Efeitos sistêmicos dos mediadores químicos

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Efeitos sistêmicos dos mediadores químicos 
@julyanayaras 
Reação da fase aguda 
Toda inflamação se inicia com um estímulo. 
 
Exemplo: célula liberando várias substâncias ao redor. 
A inflamação mesmo localizada, se relaciona a 
reações sistêmicas induzidas por citocinas 
(mediadores químicos produzidos pelas células). 
Qualquer pessoa que tenha sofrido um episódio 
severo de doença viral (como influenza) experimentou 
os efeitos sistêmicos da inflamação, coletivamente 
chamados de reação da fase aguda ou síndrome da 
resposta inflamatória sistêmica. As citocinas TNF, IL-
1 e IL-6 são os mediadores mais importantes da 
reação da fase aguda. Essas citocinas são produzidas 
pelos leucócitos (e outros tipos celulares) em resposta 
à infecção ou em reações imunes, sendo liberadas na 
circulação. 
A resposta da fase aguda consiste em várias 
alterações clínicas e patológicas: 
Febre 
 
Manifestação aguda de um processo inflamatório. 
Tem-se uma descarga de mediadores químicos que 
vão atuar centralmente no Hipotálamo (centro de 
regulação da temperatura corporal). 
Mediadores: Lipopolissacarídeos (induzem a liberação 
de citosina e interleucina), principalmente fator de 
necrose tumoral que são pirógenos endógenos e 
também aumentam a atividade das enzimas 
cicloxigenase que vão converter o Ácido Araquidônico 
em prostaglandinas E (principalmente a prostaglandina 
E2 que está intimamente relacionada com a febre). 
Quando existe a liberação dessas substâncias na 
circulação sanguínea elas vão atingir a circulação e 
vão chegar ao Hipotálamo. Quando chegam no 
hipotálamo (centro regulador da temperatura 
corporal) tem-se a formação da febre. 
Remédios que inibem a febre: Anti-inflamatórios não 
esteroidais que vão inibir a produção de citocinas e a 
enzima cicloxigenase 1 e 2 que são responsáveis por 
atuar no ácido araquidônico e formar os metabólitos 
do ácido araquidônico como as prostaglandinas, 
especialmente as prostaglandinas E2. 
 
