nossas informações Espaço para você fazer uma síntese dos textos e enriquecê-los com sua contribuição pessoal. 6 Sugestão de leituras, filmes, sites e pesquisas Aprofundamento das discussões. Praticando Atividades sugeridas, no decorrer das leituras, com o objetivo pedagógico de fortalecer o processo de aprendizagem. Para (não) finalizar Texto, ao final do Caderno, com a intenção de instigá-lo a prosseguir com a reflexão. Referências Bibliografia consultada na elaboração do Caderno. 7 INTRODUÇÃO A obesidade é uma doença complexa de etiologia multifacetada, com sua própria fi siopatologia, co-morbidades e capacidades desabilitantes. Aceitar a obesidade como uma doença é fundamental para o seu tratamento. Atualmente, o tecido adiposo é um dos principais focos das pesquisas em obesidade, devido a uma revolução no entendimento da função biológica desse tecido desde a última década. Já está muito claro que o tecido adiposo branco secreta múltiplos peptídeos bioativos, denominados adipocinas (proteínas sintetizadas e secretadas pelo tecido adiposo). Nesse sentido, este Caderno irá abordar os principais aspectos relacionados ao desenvolvimento do sobrepeso e da obesidade. Objetivos » Aprofundar os conhecimentos teóricos sobre o tema. » Compreender os mecanismos fi siopatológicos envolvidos no desenvolvimento do sobrepeso e obesidade. »Ampliar a compreensão das diversas concepções acerca do tema. » Refl etir sobre as questões pertinentes ao ensino do assunto. » Estimular a refl exão crítica e a produção discente na área em questão. 8 UNIDADE IO TECIDO ADIPOSOCOMO CENTRO REGULADOR DO METABOLISMO CAPÍTULO 1 Tecido Adiposo como Reservatório Energético A estabilidade da massa e composição corporal total exige que a ingestão energética seja proporcional ao seu gasto. De toda a ingestão energética diária, aproximadamente 27% da energia ingerida alcançam os sistemas funcionais das células, e grande parte dela será convertida em calor. Para garantir a sobrevivência de todas as espécies, mesmo em condições de escassez de nutrientes, os mamíferos são capazes de estocar o excesso de calorias não consumidas e não requisitadas para suprir suas necessidades metabólicas imediatas, como lipídios (triacilgliceróis), proteínas e carboidratos (glicogênio). Os lipídios, por serem hidrofóbicos, podem ser armazenados em grandes quantidades dispensando a participação da água como solvente, e contêm, por unidade de massa, mais do que o dobro de energia armazenada que os outros dois componentes (glicídio e proteína), fornecendo mais energia metabólica quando consumidos (oxidados). Lipídeos ou lipídios são biomoléculas compostas por carbono (C), hidrogênio (H) e oxigênio (O), fisicamente caracterizadas por serem insolúveis em água e solúveis em solventes orgânicos, como álcool, éter, clorofórmio e acetona. A família de compostos designados por lipídios é muito vasta. Historicamente, durante o Congresso Internacional de Bioquímica, em 1922, estabeleceu-se que os ésteres que por hidrólise fornecem ácidos carboxílicos superiores (ácidos graxos) seriam enquadrados num grupo geral, os lipídios ou lípides (do grego lipo, gordura). (Fonte: Wikipédia, a enciclopédia livre. Disponível em: <http://pt.wikipedia.org/wiki/ L%C3%ADpido>. Acesso em: 22 nov. 2010.) A fi gura 1 a seguir demonstra a presença de lipídios na molécula de fosfolipídio. Os fosfolipídios são os principais componentes das membranas celulares. A molécula de fosfolipídio Figura 1. Estrutura de uma molécula de fosfolipídios 11 Do ponto de vista químico, fosfolipídios são lipídios constituídos por uma molécula de glicerol, duas cadeias de ácidos graxos (uma saturada e uma insaturada), um grupo fosfato e uma molécula polar ligada a ele. A sua molécula lembra um palito de fósforo, com uma “cabeça” polar, e uma haste apolar, constituída por duas cadeias de ácido graxo. No ser humano, o tecido adiposo é o principal reservatório energético do organismo. As células do tecido adiposo, denominadas adipócitos, são as únicas células especializadas no armazenamento de lipídios na forma de triacilglicerol (TAG) em seu citoplasma. Essas células possuem todas as enzimas e proteínas reguladoras necessárias para sintetizar ácidos graxos e estocar TAG em períodos em que a oferta de energia é abundante, processo denominado lipogênese, e para mobilizá-los quando há défi cit calórico, processo denominado lipólise. Em seres humanos, a maior parte do TAG está armazenada no tecido adiposo (~9 a 15kg em um homem adulto pesando ~70kg), mas este também está presente em pequenas quantidades no plasma e no músculo esquelético. A princípio, a capacidade de armazenamento corporal de energia é limitada para os carboidratos e, de maneira prática, ilimitada para a gordura. A quantidade total de energia armazenada como TAG (80.000-140.000kcal) chega a ser 60 vezes maior do que aquela na forma de glicogênio (1.700-2.000kcal). (BELMONTE, M. A., AOKI, M. S. Triacilglicerol intramuscular: um importante substrato energético para o exercício de endurance. Rev Bras Med Esporte. V. 11, no 2. mar./abr. 2005. Disponível em: <http://www.scielo.br/pdf/rbme/v11n2/a08v11n2.pdf>. Acesso em: 22 nov. 2010.) Além de tudo que foi dito, é interessante ressaltar que, durante seu desenvolvimento, a célula jovem contém múltiplas gotículas de lipídios que se unem para formar uma gota lipídica unitária com o amadurecimento celular. Por uma vez o tecido adiposo marrom é termogênico e, portanto, participa ativamente na regulação da temperatura corporal. » Utilizando a apostila 1, faça uma lista das principais funções e diferenças do tecido adiposo branco e marrom. » Defina lipogênese e lipólise. Neste momento, iniciamos o estudo do processo de lipogênese, levando em consideração a biossíntese, incorporação e armazenamento do triacilglicerol na gotícula de gordura intracitoplasmática. Processo de biossíntese As gorduras mais abundantes da dieta são gorduras neutras, conhecidas como triacilglicerol ou triglicerídeo; são formados por um glicerol estratifi cado unido a três moléculas de ácidos graxos. A gordura neutra é muito encontrada em alimentos de origem animal e mais rara nos alimentos de origem vegetal. 12 UNIDADE I | O TECIDO ADIPOSO COMO CENTRO REGULADOR DO METABOLISMO Figura 2. Estrutura da molécula de triacilglicerol Triacilglicerol é nome genérico de qualquer triéster oriundo da combinação do glicerol (um triálcool) com ácidos, especialmente ácidos graxos (ácidos carboxílicos de longa cadeia alquílica), no qual as três hidroxilas (do glicerol) sofreram condensação carboxílica com os ácidos, os quais não precisam ser necessariamente iguais. Triacilgliceróis são prontamente reconhecidos como óleos ou gorduras, produzidos e armazenados nos organismos vivos para fins de reserva alimentar. (Fonte: Wikipédia, a enciclopédia livre. Disponível em: <http://pt.wikipedia.org/wiki/ Triacilglicerol>.Acesso em: 22 nov. 2010.) Usualmente, em nossa dieta, existem também quantidades pequenas de fosfolipídios, colesterol e ésteres de colesterol. Os fosfolipídios e os ésteres de colesterol contêm ácido graxo e, portanto, podem ser considerados como gordura. O colesterol, no entanto, é um composto esterol que não contém ácido graxo, mas apresenta algumas características químicas e físicas das gorduras. Além de tudo isso, o colesterol é derivado das gorduras e metabolizado como elas. Portanto, o colesterol, do ponto de vista dietético. é considerado uma gordura. Como é realizada a digestão das gorduras ingeridas pelo organismo? Antes de iniciarmos o estudo da digestão das gorduras, revisaremos os principais órgãos e estruturas do Sistema Digestório humano. O Sistema Digestório nos humanos é responsável por obter dos alimentos ingeridos os nutrientes necessários às diferentes funções do organismo, como energia para o crescimento, reprodução, locomoção, entre outras. É composto por um conjunto de órgãos e glândulas que têm por função a realização da 13 O TECIDO ADIPOSO COMO CENTRO REGULADOR DO METABOLISMO | UNIDADE I digestão. Apresenta as seguintes regiões: boca, faringe, esôfago, estômago, intestino delgado, intestino grosso e ânus. Sistema Digestório Humano Principais Órgãos e Glândulas Figura 3. Órgãos e glândulas do Sistema Digestório Sugerimos que assista o filme: Funcionamento do Sistema Digestório, disponível em: <http://www.youtube. com/watch?v=Ii1BqYbtqpU>. Acesso em: 29 nov. 2010. Este vídeo de duração 8 minutos é uma parte documentário “The Human Body”, da BBC de Londres. Nele é revisado brevemente o processo de digestão dos alimentos. Uma pequena parte dos triglicerídeos é digerida no estômago pela lípase lingual, secretada pelas glândulas linguais na boca e deglutida com a saliva. Essa digestão é inferior a 10% e geralmente sem muita importância. Essencialmente, todo o processo de digestão das gorduras ocorre no intestino delgado. O intestino delgado é um tubo com pouco mais de 6 metros de comprimento por 4 centímetros de diâmetro e pode ser dividido em três regiões: duodeno (cerca de 25 cm), jejuno (cerca de 5 m) e íleo (cerca de 1,5 cm). Veja na fi gura a seguir o intestino delgado e sua regiões. 