Inibição de síntese de prostaglandina por conta da 
atuação desses anti-inflamatórios. 
Importância da febre na inflamação 
A febre pode ajudar a eliminar infecções (a maioria 
dos microrganismos não conseguem sobreviver a uma 
temperatura maior que 37°C), através da ativação 
de proteínas com o choque térmico que aumenta as 
respostas dos linfócitos aos antígenos microbianos. 
Embora o mecanismo seja desconhecido. 
A febre é produzida em resposta a substâncias 
chamadas pirogênios, que atuam estimulando a síntese 
de prostaglandina nas células vasculares e 
perivasculares do hipotálamo. Os produtos 
bacterianos, como o lipopolissacarídio (LPS; chamado 
pirogênio exógeno) estimula os leucócitos a liberarem 
citocinas como IL-1 e TNF (chamados pirogênios 
endógenos) que aumentam os níveis de cicloxigenases 
que convertem o AA em prostaglandinas. No 
hipotálamo, as prostaglandinas, especialmente PGE2, 
estimulam a produção de neurotransmissores, os quais 
funcionam para reajustar a temperatura em nível 
mais alto. Os AINEs, incluindo a aspirina, reduzem a 
febre, inibindo a cicloxigenase, bloqueando assim a 
síntese de prostaglandina. Embora a febre seja 
reconhecida como um sinal de infecção há centena de 
anos, o propósito dessa reação ainda não é claro. Tem 
sido mostrado que a temperatura corporal elevada 
auxilia os anfíbios a repelirem as infecções 
microbianas e assume-se que a febre faça o mesmo 
com os mamíferos, embora os mecanismos sejam 
desconhecidos. 
Pode eliminar a infecção apenas pelo aumento da 
temperatura, além de aumentar as respostas a 
linfócitos. 
Proteínas da fase aguda 
Essas proteínas plasmáticas são sintetizadas 
principalmente no fígado e, na inflamação aguda, suas 
concentrações podem aumentar 100 vezes como 
parte da resposta ao estímulo inflamatório. Dessas 
proteínas, as três mais conhecidas são a proteína C 
reativa (CRP), o fibrinogênio e a proteína amiloide A 
sérica (SAA). A síntese dessas moléculas pelo 
hepatócito é estimulada por citocinas, especialmente 
IL-6. Muitas proteínas da fase aguda, como CRP e 
SAA, se ligam às paredes celulares microbianas e 
podem atuar como opsoninas e fixar o complemento, 
promovendo, então, a eliminação dos micróbios. O 
fibrinogênio se liga às hemácias e induz a formação 
de pilhas (rouleaux) que sedimentam mais rapidamente 
na força da gravidade do que hemácias individuais. 
Essa é a base da medida da velocidade de 
sedimentação de hemácias (VSH) como um teste 
simples para a resposta inflamatória sistêmica, 
causada por qualquer número de estímulos, incluindo 
LPS. Os níveis séricos elevados de CRP são usados 
agora como marcador para risco aumentado de 
infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, 
em pacientes com doença vascular aterosclerótica. 
Acredita-se que a inflamação esteja envolvida no 
desenvolvimento da aterosclerose e a CRP aumentada 
seja um indicador de inflamação. 
Maior parte é sintetizada no fígado, a concentração 
plasmática pode aumentar centenas de vezes 
respondendo aos estímulos inflamatórios. 
A síntese dessas moléculas nos hepatócitos é 
estimulada pelas citocinas, que são a IL-6 
(Interleucinas 6) para CRP (Proteína C-Reativa) e o 
fibrinogênio, IL-1 ou TNF (Fator de Necrose Tumoral) 
para proteína Amiloide Sérica A (SAA). 
Proteína C-Reativa + Proteína Amiloide Sérica A – São 
bastante utilizadas como marcadores a verificar a 
atividade inflamatória. 
As proteínas CRP e SAA se ligam às paredes das células 
microbianas, agindo como opsoninas (marcam os 
microrganismos que devem ser ingeridos ou mortos 
pelas células neutrofílicas ou pelos linfócitos natural-
killer) fixando e complemento e a cromatina age 
limpando o núcleo da célula necrótica (possivelmente). 
Fibrinogênio - proteína da coagulação que tem uma 
conexão direta com as hemácias, quando ocorre essa 
ligação ajuda no empilhamento favorecendo a 
marginação de leucócitos, aumenta a gravidade das 
hemácias individualmente (se juntam e ficam mais 
pesadas) e aumentam a taxa de hemossedimentação 
ou velocidade de sedimentação. 
Base de mensuração da taxa de sedimentação de 
hemácias, (Velocidade de hemossedimentação – VHS, 
velocidade de sedimentação – VS, ou ainda, Reação 
de Biernacki) teste simples de observação para a 
resposta inflamatória de qualquer estímulo. 
VHS aumentada – proteína de fase aguda sendo 
liberadas para aumentar essa hemossedimentação 
que é a sedimentação das hemácias. 
Aumento da velocidade de hemossedimentação (VHS) 
indica presença de inflamação. 
A produção prolongada de proteínas da fase aguda 
(SAA), nos estados de inflamação crônica provoca 
amiloidose secundária, verificada em osteomielite, 
neoplasias malignas, como sarcoma, carcinomas, etc. 
Níveis elevados CRP ao soro são marcadores para um 
maior risco de infarto de miocárdio em pacientes com 
doença coronariana. 
Processo inflamatório que acomete as placas 
ateroscleróticas nas artérias coronárias é um fator 
de predisposição à trombose (porque tem lesão 
endotelial direta) e subsequente infarto. 
Outra proteína é a Hepcidina que consegue reduzir a 
disponibilidade do ferro no sangue, se ligando a ele e 
não deixando ele disponível. Em pacientes com 
processos inflamatórios ativos podem ter anemia 
decorrente da inflamação, devido ao peptídeo 
regulador de ferro chamado de hepcidina. 
Concentração plasmáticas elevadas do peptídeo 
regulador de ferro HEP.CID.INA, reduzem a 
disponibilidade de ferro, responsáveis pela anemia 
associada a inflamação crônica. 
Leucocitose 
Reflexo que a medula tem de aumentar a quantidade 
de glóbulos brancos para debelar a inflamação. 
A leucocitose é uma característica comum das 
reações inflamatórias, especialmente aquelas induzidas 
por infecções bacterianas. A contagem de leucócitos 
costuma subir para 15.000-20.000 células/ml, mas às 
vezes pode alcançar níveis extraordinariamente altos 
como 40.000-100.000 células/ml. Essas elevações 
extremas são chamadas de reações leucemoides 
porque são semelhantes às contagens de leucócitosobtidas na leucemia. (Reflexo de uma leucemia) 
Normal: 3800 a 9800 leucócitos por milímetro cúbico 
de sangue. 
A leucocitose ocorre inicialmente devido à liberação 
acelerada de células do pool de reserva pós-mitótico 
da medula óssea (causada por citocinas, incluindo TNF 
e IL-1) e está associada a uma elevação do número 
de neutrófilos mais imaturos no sangue (“desvio para 
a esquerda”). Uma infecção prolongada também 
estimula a produção de fatores estimuladores de 
colônia (CSFs), levando a aumento da saída de 
leucócitos da medula óssea, para compensar a perda 
dessas células na reação inflamatória. A maioria das 
infecções bacterianas induz a um aumento da 
contagem de neutrófilos chamado de neutrofilia. 
Infecções virais, como mononucleose infecciosa, 
caxumba e sarampo, estão associadas ao aumento do 
número de linfócitos (linfocitose). Asma brônquica, 
febre do feno e infestações parasitárias envolvem 
aumento do número absoluto de eosinófilos, criando 
uma eosinofilia. Certas infecções (febre tifoide e 
infecções causadas por alguns vírus, riquétsias e 
certos protozoários) estão paradoxalmente 
associadas a um número reduzido de leucócitos 
circulantes (leucopenia), provavelmente devido ao 
sequestro de linfócitos nos linfonodos, induzido por 
citocinas. 
Quando há uma inflamação severa no corpo ocorre 
(no hemograma) o desvio à esquerda que são as 
células imaturas que são colocadas em circulação 
para repor déficit causado entre os agentes 
agressores e as células de defesa. 
Há um aumento de bastonetes e segmentados 
denominado de desvio à esquerda devido a posição 
das células, no hemograma, indicando uma inflamação 
grave. 
 