14 UNIDADE I | O TECIDO ADIPOSO COMO CENTRO REGULADOR DO METABOLISMO Intestino Delgado Duodeno, Jejuno e Íleo Figura 4. Intestino delgado esuas regiões. A primeira etapa na digestão de gorduras é a quebra física dos glóbulos das gorduras em partículas pequenas, de maneira que as enzimas digestivas hidrossolúveis possam agir nas superfícies das partículas de gordura. Este processo é denominado emulsifi cação da gordura, que tem seu início pela agitação no estômago que mistura a gordura com os produtos da secreção gástrica. Grande parte da emulsifi cação ocorre no duodeno com infl uência da bile, que é secretada pelo fígado e não contém nenhuma enzima digestiva. A bile, em sua maior parte, contem sais biliares, assim como fosfolipídio e lecitina. Ambos, mas especialmente a lecitina, são extremamente importantes para a emulsifi cação da gordura. As partes polares (os pontos da molécula que se ionizam na água) dos sais biliares e das moléculas de lecitina são altamente hidrossolúveis, enquanto suas partes restantes, de modo geral, são lipossolúveis. As regiões lipossolúveis dessas moléculas fi cam voltadas para a micela (complexo físico, bem pequeno, composto por moléculas lipídicas), enquanto as regiões hidrossolúveis projetam-se para a solução aquosa. Essas porções interagem com a água da solução reduzindo a tensão superfi cial e estabilizando a micela. Com a redução da tensão superfi cial entre o lipídio e a solução aquosa, a agitação pode dividir a gota de gordura em muitas gotículas. Contudo, uma função importante dos sais biliares e, principalmente da lecitina, é promover a fragmentação das gotas de gordura em pequenos agregados (fragmentos ou subunidades). Essa ação é semelhante a de diversos detergentes amplamente utilizados no nosso cotidiano para a remoção de gordura. Em função da redução do diâmetro dos glóbulos de gordura, a área superfi cial total aumenta consideravelmente. Após a emulsifi cação no intestino, as partículas de gordura fi cam com um tamanho médio de um micrometro, isto representa um aumento de até mil vezes na área superfi cial total da fase lipídica. As enzimas lípases são compostos hidrossolúveis e podem atacar as partículas de gordura apenas em suas superfícies. Consequentemente, é muito fácil compreender a importância dessa função “detergente” dos sais biliares e da lecitina na digestão das gorduras. Depois desse processo entra em ação a enzima mais importante para os triglicerídeos, que é a lípase pancreática. Ela é encontrada em grandes quantidades no suco pancreático e atua no duodeno. 15 O TECIDO ADIPOSO COMO CENTRO REGULADOR DO METABOLISMO | UNIDADE I A grande maioria dos triglicerídeos, ingeridos em nossa dieta, são hidrolisados pela lípase pancreática em ácidos graxos livres e 2-monoglicerídeos. Emulsificação da Gordura Formação de Micela Figura 5. Emulsificação da gordura e formação de micela Os sais biliares têm um papel adicional importante nesse momento: eles removem os monoglicerídeos e os ácidos graxos das adjacências das partículas de digestão e os levam para a borda do intestino. Isso ocorre porque, em concentração elevada, em meio aquoso, os sais biliares tendem a formar micelas (agregados cilíndricos com 3 a 6 nanômetros de diâmetro composto de vinte a quarenta moléculas de sais biliares). Cada molécula de sal biliar é composta de um núcleo esterol altamente lipossolúvel e um grupo polar altamente hidrossolúvel. O núcleo esterol envolve os ácidos graxos e os monoglicerídeos, formando um pequeno glóbulo de gordura no meio da micela resultante, com os grupos polares dos sais biliares se projetando para fora para cobrir a superfície da micela. Como esses grupos polares têm cargas negativas, eles permitem que todo o glóbulo de micela se dissolva na água dos líquidos digestivos e permaneça em solução estável até a absorção da gordura. As micelas de sais biliares transportam os monoglicerídeos e ácidos graxos, que outrora eram insolúveis, para a microvilosidade da borda em escova do epitélio intestinal. Esses monoglicerídeos e ácidos graxos se difundem para as membranas das células das microvilosidades, e as micelas descarregadas retornam ao quimo (nome que se dá ao alimento quando está no intestino) para cumprir suas funções. 16 UNIDADE I | O TECIDO ADIPOSO COMO CENTRO REGULADOR DO METABOLISMO Descarregamento das Micelas Figura 6. Descarregamento de lipídios das micelas para as células intestinais Na digestão dos ésteres de colesterol e dos fosfolipídios, ambos são hidrolisados por duas outras lípases contidas na secreção pancreática, assim, liberando ácidos graxos. Uma delas é a enzima hidrolase de éster de colesterol, responsável por hidrolisar o éster de colesterol e a fosfolipase A2, responsável por hidrolisar os fosfolipídios. As micelas dos sais biliares têm o mesmo papel no “carregamento” tanto dos produtos da digestão de ésteres de colesterol e de fosfolipídios quanto de monoglicerídeos e ácidos graxos livres. Essencialmente, nenhum colesterol é absorvido sem o auxílio das micelas. Depois de entrar nas membranas das células das microvilosidades, os ácidos graxos e os monoglicerídeos são captados pelo retículo endoplasmático liso da célula, no qual são utilizados para formar novos triglicerídeos que serão, sob a forma de quilomícrons, transferidos para os lactíferos das vilosidades. Através do ducto linfático torácico, os quilomícrons são transferidos para o sangue circulante. As lipoproteínas classificam-se em quilomícrons, lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), de densidade intermediária (IDL), de baixa densidade (LDL) e de alta densidade (HDL). No plasma, são continuamente remodeladas durante o trânsito no compartimento plasmático, em razão da ação de enzimas e de proteínas de transferência. O papel fundamental dos quilomícrons e das VLDL é transportar, respectivamente, os triglicérides alimentares e os de síntese hepática (gordura endógena). As LDL são as principais lipoproteínas transportadoras de colesterol proveniente do fígado para os tecidos periféricos. As HDL são responsáveis pela remoção do colesterol de tecidos periféricos e de outras lipoproteínas, enviando- os ao fígado, o que caracteriza o denominado “transporte reverso de colesterol”. (LOTTENBERG, A. M. P. Importância da gordura alimentar na prevenção e no controle de distúrbios metabólicos e da doença cardiovascular. Arq Bras Endocrinol Metab. v. 53/5, 2009. Disponível em: <http://www.scielo.br/pdf/abem/v53n5/12.pdf>. Acesso em: 30 nov. 2010.) 17 O TECIDO ADIPOSO COMO CENTRO REGULADOR DO METABOLISMO | UNIDADE I Pequenas porções de ácidos graxos de cadeias curta e média, como a gordura do leite, são absorvidas diretamente pelo sangue ao invés de serem convertidas em triglicerídeos e transferidas para a linfa. Essa diferença se dá porque os ácidos graxos de cadeia curta são mais hidrossolúveis e, em sua maior parte, não são convertidos em triglicerídeos pelo retículo endoplasmático. Estas características levam à difusão desses ácidos graxos de cadeia curta das células do epitélio intestinal diretamente para o sangue no capilar das vilosidades intestinais. Posteriormente ocorre o processo de digestão; a gordura é transportada pelos quilomícrons no plasma por todo o corpo. Aproximadamente uma hora após uma refeição rica em gorduras, a concentração de quilomícrons no sangue aumenta em torno de 1 a 2 por cento do plasma total. Este aumento é o sufi ciente para que o plasma assuma aspecto turvo e amarelado. Entretanto, os quilomícrons possuem uma meia vida de apenas 1 hora ou menos e, em poucas horas, o plasma volta a fi car claro. Grande parte dos quilomícrons são removidos do sangue circulante quando eles passam pelos capilares do fígado e dos tecidos adiposos. Estes tecidos possuem grandes quantidades de uma enzima chamada lipase lipoproteica – LPL, responsável pela captação de lipídios. A LPL está localizada no endotélio capilar, sendo a principal enzima no processo de hidrólise dos triglicerídeos circulantes, liberando assim ácidos graxos e glicerol. Os ácidos graxos são altamente miscíveis com as membranas celularese difundem-se imediatamente para as células adiposas e para as células hepáticas. Uma vez dentro dessas células, os ácidos graxos são sintetizados novamente em triglicerídeos. A LPL também causa a hidrólise dos fosfolipídios e ainda libera ácidos graxos para serem armazenados da mesma maneira. Ação da Lipase Lipoproteica Figura 7. Ação da lipase lipoproteica Após a remoção dos quilomícrons do sangue, mais de 95% de todos os lipídios restantes estarão na forma de lipoproteínas. Lipoproteínas são partículas muito menores que os quilomícrons, contendo triglicerídeos, colesterol, fosfolipídios e proteínas em seu interior. Além dos quilomícrons, que são lipoproteínas grandes, existem quatro tipos de lipoproteínas muito importantes que são classifi cadas de acordo com suas densidades. 1. Lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL): possuem diâmetro de 30 a 90nm (no máximo 1/10 do dos quilomícrons), são densas, contêm altas concentrações de triglicerídeos e proteínas, concentrações moderadas de colesterol e fosfolipídios. 