Bastonetes e segmentados – tem os valores de 
2.000 a 400 e 14.000 a 1.500-7.000, 
respectivamente. 
Considerações no desvio à esquerda. 
Infecção prolongada: aumento produção de 
leucócitos pela medula óssea para compensar a perda 
dessas células na reação inflamatória. 
Leucócitos – células brancas – exemplos de células 
brancas: 
 Neutrofilia 
Aumento na contagem sanguínea dos neutrófilos 
provocado por infecções bacterianas. 
 Linfocitose 
Aumento absoluto do número de linfócitos 
provocado por infecções virais, mononucleose 
infecciosa, caxumba e sarampo. 
 Eosinofilia 
Aumento na contagem sanguínea dos eosinófilos 
provocado por algumas alergias e infestações 
parasitárias. 
Leucopenia 
Redução de leucócitos circulantes por infecções de 
alguns protozoários, vírus, febre tifoide e riquétsias. 
 
Destruídos 
Linfadenites 
É quando os linfonodos de drenagem ficam 
inflamados secundariamente, assim como os vasos 
linfáticos (linfangite). 
Os vasos linfáticos, como os vasos sanguíneos, se 
proliferam durante as reações inflamatórias para 
lidar com o aumento da carga. 
Os vasos tentam drenar o agente agressor e levar 
para o linfonodo onde a maior concentração de 
células de defesa ocorrendo um aumento de volume 
por conta da hiperplasia dos folículos linfoides e 
aumento do número de linfócitos e macrófagos para 
cessar a infecção ou o crescimento errado tumoral 
no linfonodo de defesa inicial, linfonodo sentinela. 
Linfadenite Reativa ou Inflamatória- linfonodos 
inflamados são aumentados devido a hiperplasia dos 
folículos linfoides e aumento do número de linfócitos 
e macrófagos. 
 