18 UNIDADE I | O TECIDO ADIPOSO COMO CENTRO REGULADOR DO METABOLISMO São sintetizadas basicamente no fígado para exportação de triglicérides para os tecidos, especialmente o tecido adiposo. 2. Lipoproteínas de densidade intermediária (IDL): após a passagem do VLDL pelos capilares, boa parte dos triglicérides são retirados pela enzima LPL, de modo que a partícula fi ca menor, mais densa e mais rica em colesterol. 3. Lipoproteínas de baixa densidade (LDL): resultam da conversão das IDL por perda de uma das apoproteínas. São ricas em ésteres de colesterol e são a principal forma de distribuição de colesterol aos vários tecidos, onde é necessário para síntese de membranas e hormônios. As LDL são captadas pelas células mediante receptores de membrana especiais que a célula produz na medida de sua necessidade de importar colesterol. 4. Lipoproteínas de alta densidade (HDL): originam-se basicamente do fígado e intestino na forma de bicamadas discoides de fosfolípides. No plasma, captam colesterol não esterifi cado e o incorporam em seu centro hidrofóbico, entregando-o aos hepatócitos para catabolismo. Agem, portanto, como “lixeiros” de colesterol. As HDL são as menores lipoproteínas, com diâmetro da ordem de 10 nm (100 vezes menores que os quilomícrons), chegam a ter 57% de proteínas (contra 1% dos quilomícrons) e densidade 1,210 (contra <0,95 dos quilomícrons). Estrutura Básica das Lipoproteínas Figura 8. Estrutura básica das lipoproteínas 19 O TECIDO ADIPOSO COMO CENTRO REGULADOR DO METABOLISMO | UNIDADE I Lipoproteínas do Plasma Figura 9. Representação esquemática do tamanho das lipoproteínas plasmáticas Quase todas as proteínas são produzidas no fígado, local onde ocorre a maior parte da síntese do colesterol plasmático, fosfolipídios e triglicerídeos. A função primária das lipoproteínas é transportar seus componentes lipídicos no sangue. As lipoproteínas de baixa densidade levam os triglicerídeos, sintetizados no fígado, principalmente para o tecido adiposo, enquanto as outras lipoproteínas são importantes nos diferentes estágios de transporte dos fosfolipídios e colesterol, ou seja, do fígado para os tecidos periféricos e vice-versa. 20 UNIDADE I | O TECIDO ADIPOSO COMO CENTRO REGULADOR DO METABOLISMO CAPÍTULO 2 Lipogênese: Aumento dos Estoques de Ácidos Graxos Enormes quantidades de gordura estão armazenadas nos dois principais tecidos do corpo: adiposo e fígado. O tecido adiposo tem como função armazenar os triglicerídeos até que se tornem necessários para o suprimento de energia em alguma parte do corpo. Os adipócitos do tecido adiposo armazenam os triglicerídeos geralmente na forma líquida ocupando entre 80% a 95% de todo volume celular. Quando os tecidos são expostos ao frio por um período prolongado, os ácidos graxos dos triglicerídeos se tornam, num período de semanas, menores ou mais insaturados reduzindo seu ponto de fusão e permitindo, então, que a gordura permaneça no estado líquido. A fi gura 10A demonstra que sob condições lipogênicas a insulina se liga ao receptor, localizado na superfície do adipócito, promovendo uma cascata de sinalização intracelular, transferindo o GLUT-4 para a membrana da célula, que facilita a captação de glicose para dentro da célula. A glicose intracelular é convertida em glicerol-3-fostato. A insulina também ativa a LPL localizada na superfície do endotélio vascular. Ativação da LPL remove os ácidos graxos do quilomícrons e VLDL, que são transportados (via transportadores de membrana: FABP, FAT e FATP) para o interior do adipócito. Neste momento, os ácidos graxos e glicerol são esterifi cados em triacilglicerol no citoplasma do adipócito. Lipogênese e Lipólise no Adipócito Figura 10. Lipogênese e lipólise no adipócito. Abreviações: AQP7, aquaporina 7; CM, quilomícrons; FABP, proteína de ligação do ácido graxo; FAT, ácido graxo translocase; FATP, proteína transportadora de ácido graxo; FFA, ácido graxo livre; GLUT4, transportador de glicose; Glycerol-3-P, glicerol-3-fosfato; HSL, Lipase Hormônio sensível; LPL, lipase lipoprotéica; TG, triacilglicerol. 21 CAPÍTULO 3 Lipólise: Mobilização do Estoque de Triacilglicerol do Adipócito O processo de mobilização do triacilglicerol é caracterizado pela hidrólise dos triglicerídeos de volta à forma de ácidos graxos e glicerol (ver fi gura 10B). Duas classes de estímulos desempenham papel importante na promoção dessa hidrólise: a primeira, quando a quantidade disponível de glicose no sangue para a célula adiposa é inadequada, um dos produtos da metabolização da glicose – o α-glicerofosfato – também está disponível em quantidades insufi cientes. Esta substância é necessária para manter a porção do glicerol dos triglicerídeos. Como resultado, ocorre aumento na hidrólise dos triglicerídeos. Já a segunda, são os diversos mecanismos envolvidos na ativação da lípase celular hormônio sensível. Em condições lipolíticas (fi gura 10B), as catecolaminas estimulam os receptores adrenérgicos localizados na membrana plasmáticas dos adipócitos. Ativação dos receptores adrenérgicos conduzem para a translocação da HLS até as vesículas lipídicas e translocam as aquaporinas (APQ7) para a membrana celular. Além disso, é estimulado o processo de transcrição (RNAm), tradução e formação da proteína APQ7 em resposta a diminuição da atividade de sinalização da insulina. Esses dois diferentes mecanismos de regulação envolvendo AQP7 asseguram a liberação efi ciente de glicerol dos adipócitos em condições de jejum. Quando houver necessidade de empregar a gordura armazenada no adipócito em outras regiões do corpo para fornecer energia, em primeiro lugar, ela deve ser transportada do tecido adiposo para o outro tecido. Seu transporte ocorre principalmente na forma de ácidos graxos livres. Os ácidos graxos, quando saem dos adipócitos, sofrem uma grande ionização no plasma e a porção iônica se combina imediatamente com as moléculas de albumina das proteínas plasmáticas. Os ácidos graxos ligados dessa maneira são denominados ácidos graxos livres ou ácidos graxos não esterifi cados, isso ocorre para diferenciá-los dos outros ácidos graxos presentes no plasma sob a forma de ésteres, glicerol, colesterol e outras substâncias. Em condições de repouso, a concentração de ácidos graxos livres é em torno de 15mg/dl, totalizando apenas 0.45g de ácido graxo em todo o sistema circulatório. Apesar da baixa quantidade de ácidos graxos livres no sangue, sua taxa de renovação é extremamente rápida. Metade dos ácidos graxos plasmáticos é substituída por um novo ácido graxo a cada 2 ou 3 minutos. Com isso toda necessidade normal de energia do corpo pode ser fornecida pela oxidação dos ácidos graxos plasmáticos sem usar carboidratos ou proteínas como fonte energética. Fatores que aumentam a taxa de utilização de gordura celular podem aumentar a concentração de ácidos graxos plasmáticos de cinco a oito vezes. Um aumento deste porte ocorre principalmentenos casos de inanição (jejum prolongado) e de diabetes; em ambas as condições a pessoa obtém pouca ou quase nenhuma energia metabólica dos carboidratos. Em condições normais, cerca de três moléculas de ácido graxo se associam a cada molécula de albumina, mas cerca de até trinta 22 moléculas de ácido graxo podem se ligar a uma única molécula de albumina quando a necessidade de transporte é extrema. As principais funções do fígado no metabolismo dos lipídios são: » degradar os ácidos graxos em pequenos compostos que possam ser utilizados como fonte de energia; » sintetizar triglicerídeos, a partir de carboidratos, em menor extensão de proteínas; » sintetizar outros lipídios a partir dos ácidos graxos, especialmente colesterol e fosfolipídios. Durante os estágios iniciais da inanição (jejum prolongado), no diabetes mellitus e em qualquer outra situação em que as gorduras ou outros carboidratos estejam sendo utilizados como fonte de energia, grandes quantidades de triglicerídeos serão mobilizados, a partir do tecido adiposo, e transportados como ácidos graxos livres no sangue para serem redepositados, como triglicerídeos, no fígado onde iniciam grande parte da degradação das gorduras. Em condições fisiológicas normais, a quantidade total de triglicerídeos no fígado é determinada, em grande, parte pela taxa global com que os lipídios estão sendo usados como substrato energético. Além dos triglicerídeos, a célula hepática contém grandes quantidades de colesterol e fosfolipídios que são constantemente sintetizados pelo fígado. As células hepáticas também são capazes de dessaturar os ácidos graxos, de modo que os triglicerídeos hepáticos são normalmente mais insaturados que os do tecido adiposo. Isso é importante para todos os tecidos do organismo, porque muitos elementos estruturais de todas as células contêm quantidades razoáveis de gorduras insaturadas. Controle hormonal da lipólise Os hormônios são reguladores fi siológicos que aceleram ou diminuem a velocidade de reações e funções biológicas, e essas mudanças de velocidade são fundamentais no funcionamento do corpo humano. Vários fatores são capazes