Os linfonodos têm a capacidade de concentrar 
microrganismos para evitar que passe para outros 
linfonodos e se dissemine pelo resto do corpo. 
Linfadenite: os linfonodos indicam qual o local que 
está acontecendo a infecção. 
Um sinal robusto de infecção é a presença de 
inflamação dos vasos linfáticos, chamada de 
linfangite. 
Observa-se na imagem da mão um processo 
infeccioso, além do processo inflamatório que está 
inflamando os vasos linfáticos e provavelmente a 
cadeia axilar dos linfonodos do paciente também vai 
estar com casos de linfadenites. 
Mal-estar: característico em decorrência de 
aumento da pulsação e pressão arterial, reduzem o 
suor por causa do redirecionamento do fluxo 
sanguíneo do leito cutâneo para leitos vasculares 
profundos para minimizar perda de calor na pele. 
Por isso se sente: Tremores, frio intenso (busca por 
calor), anorexia, sonolência e mal-estar 
provavelmente se deve a ação das citocinas nas 
células cerebrais. 
Choque séptico: Infecção bacteriana grave com a 
liberação de lipopolissacarídeos que vão interagir com 
a parede do vaso liberando assim níveis altos de 
citocinas. 
Grande volume de bactérias e seus produtos no 
sangue estimulam a produção de contagens enormes 
de várias citocinas. 
Níveis altos de citocinas (TNF e IL-1) no sangue 
levando a SÍNDROME DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA 
SISTÊMICA (SIRIS) 
Níveis elevados de citocinas (TNF e IL-1) provocam 
manifestações clínicas generalizadas, coagulação 
intravascular disseminada (CIVD), choque hipotensivo 
e perturbações metabólicas, como resistência à 
insulina e hiperglicemia. 
A coagulação intravascular disseminada, o choque 
hipotensivo e as perturbações metabólicas formam 
a tríade clínica conhecida como Choque Séptico. 
Inflamação deficiente: A causa mais comum é a 
carência de leucócitos resultante da substituição de 
medula óssea por leucemias (neoplasia maligna que 
impede a produção de leucócitos) e tumores 
metastáticos, supressão da medula por terapias 
para câncer e rejeição de enxertos. (Pode ser por 
infecções virais como o HIV, terapia com 
imunossupressores, glicocorticoides e também 
quimioterápicos) 
Elevação na suscetibilidade a infecções. 
(Porque os pacientes vão ter uma falha no sistema 
imunológico, suscetíveis a infecções oportunistas. Vai 
ativar o HPV, Herpes. Não vai conseguir rebelar 
fungos e bactérias que são inalados no ar, pode 
desenvolver pneumonia, diarreia, gastroenterite). 
A cura ou cronificação decorre da evolução dos 
fenômenos de solução do estágio inicial da 
inflamação. 
Os processos de supressão da origem e aparatos de 
solução são responsáveis pela cura de inflamações 
agudas em um período de aproximadamente 12 
semanas. 
Mecanismos de extermínio na origem falham e a 
presença de fenômenos de auto injúria imunitários 
são responsáveis pela inflamação crônica, 
identificada por estender mais de 12 semanas 
Resposta inflamatória sistêmica crônica 
• Aumento da produção de moléculas hiperglicadas 
(AGE) e radicais livres; 
• A dislipidemia (níveis elevados de lipídios no 
sangue) favorece alterações na relação de 
ácidos graxos pró e anti-inflamatórios. 
• Ocorre alterações na resposta do eixo 
hipotálamo-hipófise e sistema nervoso autônomo 
após agressões. 
Pró-inflamatório: 
• Aumento do número de leucócitos circulantes. 
• Níveis elevados de proteínas C reativa. 
Esses indivíduos apresentam maior risco 
aterosclerose e hipertensão arterial. 
Obesos: Pessoas obesas e/ou com dislipidemia podem 
ter perfil semelhante (aumento da circulação de 
ácidos graxos), expresso na produção aumentada de 
citocinas pró-inflamatórias no tecido adiposo 
visceral. 
Ex: casos de covid-19 – desfechos sombrios a 
infecção 
Ausência de elementos: 
Faltam elementos para estabelecer com segurança a 
conceituação e mecanismos de instalação da 
progressão do que se denomina resposta 
inflamatória crônica sistêmica e sua relação com 
doenças crônicos degenerativas. Notadamente 
Alzheimer, Parkinson e diabetes melitus tipo 2. 
(Respostas inflamatórias crônicas a inflamação) 
Reparo 
• Deposição de colágeno e outros elementos 
promovendo a cicatriz. 
• Reparo fibroproliferativo promove um “remendo” 
no tecido perdido. 
A habilidade em reparar a lesão causada por lesões 
tóxicas e inflamação é crítica para a sobrevivência 
de um organismo. A resposta inflamatória a micróbios 
e tecidos lesados não serve apenas para eliminar 
esses perigos, mas também inicia o processo de 
reparo. O reparo, muitas vezes chamado de cura, se 
refere à restauração da arquitetura e função do 
tecido após a lesão. Ocorre por dois tipos de reações: 
regeneração do tecido lesado e formação de 
cicatriz pela deposiçãode tecido conjuntivo. 
• Sequência: 
1. Inflamação: deposição de componentes 
da matriz extracelular; 
2. Angiogênese: fator VEGF (fator de 
crescimento endotelial vascular); 
3. Migração e proliferação de fibroblastos; 
4. Cicatriz; 
5. Remodelação do tecido conjuntivo. 
 
- Reparo na pele: 
1. Inflamação (coágulo); 
2. Fase proliferativa (tecido de granulação); 
3. Maturação (deposição de matriz 
extracelular); (Fibroplasia) 
4. Remodelação do tecido e contração da 
ferida. (Participação de miofibroblastos) 
Fibroblastos ativados com colagenases e também a 
contração com os miofibroblastos. 
 