de estimular a secreção dos hormônios que apresentam funções lipolíticas. Podemos citar o jejum e o exercício físico como exemplos de fatores que estimulam a secreção hormonal. Observe os principais hormônios lipolíticos e suas características. Catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) A medula adrenal libera adrenalina e noradrenalina. Esses dois hormônios ativam a lípase hormônio sensível, que está presente em abundância nas células adiposas e que é responsável pela quebra dos triglicerídeos e pela mobilização dos ácidos graxos. A concentração de ácidos graxos livres no sangue de 23 O TECIDO ADIPOSO COMO CENTRO REGULADOR DO METABOLISMO | UNIDADE I uma pessoa que está realizando exercícios físicos pode aumentar oito vezes comparada ao normal, e o uso desses ácidos graxos pelos músculos como fonte de energia é aumentada proporcionalmente. Corticotropina O estresse faz com que grandes quantidades de corticotropina sejam liberadas da hipófi se anterior para o sangue. Esse hormônio estimula o córtex adrenal para liberar grandes quantidades de cortisol. Estes hormônios ativam a mesma lípase hormônio sensível, induzindo a lipólise. Quando secretados em quantidades excessivas por longos períodos de tempo, a corticotropina, os glicocorticoides e o cortisol, podem desenvolver uma condição de doença endócrina chamada doença de Cushing. Nesta doença, as gorduras são frequentemente mobilizadas em grande extensão induzindo a sua incompleta oxidação, formando corpos cetônicos que são tóxicos para as células. Hormônio do crescimento O hormônio do crescimento, Somatotrofi na ou GH, é sintetizado e secretado pela glândula hipófi se anterior. Apresenta um efeito similar, apesar de mais fraco que a corticotropina e os glicocorticoides na ativação da lípase hormônio sensível. Hormônio tireoidiano (T3 e T4) Estes hormônios mobilizam rapidamente a gordura, o que favorece o aumento taxa de metabólica em todas as células do corpo, favorecendo a oxidação completa das gorduras. 24 UNIDADE I | O TECIDO ADIPOSO COMO CENTRO REGULADOR DO METABOLISMO CAPÍTULO 4 Utilização dos Triglicerídeos como Fonte de Energia O primeiro momento na utilização dos triglicerídeos como fonte de energia é a sua hidrólise em ácidos graxos e glicerol. Tanto um como outro são transportados pelo sangue para os tecidos ativos onde serão oxidados para liberarem energia. A degradação e oxidação dos ácidos graxos ocorrem apenas no interior das mitocôndrias, mas eles não conseguem passar diretamente pela membrana mitocondrial. Este é um processo mediado por um transportador que usa a carnitina como substância carregadora. A partir do momento em que os ácidos graxos entram nas mitocôndrias, eles se separam da carnitina e são degradados e oxidados. Na mitocôndria, os ácidos graxos são degradados por meio da liberação progressiva de dois segmentos de carbono sob a forma de acetilcoenzima A (acetil-CoA); esse processo é chamado de beta-oxidação para a degradação dos ácidos graxos. De modo geral, o ácido graxo se combina com a coenzima A (CoA), formando acil-CoA graxo. Nas etapas seguintes, o acil-CoA graxo se liga a uma molécula de oxigênio em seu segundo carbono (carbono beta), dois carbonos da molécula se dividem liberando acetil-CoA, enquanto outra molécula de CoA se liga na porção restante da molécula de ácido graxo, formando assim uma nova molécula de acil-CoA graxo, agora com menos dois carbonos, devido à perda da primeira acetil-CoA. A seguir, esta molécula mais curta de acil-CoA graxo repete todo o processo até a degradação total da molécula de ácido graxo. Figura 11. Ciclo de Krebs ou Ciclo do Ácido Cítrico Figura adaptada e disponível em: <http://www.fisiologia.kit.net/bioquimica/ck/ck.htm>. Acesso em: 7 dez. 2010. As moléculas de acetil-CoA formadas pela beta-oxidação de ácidos graxos na mitocôndria penetram imediatamente no ciclo de Krebs (fi gura 11), onde desenvolve, então, uma sequência de reações químicas em que a porção acetil da acetil-CoA é degradada em dióxido de carbono e átomos de hidrogênio, sendo que 25 todas estas reações na matriz mitocondrial. Os átomos de hidrogênio liberados se somam ao número destes átomos que vão subsequentemente ser oxidadas liberando grandes quantidades de energia para formar ATP. No início do ciclo de Krebs, a acetil-CoA se associa ao ácido oxaloacético para formar o ácido cítrico, que então é degradado em dióxido de carbono, átomos de hidrogênio e água. 26 UNIDADE II | FATORES PROTEICOS E NÃO PROTEICOS PRODUZIDOS E SECRETADOS PELO TECIDO ADIPOSO BRANCO UNIDADE IIFATORES PROTEICOS E NÃO PROTEICOS PRODUZIDOS E SECRETADOS PELOTECIDO ADIPOSO BRANCO UNIDADE FATORES PROTEICOS E NÃO PROTEICOS PRODUZIDOS E SECRETADOS PELO TECIDO ADIPOSO BRANCO O sistema nervoso autônomo tem controle direto sobre o tecido adiposo por meio de seus componentes simpático e parassimpático. A inervação simpática possui ações principalmente catabólicas, tais como a lipólise mediada pelos receptores beta-adrenérgicos e dependente da atividade da enzima lipase hormônio-sensível, enquanto o sistema nervoso parassimpático está envolvido na execução de efeitos anabólicos sobre os depósitos adiposos, como a captação de glicose e de ácidos graxos estimulada pela insulina. Estudos recentes demonstraram que o tecido adiposo branco é capaz de secretar substâncias químicas com importantes efeitos biológicos, ou seja, o tecido adiposo é um órgão endócrino. Estes hormônios produzidos e secretados pelo tecido adiposo branco são denominados adipocinas, um novo conceito sobre a função biológica deste tecido, consolidando a ideia de que este tecido não é apenas um fornecedor e armazenador de energia, mas sim, um órgão dinâmico envolvido em uma variedade de processos metabólicos e fi siológicos. Muito interessante! As adipocinas infl uenciamuma variedade de processos fi siológicos, entre eles, o controle da ingestão alimentar, a homeostase energética, a sensibilidade à insulina, a angiogênese, a proteção vascular, a regulação da pressão e a coagulação sanguínea. Alterações na secreção de adipocinas, consequentes à hipertrofi a e/ou hiperplasia dos adipócitos, poderiam constituir situação relacionada à gênese do processo fi siopatológico da obesidade e suas complicações. Nesta unidade iremos discutir as principais adipocinas produzidas pelo tecido adiposo branco e associá-las às funções imunológica, cardiovascular, endócrina e metabólica. II 29 CAPÍTULO 5 Adipocinas com Função Imunológica O sistema imunológico é dividido em dois grandes ramos: o sistema inato e o adaptativo. O sistema inato caracteriza-se por responder aos estímulos de maneira não específica. O sistema imune adaptativo caracteriza-se por responder ao antígeno de modo específico, apresentando memória. O primeiro é composto por células: neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monócitos e células natural killer, e por fatores solúveis: sistema complemento, proteínas de fase aguda e enzimas. O segundo é composto por células: linfócitos T e B e por fatores humorais, as imunoglobulinas. Essa divisão é didática e elementos do sistema inato podem agir como efetores do sistema adaptativo. (ROSA, L. F. P. B. C; VAISBERG, M. W. Influências do exercício na resposta imune. Rev. Bras. Med. Esporte. V. 8, no 4, jul./ago. 2002. Disponível em: <http://www.scielo.br/pdf/rbme/v8n4/v8n4a06.pdf>. Acesso em 6 dez. 2010>.) O fator de necrose tumoral (TNF-α), a interleucina 6 (IL-6) e os fatores do sistema complemento B, C3 D (adpisina) são adipocinas com função imunológica, produzidas pelos adipócitos em resposta a estímulos infecciosos ou infl amatórios. O TNF-α é uma citocina pró-infl amatória, produzido pelo tecido muscular, adiposo e linfóide. Diminui a resposta à insulina através da diminuição da expressão à superfície celular dos transportadores de glicose (GLUT-4), fosforilação do substrato 1 dos receptores de insulina (IRS-l) e fosforilação específi ca do receptor da insulina. É também proposta uma ação reguladora da massa de tecido adiposo, através da diminuição da diferenciação dos pré-adipócitos e induz a apoptose (in vitro) e da indução da lipólise (in vitro e in vivo). Está associado à insulino-resistência, observando-se valores elevados na obesidade que diminuem com a perda de peso. Pensa-se que o TNF-α produzido pelos adipócitos tenha uma ação autócrina ou parácrina, o que é suportado pelo fato de estratégias terapêuticas anti-TNF-α serem inefi cazes no tratamento das alterações do metabolismo da glicose. [...] A IL-6 é uma citocina imuno-moduladora com ação pró-infl amatória e endócrina. O tecido adiposo é a principal fonte de IL-6 circulante nos estados não infl amatórios, mas também ocorre secreção de IL-6 a nível do hipotálamo, onde desempenha seu papel na regulação do apetite e no gasto energético. Exerce sua função no metabolismo dos lipídios e da glicose inibindo a lipoproteína lipase, induzindo a lipólise e aumentando a captação de glicose. Os seus níveis (tanto os séricos como os do tecido adiposo) estão elevados na obesidade e diminuem com a perda de peso. (COSTA, J. V.; DUARTE, J. S. Tecido adiposo e adipocinas. Acta Médica Portuguesa, v. 19, p. 251-256, 2005. Com adaptações) 30 Adpisina A proteína estimuladora de acilação foi descoberta em 1990 quando imunologistas estudavam as etapas de produção da adipsina pelos adipócitos. Essas células sintetizam e secretam três proteínas do sistema complemento: o terceiro componente (C3), o fator B, e o fator D ou adipsina. A interação dessas três proteínas resulta na adipsina, que nos adipócitos altera a atividade da proteína quinase C, promovendo não só o transporte de glicose como a reesterifi cação de ácidos graxos originados da lipólise, resultando em maior síntese de triglicerídeos em um dos ciclos fúteis mais importantes do organismo. Em altas concentrações, mas dentro da faixa fi siológica, a adipsina diminui a liberação de ácidos graxos, efeito que é potencializado pela insulina. Polimorfi smos da adipsina já foram descritos em obesos, parecendo contribuir para a hipertrigliceridemia frequentemente encontrada nesses pacientes. (BARROSO, S. G.; ABREU, V. G.; FRANCISCHETTI, E. A. A participação do tecido adiposo visceral na gênese da hipertensão e doença cardiovascular aterogênica. Um conceito emergente. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Rio de Janeiro, v. 78, n. 6, p. 618-630, abril, 2002.) 31 FATORES PROTEICOS E NÃO PROTEICOS PRODUZIDOS E SECRETADOS PELO TECIDO ADIPOSO BRANCO | UNIDADE II CAPÍTULO 6 Adipocinas com Função Cardiovascular Há uma forte associação entre obesidade e o risco cardiovascular, dependente sobretudo da gordura visceral. A relação causa-efeito é evidenciada pela redução do risco cardiovascular associada à perda de peso, que se traduz pela redução da tensão arterial, das LDL e do colesterol total. Das moléculas com função cardiovascular serão destacadas as do eixo renina-angiotensina e o inibidor de ativação do plasminogênio – PAI-1. Inibidor de ativação do plasminogênio – PAI-1 O PAI-1 é uma proteína antifi brinolítica produzida pelo fígado e também pelo tecido adiposo, que é a sua principal fonte na obesidade. De acordo com Guimarães (2007), Além de participar no processo de regulação da fi brinólise, o PAI-I também tem sido reconhecido capaz de infl uenciar a migração celular e a angiogênese. Há descrição de que, no tecido adiposo branco, o PAI-I poderia prejudicar a migração de pré- adipócitos, afetando o crescimento desse tecido. Nesse sentido, ratos submetidos a dieta hiperlipídica, que sofreram uma manipulação genética gerando um aumento da expressão gênica de PAI-I pelos adipócitos, atenuaram a hipertrofi a do tecido adiposo. Em conclusão, apesar de a maior expressão de PAI-I promover efeito desfavorável na fi brinólise, o aumento dessa adipocitocina mostra-se capaz de proteger o organismo contra o crescimento excessivo do tecido adiposo, pelo menos quando associado a dieta hiperenergética. Os níveis de PAI-1 correlacionam-se com a obesidade central e com o desenvolvimento de doença cardiovascular, favorecendo principalmente o processo de aterogênese (placa de ateroma na parede interna do vaso sanguíneo). Durante a aterogênese os níveis elevados de PAI-1 favorecem o aumento da deposição de plaquetas e fi brina na placa ateromatosa em formação, sendo este evento associado à oclusão dos vasos. Se nas coronárias pode conduzir ao infarto agudo do miocárdio, e, em veias, à trombose venosa profunda. 1. Placa de ateroma. Disponível em: <http://www.youtube.com/ watch?v=E8sh WGfOxLc>. Acesso em: 6 dez. 2010. 2. Placas de ateroma. Disponível em: <http://www.youtube.com/ watch?v=J e81Tkuq0No>. Acesso em: 6 dez. 2010. 32 Renina-angiotensina A hipertensão é uma complicação frequente da obesidade e um importante fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Estudos epidemiológicos mostram uma correlação positiva signifi cante entre pressão sanguínea e teores circulantes de angiotensinogênio. (GUIMARÃES, D. E. D., SARDINHA, F. L. C., MIZURINI, D. M., TAVARES DO CARMO, M. G. Adipocitocinas: uma nova visão do tecido adiposo. Rev. Nutr., Campinas, 20(5):549-559, set./out., 2007. Disponível em: <http://www.scielo.br/pdf/rn/v20n5/a10v20n5.pdf>. Acesso em: 6 dez. 2010.) Todos os componentes do eixo renina-angiotensina são produzidos pelo tecido adiposo. Os adipócitos expressam receptores da angiotensina II. A sua ativação promove a diferenciação do pré-adipócito e induz a lipogênese, o que demonstra um papel do eixo na regulação do metabolismo e do peso corporal. O angiotensinogênio constitui substrato da renina no sistema renina-angiotensina, sendo convertido em angiotensinogênio I, um precursor da angiotensina II, que infl uencia a diferenciação de adipócitos. Embora aprodução de angiotensinogênio ocorra principalmente no fígado, o tecido adiposo é considerado uma importante fonte extra-hepática, contribuindo, possivelmente, para a elevação dos teores circulantes em indivíduos obesos. A produção de angiotensinogênio no tecido adiposo é regulada pelo estado nutricional. Entre as inúmeras funções fi siológicas da angiotensina II, podemos citar a regulação do tônus vascular e o equilíbrio eletrolítico. Nesse sentido este eixo participa do controle da pressão arterial. O aumento da secreção diária de angiotensina II, como ocorre no indivíduo obeso, pode contribuir para o desenvolvimento da hipertensão e o processo aterogênico. 33 FATORES PROTEICOS E NÃO PROTEICOS PRODUZIDOS E SECRETADOS PELO TECIDO ADIPOSO BRANCO | UNIDADE II CAPÍTULO 7 Adipocinas com Função Endócrina Leptina A leptina é um hormônio proteico específi co, produzido e secretado pelo tecido adiposo, que funciona como um “adipostato”, referindo-se à Teoria Lipostática, que prediz que a composição e o peso corporal em humanos são determinados por interações entre fatores genéticos, ambientais, comportamentais e sociais e pela resposta a um sinal periférico produzido em quantidades proporcionais ao tecido adiposo no organismo. (ARAÚJO, D; SILVA, J.A; FRACETO, L.F. Leptina: o hormônio da obesidade. QMCWEB. Florianopólis: UFSC, a. 4. Disponível em: <http://www.qmc.ufsc.br/qmcweb/artigos/colaboracoes/leptina/html>. Acesso em: 12 jan. 2011.) Este hormônio atua em receptores localizados no hipotálamo, promovendo a sensação de saciedade, regulando assim, o balanço energético. A existência desse hormônio circulante, que aumenta com os estoques de energia e age no cérebro para inibir a ingestão de alimentos e as reservas no tecido adiposo, foi descoberta após mutações genéticas desenvolvidas em laboratório (fi gura 12) denominadas por obese (ob) e diabetes (db). Baseado nesses estudos foi sugerido que a mutação ob estava relacionada à produção de um fator circulante e a db com a resposta a esse mesmo fator. Assim, o fator circulante, produto do gene ob, foi chamado leptina (do grego leptos que signifi ca magro), porque este mostrou ser capaz de diminuir o peso corporal e a massa de tecido adiposo quando injetado em camundongos. (ARAÚJO, D; SILVA, J.A; FRACETO, L.F. Leptina: o hormônio da obesidade. QMCWEB. Florianopólis: UFSC, a. 4. Disponível em: <http://www.qmc.ufsc.br/qmcweb/artigos/colaboracoes/leptina/html>. Acesso em: 12 jan. 2011.) Figura 12. Mutação genética no gene da leptina induz aumento do peso corporal. 34 A leptina (do grego leptos = magro) é uma proteína de 167 aminoácidos, produto do gene Ob, que foi inicialmente clonado e sequenciado em camundongos e que se expressa principalmente no tecido adiposo branco. O gene Ob está presente, bem como sua sequência está bastante conservada, em diversas espécies de vertebrados, incluindo o rato e o homem. Os teores circulantes são proporcionais à massa adiposa, apresentando-se elevados em animais obesos. A identificação de uma mutação no gene Ob nos camundongos geneticamente obesos da linhagem ob/ob (da qual deriva o nome deste locus gênico: Ob ou LEP) constituiu um marco no estudo do controle fisiológico do balanço energético e da fisiopatologia da obesidade. Em 1997, Montague et al., ao estudarem duas crianças portadoras de obesidade mórbida que apresentavam concentrações séricas reduzidas de leptina, encontraram uma mutação envolvendo uma deleção no códon 133 do locus Ob. A obesidade severa presente nesses dois indivíduos, congenitamente deficientes em leptina, forneceu a primeira evidência genética de que essa adipocitocina seria um importante regulador do balanço energético na espécie humana. Entretanto, a procura de mutações do gene Ob em humanos obesos, portadores de obesidade simples, tem levado a resultados negativos, muito embora mais recentemente, Farooqi et al. tenham verificado que crianças obesas, portadoras de deficiência congênita de leptina, quando tratadas com a proteína, reverteram o quadro de obesidade. Outras tentativas buscando a redução da ingestão alimentar e da massa corporal humana, por meio da administração diária de leptina, demonstraram-se ineficazes. Resultados satisfatórios foram obtidos somente a partir da oferta de doses muito elevadas. De outro modo, a presença de teores circulantes elevados de leptina indica que resistência à proteína desempenha papel importante na obesidade e o entendimento do mecanismo responsável pela resistência tem sido objeto de vários estudos. Nesse sentido, verificou-se que a ocorrência de mutações nos receptores de leptina imprime, tanto em roedores como em humanos, resistência aos efeitos do controle da ingestão de alimentos atribuídos a essa adipocitocina. (GUIMARÃES, D. E. D., SARDINHA, F. L. C., MIZURINI, D. M., TAVARES DO CARMO, M. G. Adipocitocinas: uma nova visão do tecido adiposo. Rev. Nutr., Campinas, 20(5):549-559, set./out., 2007. Disponível em: <http://www.scielo.br/pdf/rn/v20n5/a10v20n5.pdf>. Acesso em: 6 dez. 2010.) Os diversos trabalhos científi cos disponíveis sugerem que a leptina atua no sistema nervoso central através de mediadores como o neuropeptídeo Y, o peptídeo agouti (AgRP), o hormônio liberador de corticotropina (CRH), o pró-opiomelanocortinas (POMC) o hormônio estimulante dos melanócitos (MSH), entre outros. Veja na fi gura 13 as vias de sinalização da leptina e ações sobre o metabolismo e gasto energético. 