Regeneração (Fenômeno que acontece no reparo) 
Substituição por células iguais aquelas que foram 
perdidas. 
• Proliferação de células e tecidos para substituir 
estruturas perdidas, com a mesma morfologia e 
função inicial. 
• O sistema hematopoiético, pele (sistema 
tegumentar), gastrointestinal e fígado 
(parcialmente), são exemplos, pois possuem 
células tronco. 
Ex: tecido epitelial, sanguíneo, hepático – conseguem 
regenerar 
Cura de inflamações 
Profissionais de saúde: 
• Estimular 
• Auxiliar 
• Provocar 
• Corrigir processos naturais e espontâneos para 
acelerar e tornar mais eficiente a cura. 
Cura com restituição da integridade anatômica e 
funcional 
• Forma mais favorável de cura. 
• Ocorre quando destruição é discreta, absorção 
exsudato e tecidos destruídos é completa, 
regeneração não ultrapassa limites esperados 
Pneumonia que evolui sem complicações, epitélio de 
revestimento da parede dos alvéolos regenera-se 
rapidamente, 15 a 20 dias depois o pulmão readquire 
integridade anatômica e funcional. (Inflamação não 
persistente) 
Pneumonia agressiva – por muitos mais dias – 
recuperação prejudicada – processo de cicatrização 
Cura mais difícil 
• Sempre ocorrem sequelas nas inflamações 
destrutivas tecido nervoso. 
• Inflamações no músculo esqueléticos e miocárdio, 
não há recuperação das miocélulas. 
• A cura é rara nas inflamações nos rins. O epitélio 
pode regenerar-se em lesões suaves que ocorrem 
no conjuntivo intertubular e túbulos. 
• Glomérulos (unidade funcional dos rins) não 
regeneram: glomerulonefrites com destruição 
glomerular, cura ocorre por cicatrização. 
Cura por fibrose ou cicatrização: 
• A cicatriz é a forma mais comum da cura de 
muitas inflamações 
• A cicatriz pode provocar alterações secundárias 
e causar outra doença: 
• Cicatrização do pulmão afeta o brônquio, ao 
retrair, traciona a parede deste e provoca 
bronquiectasia. 
• Em certas pneumonias, exsudato nos alvéolos 
não é completamente reabsorvido, sendo 
substituído por tecido fibroso, que impede o 
fluxo aéreo. 
• A cura e cicatrização de enterocolitis 
(tuberculose, por exemplo) provoca estenose 
e obstrução intestinal. 
 
Ex: Paciente que aspira a poeira do carvão, o 
carvão vai causar uma reação inflamatória 
crônica no pulmão e os macrófagos vão ficar 
todos cheios de pigmentos do carvão 
estimulando a reação inflamatória. 
Contato intenso com a poeira do carvão – 
cicatrização por fibrose – paciente com 
pneumoconiose dos trabalhadores das minas. 
• Em serosas, a fibrina é espessa ou leva à 
aderência dos dois folhetos. 
Fibroblastos são estimulados por fibrina e 
fibrinopeptídeos, formando tecido conjuntivo 
denso. 
Pontes formadas por bridas fibrosas que unem 
o aumento maior ao peritônio parietal podem 
estrangular alças intestinais. 
Sinequiais na pleura dificultam movimentos 
respiratórios. 
A movimentação cardíaca é prejudicada pela 
aderência dos folhetos pericárdicos, causando o 
prejuízo a movimentação cardíaca e até levar a 
uma insuficiência contrátil. 
Ex: Acidente de carro – traumas abdominais – 
infecção nos folhetos do peritônio – fibrose – 
aderência pós-traumática. 
Cura por encistamento 
Destruição tecidual extensa, restos celulares 
misturam-se com células do exsudato, sendo 
reabsorvido ou eliminado por vias naturais (brônquios, 
intestinos, etc) ou neoformadas (fistulas). 
O cisto se forma quando a eliminação não ocorre e o 
processo inflamatório se cura com cicatrização na 
periferia, dando origem a uma cápsula fibrosa. 
Formação de uma cavidade cística que pode ser 
verdadeira recoberta por epitélio ou não. Mas tem-se 
a formação de uma capsula, ou a formação de 
fístulas que são trajetos para fazer a drenagem da 
substância purulenta produzida dentro das cavidades 
císticas. 
 
Calcificações distróficas 
Cura por calcificação através das inflamações 
 
C.A – pode ocorrer em um tecido que não volta mais 
a ser funcional, isso acontece por exemplo em 
estenoses valvares da artéria pulmonar. 
Processo inflamatório/Infecção bacteriana por 
endocardite: fibroplasia 
Endocardite é tratada, função das valvas prejudicas.