35 FATORES PROTEICOS E NÃO PROTEICOS PRODUZIDOS E SECRETADOS PELO TECIDO ADIPOSO BRANCO | UNIDADE II Figura 13. Vias de sinalização da leptina e ações sobre o apetite e gasto energético Figura adaptada de BARROSO,et al. 2002. Podemos perceber na fi gura 13 a importância do hormônio leptina na sinalização hipotalâmica, em especial no núcleo arqueado. Este núcleo contém neurônios que sintetizam e secretam NPY e Agouti que aumentam o apetite. A leptina nesta região diminui a expressão destas substâncias o que reduz o apetite. Além disso, a leptina atua nos neurônios da POMC, sintetizando e secretando α-MSH que interage com os receptores de MC4, reduzindo o apetite. Nesse sentido, são duas vias principais, uma inibe os estímulos que favorecem o aumento do apetite (fome) e outra que estimula a via que reduz o apetite. Em altas concentrações, como no sobrepeso e na obesidade, a leptina não consegue atuar devido à resistência que acaba limitando seu efeito anoréxico (redução do apetite). Estudos acerca da obesidade humana sugerem que a resistência poderia resultar ainda de um defeito no transporte da leptina ao sistema nervoso central ou também um defeito pós-receptor, levando a uma falha na ativação dos mediadores neuroendócrinos reguladores do peso corporal. A base molecular da resistência à leptina, exceto mutações no receptor, permanece por ser determinada. Adicionalmente, a verificação da presença da proteína em animais e indivíduos sem sobrepeso, estendeu o reconhecimento da existência de uma importante função fisiológica da leptina no controle do balanço energético, da massa corporal bem como da função neuroendócrina. Várias outras ações fisiológicas vêm sendo atribuídas à leptina, entre elas, envolvimento na função reprodutiva, hematopoese, angiogênese, resposta imune e formação óssea. De todo modo, reconhece-se que a região do cérebro associado ao controle central do balanço energético constitui o maior alvo dessa adipocitocina. (GUIMARÃES, D. E. D., SARDINHA, F. L. C., MIZURINI, D. M., TAVARES DO CARMO, M. G. Adipocitocinas: uma nova visão do tecido adiposo. Rev. Nutr., Campinas, 20(5):549-559, set./out., 2007. Disponível em: <http://www.scielo.br/pdf/rn/v20n5/a10v20n5.pdf>. Acesso em: 6 dez. 2010.) 36 UNIDADE II | FATORES PROTEICOS E NÃO PROTEICOS PRODUZIDOS E SECRETADOS PELO TECIDO ADIPOSO BRANCO CAPÍTULO 8 Adipocinas com Função Metabólica Várias moléculas apresentam como função a regulação do metabolismo e desempenham papel importante no equilíbrioenergético do indivíduo. O tecido adiposo sintetiza e secreta adipocinas, que exercem efeitos no metabolismo energético. Entre estas adipocinas, abordaremos a Adiponectina e a Resistina. Adiponectina Em meados de 1990, mais uma proteína expressa exclusivamente pelo tecido adiposo, demonstrando importantes efeitos sobre o metabolismo, foi identificada e denominada adiponectina. Em contraste à maioria das proteínas secretada pelos adipócitos, sua expressão diminui à medida que o tecido adiposo aumenta e sua concentração no soro encontra-se reduzida em indivíduos e roedores obesos ou resistentes à insulina. Foi sugerido que indivíduos com concentrações circulantes elevadas de adiponectina estão menos sujeitos ao desenvolvimento de diabetes tipo II, quando comparados àqueles com concentrações reduzidas. (GUIMARÃES, D. E. D., SARDINHA, F. L. C., MIZURINI, D. M., TAVARES DO CARMO, M. G. Adipocitocinas: uma nova visão do tecido adiposo. Rev. Nutr., Campinas, 20(5):549-559, set./out., 2007. Disponível em: <http://www.scielo.br/pdf/rn/v20n5/a10v20n5.pdf>. Acesso em: 6 dez. 2010.) A adiponectina é uma proteína produzida pelos adipócitos e sua produção depende do estado nutricional do indivíduo. Os seus níveis encontram-se diminuídos na obesidade e resistência à insulina. Funções da adiponectina » Função antiaterogênica e anti-infl amatória: a Adiponectina inibe a adesão de monócitos ao endotélio vascular, a transformação de macrófagos em células espumosas, a expressão de moléculas de adesão e a expressão de TNF-α; » regulação da homeostasia dos lipídios e da glicose: efeito anti-diabetogênico; » potencialização da ação da insulina em nível hepático e redução da glicogênese hepática; » aumento da produção de óxido nítrico (vasodilatador endotelial); » estimulação da angiogênese; 37 » Supressão da atividade da resistina. Concentração plasmática reduzida de adiponectina também se associa signifi cantemente com risco de doenças cardiovasculares em humanos. Nesse sentido, a Adiponectina circulante parece proteger o endotélio vascular contra a maioria dos processos envolvidos na etiopatogenia da aterosclerose. Em indivíduos que apresentaram uma redução nos teores circulantes da adipocitocina, foram observadas várias disfunções metabólicas associadas. Grande parte dos indivíduos manifesta diabetes, hipertensão, dislipidemia e aterosclerose, sugerindo a existência de associação entre hipoadiponectinemia e o estabelecimento da síndrome metabólica. Concentrações diminuídas de adiponectina plasmática também mostraram associação com aumento do risco de câncer de mama. Nesse caso, ainda não são conhecidos os mecanismos envolvidos. (GUIMARÃES, D. E. D., SARDINHA, F. L. C., MIZURINI, D. M., TAVARES DO CARMO, M. G. Adipocitocinas: uma nova visão do tecido adiposo. Rev. Nutr., Campinas, 20(5):549-559, set./out., 2007. Disponível em: <http://www.scielo.br/pdf/rn/v20n5/a10v20n5.pdf>. Acesso em: 6 dez. 2010.) Resistina A resistina foi inicialmente descoberta no lavado bronco-alveolar de ratos e o seu nome foi escolhido pelo fato de este hormônio induzir a resistência à insulina. A resistina é expressa especifi camente no tecido adiposo branco e sua secreção está fortemente relacionada à resistência à insulina, verifi cando-se aumento nas concentrações de resistina em animais obesos e diabéticos. Há ainda evidências de que a obesidade induzida por dietas hiperlipídicas, bem como mutações do gene da leptina estão associadas com elevadas concentrações circulantes de resistina. Resistina administrada intraperitonealmente eleva a glicemia plasmática e induz a uma signifi cante resistência insulínica hepática. Outro estudo envolvendo a administração de resistina recombinante em ratos promoveu resistência à insulina sistêmica e diminuiu o transporte de glicose estimulado pela insulina, enquanto a administração do anticorpo antirresistina produziu efeito contrário. Adicionalmente, anticorpos antirresistina diminuem a glicemia e melhoram a sensibilidade à insulina em ratos obesos. Estudos em humanos ainda são muito controversos. A expressão gênica de resistina pelo tecido adiposo não foi encontrada em indivíduos magros. No tecido adiposo de indivíduos obesos, embora essa adipocitocina tenha sido identifi cada, não foi verifi cada correlação entre a sua expressão gênica e massa corporal, adiposidade e resistência à insulina. O envolvimento da resistina no processo infl amatório crônico, associado à obesidade, constitui hipótese alternativa capaz de justifi car a presença dessa proteína, integrante de uma família de proteínas encontradas em regiões infl amatórias, no tecido adiposo de indivíduos obesos. (GUIMARÃES, D. E. D., SARDINHA, F. L. C., MIZURINI, D. M., TAVARES DO CARMO, M. G. Adipocitocinas: uma nova visão do tecido adiposo. Rev. Nutr., Campinas, 20(5):549-559, set./out., 2007. Disponível em: <http://www.scielo.br/pdf/rn/v20n5/a10v20n5.pdf>. Acesso em: 6 dez. 2010.) O que podemos concluir ao estudar a Unidade 2? Veja se você concorda com o seguinte raciocínio: 38 UNIDADE II | FATORES PROTEICOS E NÃO PROTEICOS PRODUZIDOS E SECRETADOS PELO TECIDO ADIPOSO BRANCO A identifi cação do tecido adiposo como órgão endócrino conferiu-lhe o status de tecido fundamental produtor de uma complexa rede de substâncias capazes de infl uenciar inúmeros processos metabólicos e fi siológicos. Algumas adipocinas, como a leptina e a adiponectina, exercem efeitos benéfi cos sobre o balanço energético, a ação insulínica e a proteção vascular. Em contra partida, a produção excessiva de outras adipocinas pode tornar-se deletéria ao organismo. Alguns exemplos de adipocinas deletérias: TNF-α, IL-6 e resistina que podem reduzir a ação da insulina (resistência à insulina), enquanto PAI-1 e angiotensinogênio envolvem-se em complicações vasculares associadas ao sobrepeso e obesidade. Veja na fi gura 14 uma representação das principais adipocinas e suas funções. Figura 14. Principais adipocinas secretadas pelo tecido adiposo e suas funções fisiológicas. Além disso, observe na tabela 1 as principais adipocinas envolvidas no processo infl amatório do tecido adiposo branco e seu comportamento na obesidade. Tabela 1. Principais adipocinas envolvidas no processo inflamatório do tecido adiposo branco ADIPOCINAS COMPORTAMENTO NA OBESIDADE EFEITOS TNF-α Aumentado Produção de citocinas Lipólise (LPL, lipogênese) Captação de glicose (GLUT-4) Resistência insulínica Propriedades aterogênicas IL-6 Aumentado Obesidade Lipólise Resistência à insulina Leptina Aumentado Níveis proporcionais à adiposidade Produção de citocinas Adesão e fagocitose de macrófagos Efeito regulador sobre a pressão sanguínea Adiponectina Diminuído Ação anti-infl amatória Sensibilidade à insulina Favorece a oxidação dos ácidos graxos Atenua a progressão de aterosclerose Resistina Aumentado Resistência à insulina 39 FATORES PROTEICOS E NÃO PROTEICOS PRODUZIDOS E SECRETADOS PELO TECIDO ADIPOSO BRANCO | UNIDADE II UNIDADE IIIEIXOS HORMONAISNA OBESIDADE UNIDADE EIXOS HORMONAIS NA OBESIDADE O nível e a função de diversos hormônios encontram-se alterados no sobrepeso e na obesidade. Não é conhecido se as modifi cações são meramente adaptativas e fi siológicas ou se possuem algum papel na gênese ou perpetuação da obesidade. A função endócrina do tecido adiposo pode ter papel etiológico, pois as alterações variam com a gravidade da obesidade e o fenótipo de distribuição de gordura corporal. O conhecimento do perfi l hormonal peculiar do paciente obeso é importante para: » compreender a fi siopatologia das complicações associadas ao excesso de peso; » evitar erros diagnósticos (por exemplo, atribuição das alterações encontradas a processos orgânicos); » favorecer o desenvolvimento de técnicas e tratamentos efi cazes para a doença obesidade. Nesse sentido, na Unidade 3 estudaremos os eixos hipotalâmicos na regulação da fome e da termogênese. Aliado a este conhecimento, serádiscutido também o papel dos principais hormônios relacionados ao sobrepeso e à obesidade. III 43 CAPÍTULO 9 O Controle Hipotalâmico da Fome e da Termogênese: Implicações no Desenvolvimento do Sobrepeso e da Obesidade Regulação da ingestão alimentar A estabilidade da composição corporal total é relativa à ingestão energética e ao seu gasto. Alterações nesse equilíbrio estimulam poderosos sistemas fi siológicos de controle que auxiliam na manutenção da adequada ingestão energética. Quando os estoques de energia estão baixos, por exemplo, múltiplos mecanismos que provocam a fome são ativados e quando estão altos provocam a saciedade. Esses mecanismos podem ser facilmente observados. Quando sentimos fome, além do desejo por comida, são perceptíveis outros efeitos fi siológicos como contrações rítmicas do estômago e inquietude. Se a busca por comida for bem-sucedida, temos por fi m a saciedade. Essas sensações possuem infl uências culturais, ambientais e de controle fi siológico que atuam em centros específi cos do sistema nervoso central, em especial o hipotálamo. O hipotálamo é dotado de centros neurais moduladores da ingestão alimentar. Os núcleos laterais funcionam como o centro da fome e o estímulo dessa região faz com que o individuo coma demasiadamente (hiperfagia). Por outro lado, a destruição dos núcleos laterais do hipotálamo caracteriza uma condição de perda de peso, fraqueza muscular, metabolismo reduzido e ausência do desejo por comida. O centro hipotalâmico lateral da fome funciona por meio da excitação dos impulsos motores para a busca por comida. Veja na fi gura a seguir a anatomia do encéfalo e as estruturas relacionadas ao controle da fome e saciedade. 44 Anatomia do Encéfalo Figura 15. Anatomia do Encéfalo. Ênfase nos núcleos e áreas hipotalâmicas. O núcleo ventromedial do hipotálamo funciona como centro da saciedade (fi gura 15). Ao estimular essa região ocorre um processo inibitório no centro da fome que provoca a saciedade completa. Interessantemente, mesmo na presença de alimentos apetitosos, o indivíduo se recusa a comer (afagia). A destruição desse núcleo ventromedial provoca fome constante fazendo com que o indivíduo coma de maneira compulsiva e contínua. O núcleo paraventricular e o núcleo arqueado do hipotálamo também desempenham grande papel na regulação da ingestão de alimentos. Lesões paraventriculares provocam excesso de ingestão, enquanto lesões no núcleo dorsomedial deprimem o comportamento alimentar. Essas regiões são locais do hipotálamo onde diversos hormônios são liberados pelo trato gastrointestinal e tecido adiposo, regulando o gasto energético e/ou ingestão de alimentos. Esses núcleos hipotalâmicos comunicam-se de maneira química entre seus neurônios modulando a ingestão alimentar e a saciedade. Eles infl uenciam a secreção de diversos hormônios que são importantes na regulação do equilíbrio energético e do metabolismo incluindo os hormônios da glândula tireoide, adrenal e das ilhotas pancreáticas. O hipotálamo recebe informações neurais de diversas regiões do corpo. Em relação ao controle da fome e saciedade são: » Trato gastrointestinal: informam sobre o enchimento gástrico. » Sinais químicos do sangue: informam a partir de seus nutrientes (glicose, aminoácidos, ácidos graxos) características de saciedade. » Hormônios gastrointestinais: liberados pelo tecido adiposo e sinais do córtex cerebral (visão, olfato e paladar) informam o comportamento alimentar. 45 EIXOS HORMONAIS NA OBESIDADE | UNIDADE III Existem dois tipos diferentes de neurônios nos núcleos hipotalâmicos, os anorexígenos, que diminuem a ingestão de alimentos, e os orexígenos, que aumentam essa ingestão. Esses neurônios parecem ser os principais alvos de ação para hormônios reguladores do apetite incluindo leptina, insulina, colecistocinina (CCK) e grelina. A seguir, iremos discorrer sobre esses hormônios reguladores. Leptina Estudos sugerem que o hipotálamo pode avaliar o estoque de energia por meio das ações da leptina. Quando a quantidade de tecido adiposo aumenta, os adipócitos produzem quantidades elevadas de leptina que cai na corrente sanguínea sendo transportada até o hipotálamo. A leptina circula para o cérebro, onde atravessa a barreira hemato-encefálica por difusão facilitada, ocupando os receptores da leptina no hipotálamo (principalmente núcleos arqueado e paraventricular), sinalizando excesso de armazenamento energético e reduzindo assim o apetite. Desse modo, a leptina pode ser um importante meio pelo qual o tecido adiposo sinaliza para o cérebro que a energia armazenada já é sufi ciente e que a ingestão alimentar não se faz mais necessária. Na maioria dos obesos humanos, os níveis de leptina aumentam proporcionalmente com a adiposidade. Alguns fi siologistas acreditam que a obesidade pode estar relacionada com a resistência à leptina (receptores normalmente ativados pela leptina podem ser defi cientes entre os obesos que continuam a comer mesmo com altos níveis de leptina). Insulina A insulina é produzida pelas células beta do pâncreas, e a sua concentração é proporcional à adiposidade. Possui efeito anabólico, que aumenta a captação de glicose, sendo a redução da glicemia um estímulo para o aumento da fome. Estudos experimentais demonstraram que a insulina tem função essencial no sistema nervoso central para estimular a saciedade, aumentar o gasto energético e regular a ação da leptina. A insulina ainda interfere na secreção de entero-hormônios, como glucagon-like-peptide (hormônios intestinais), que atuam inibindo o esvaziamento gástrico e, assim, promovendo uma sensação de saciedade. Colecistocinina (CCK) A colecistocinina é um peptídeo produzido por células intestinais, que atua na promoção da saciedade. Evidências demonstram que a saciedade pós-prandial (após a refeição) é atribuída predominantemente à ação da CCK que é liberada pelas células I do trato gastrintestinal, em resposta à presença de gordura e proteína na dieta. A CCK, além de inibir a ingestão alimentar, também induz a secreção pancreática, biliar e a contração vesicular que favorecem o processo de digestão e absorção dos nutrientes. 46 UNIDADE III | EIXOS HORMONAIS NA OBESIDADE Grelina A grelina é secretada por células da mucosa gástrica e é um dos mais importantes sinalizadores para o início da ingestão alimentar. Sua concentração se mantém alta nos períodos de jejum e nos períodos que antecedem as refeições, caindo imediatamente após a alimentação, o que também sugere um controle neural. A grelina, além de aumentar o apetite, também estimula as secreções digestivas e a motilidade gástrica. Interessantemente, a infusão de grelina exógena (em ratos) pode aumentar a ingestão alimentar em 30% por suprimir a saciedade pós-prandial. O aumento da concentração de grelina diminui a ação da leptina e vice-versa. Hipotálamo e Termogênese A regulação da temperatura corporal é um mecanismo bastante complexo, mediado principalmente pelo hipotálamo através das áreas de produção, conservação e dissipação de calor. Os sistemas enzimáticos do corpo têm necessidades estritas de temperatura para optimização de sua função. O corpo humano, assim como os de outros animais homeotérmicos, não apresenta variações de temperatura de acordo com o ambiente, mas sim de acordo com suas situações específi cas. Assim, embora nos seres humanos a temperatura varie 0,2 °C durante o dia, a temperatura visceral seja em média 0,5 °C maior que a temperatura da pele, e as extremidades sejam mais frias que o resto do corpo, o controle da temperatura é bastante rígido. Alguns fatores ambientais e pessoais podem mudar a temperatura corporal, como, por exemplo: » Ingestão de alimentos quentes ou frios » Fase do ciclo menstrual » Exercícios físicos » Temperatura ambiente No entanto, essas mudanças geralmente são pequenas e ocorre um rápido ajuste às variações fi siológicas pelo hipotálamo. Um animal, quando exposto ao frio, tende a aumentarsua ingestão alimentar e, quando exposto ao calor, tende a diminuir. Isso é provocado por uma interação, no interior do hipotálamo, entre o sistema regulador da temperatura e o sistema regulador da ingestão alimentar. Esse tipo de regulação ocorre pela ativação do sistema nervoso simpático que libera noradrenalina e adrenalina, secreção de hormônios tiroideanos, os quais aumentam a atividade metabólica e a geração de calor. Para que ocorra aumento metabólico e produção calor, torna-se necessária a maior ingestão de alimentos, justifi cando o estímulo de fome/apetite no frio. 47 EIXOS HORMONAIS NA OBESIDADE | UNIDADE III O tecido adiposo marrom, frente a um estímulo nervoso simpático, provoca a liberação de grandes quantidades de calor. Isso ocorre porque a mitocôndria celular produz uma grande quantidade de calor mas quase nenhum ATP de modo que toda energia liberada se transforma rapidamente em calor. Os neonatos (recém-nascidos) possuem um número elevado de tecido adiposo marrom. Um estímulo simpático máximo pode aumentar o metabolismo da criança em até 100%, enquanto esse tipo de termogênese em um ser humano adulto, que quase não possuem nenhuma gordura marrom, isso não passa de 15%. (GUYTON, A. C.; HALL, J. E. Tratado de fisiologia médica. 11. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, Cap. 65, 67, 68, 71, 73, 2006.) 48 UNIDADE III | EIXOS HORMONAIS NA OBESIDADE UNIDADE IVASPECTOS FISIOLÓGICOS E PSICOLÓGICOSDO BALANÇO ENERGÉTICONO SOBREPESO E NA OBESIDADE UNIDADE ASPECTOS FISIOLÓGICOS E PSICOLÓGICOS DO BALANÇO ENERGÉTICO NO SOBREPESO E NA OBESIDADE As causas e as consequências da obesidade têm sido intensamente estudadas nos últimos anos. São vários os fatores relacionados ao desenvolvimento desta doença. Até agora estudamos principalmente os fatores celulares relacionados ao desenvolvimento da obesidade. Estudamos na disciplina “Aspectos Gerais da Obesidade e Emagrecimento” o seguinte: A compreensão dos fatores que infl uenciam o balanço energético é de fundamental importância para o entendimento da regulação da massa corporal e o desenvolvimento do sobrepeso e da obesidade. O balanço energético é determinado de um lado pelo consumo e de outro pelo dispêndio de energia. Sob condições de manutenção de peso, uma simples equação de balanço energético pode ser elaborada. Veja a fi gura abaixo. Ingestão Energética = Gasto Enérgético Esta equação é bastante válida, uma vez que ela admite que apenas pequenas alterações da composição corporal ocorram sem que se altere o peso corporal. Quando em desequilíbrio, tais fatores podem levar a um acúmulo ou redução excessivos de energia armazenada endogenamente como gordura corporal. O gasto energético basal é uma fórmula que foi desenvolvida por Harris e Benedict em 1919, que estima a quantidade de energia necessária para a manutenção das funções vitais do organismo em repouso e jejum de 10 a 12 horas. (Caderno “Aspectos Gerais da Obesidade e Emagrecimento, 2010.) Nesta Unidade, iremos abordar principalmente os fatores psicológicos envolvidos no desenvolvimento da obesidade. Vale ressaltar que o comportamento psicológico será discutido novamente e com mais detalhes na disciplina “Aspectos Psicológicos da Obesidade”. A obesidade é a combinação entre predisposição genética e estilo de vida inadequado. Em relação ao estilo de vida, podemos destacar que a inatividade física e a alimentação inadequada favorecem o balanço energético positivo, resultando em um aumento do peso corporal a longo prazo. É muito difícil estabelecer uma relação de causa e efeito entre o Índice de Massa Corporal (IMC) e o grau de atividade física, mas sabe-se que a redução na atividade física diária afeta direta e indiretamente o gasto energético diário do indivíduo. Os três principais componentes do gasto energético diário são: a taxa metabólica basal (TMB), o efeito térmico dos alimentos (ETA) e a prática de atividade física (AT). Vários autores já demonstraram relação inversa entre TMB e IMC em animais e redução da TMB e IV 51 aumento de peso corporal em humanos. Veja na fi gura, a distribuição aproximada do gasto energético de um indivíduo sedentário. Figura 16. Distribuição aproximada dos principais contribuintes do gasto energético diário relativo a um adulto sedentário (ETA: efeito térmico dos alimentos). Figura adaptada de PEREIRA; FRANCISCHI; LANCHA, 2003. Diversos estudos demonstram que animais, quando sujeitos a períodos de restrição alimentar, aumentam sua capacidade de armazenar nutrientes, melhorando sua efi ciência metabólica. Nos seres humanos, a existência desse possível sistema de autorregulação poderia ser explicada pelo período em que os homens necessitavam caçar seu próprio alimento, estando, portanto, relacionada à sobrevivência. Por outro lado, a manutenção de um balanço energético positivo cronicamente (meses ou anos) resulta em aumento do peso corporal, não promovendo aumentos proporcionais no gasto energético. Isso sugere que nosso organismo protege mais intensamente contra a perda do que contra o ganho de peso corporal. Não se compreende ao certo por que a maioria dos obesos não consegue perder peso e, quando o perde, acabam por retomar seu peso anterior. Um dos fatores preocupantes nesse contexto é que a diminuição do gasto energético nos períodos de restrição alimentar possivelmente se mantém mesmo após o retorno da ingestão energética habitual. As pesquisas sobre gasto energético diminuído na obesidade apontam para duas possibilidades: obesos naturalmente têm seu gasto energético diminuído e indivíduos obesos que foram submetidos, em diferentes períodos da vida, a restrições alimentares ajustam seu gasto energético e se tornam mais econômicos (termogênese adaptativa). Por muito tempo acreditou-se que indivíduos obesos tivessem um gasto energético menor do que os não obesos. Alguns estudos iniciais analisaram o consumo energético e mostraram que este era menor em indivíduos com maior adiposidade, relacionando, portanto, a obesidade à redução no gasto energético. De outra maneira, estudos mais recentes afi rmam que indivíduos obesos, ao contrário do que afi rmaram as pesquisas anteriores, têm um gasto energético total maior que indivíduos magros. As evidências indicam que grande parte dos estudos que discutiam o gasto energético na obesidade comparava o consumo alimentar diário com a estimativa do gasto energético diário. A tendência atual dos estudos tem sido concordar muito mais com a hipótese da termogênese adaptativa do que com a possibilidade de obesos terem naturalmente seu gasto energético reduzido. 52 UNIDADE IV | ASPECTOS FISIOLÓGICOS E PSICOLÓGICOS DO BALANÇO ENERGÉTICO NO SOBREPESO E NA OBESIDADE Leibel e cols. estudaram as mudanças no gasto energético em 18 indivíduos obesos e 23 indivíduos que nunca foram obesos. Estes indivíduos foram avaliados nas seguintes situações: a) peso inicial; b) após ganho de 10% de peso corporal; após perda de 10% a 20% do peso inicial. Na fase de perda de peso, foi encontrada redução no gasto energético de repouso de 52,7 a 69,8 kcal/kg de massa magra no grupo de indivíduos obesos. Esse achado pode representar uma mudança compensatória do organismo, tentando retornar ao seu peso inicial. Doucet e cols. avaliaram, por calorimetria indireta e por equações preditivas, a resposta do gasto energético de repouso em homens e mulheres obesos após um programa de restrição energética. Os resultados mostraram maior redução no gasto energético de repouso pela calorimetria do que pelas fórmulas preditivas, apontando também essa possível adaptação. No estudo Biosphere foi avaliado o gasto energético por calorimetria indireta em indivíduos submetidos a dois anos de restrição calórica. Os resultados mostraram que a taxa metabólica de repouso dos participantes, que perderam em média 15% do peso corporal, foi menor do que o grupo controle, mesmo quando corrigidos por idade, sexo, gordura e massa magra. O Minnesota Experiment,
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