Inflamação - Patologia

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RESUMO PATOLOGIA – INFLAMAÇÃO
1. CITAR os principais componentes químicos e celulares da inflamação e suas principais funções.
Mediadores químicos:
Substâncias químicas produzidas durante a inflamação que modulam os processos vasculares e a ativação leucocitária.
I. Aminas vasoativas
· Histamina 
· Serotonina 
A histamina encontra-se em mastócitos e é liberada na fase imediata ou inicial da inflamação provocando vasodilatação e aumento de permeabilidade. A serotonina encontra-se no interior de plaquetas
II. Proteases plasmáticas
· Sistema complemento
· Sistema cinina 
· Sistema de coagulação
· SISTEMA COMPLEMENTO 
· C3 a ( maior concentração no plasma ) : Aumenta a permeabilidade vascular 
· C5 a : permeabilidade vascular e é quimiotática 
· C3 b e C3 bi : Opsoninas ( fagocitose )
· C5 b- 9 : Estimula o metabolismo do Ac. araquidônico e a produção de metabólitos reativos do oxigênio.
III. Cininas ou peptídeos básicos
· Bradicininas 
· Calicreína ( Fator Ativador do Plasminogênio )
IV. Sistema de coagulação
· Trombina: A trombina leva à formação de fibrinopeptídeos cujas funções são aumento de permeabilidade vascular, quimiotaxia , adesão leucocitária e proliferação fibroblástica
V. Ácido araquidônico (eicosanóides)
· Leucotrienos 
· Prostaglandinas 
· Tromboxano 
O ácido araquidônico ( AA ) é um ácido graxo presente nas membranas das células. 
Os eicosanóides são produzidos pelas vias da ciclooxigenase e lipoxigenase são sistema enzimáticos. 
Estas vias são capazes de degradar o ácido araquidônico formando diferentes agentes que são importantes mediadores químicos 
VI. Leucotrienos: Estimulam a contração musculatura lisa, rubor da pele, broncoconstrição, secreção mucosa das vias aéreas 
VII. Prostaglandinas: Provocam vasodilatação, inibição de agregação plaquetária, dor e febre.
 
· Drogas anti-inflamatórias não esteróides como aspirina agem bloqueando a síntese de prostaglandinas inibem a ciclooxigenase
VIII. Tromboxano A2: Tem como funções vasoconstrição e promoção da agregação plaquetária.
IX. Fator de ativação plaquetária ( PAF )
· Liberado por mastócitos e plaquetas. 
· Efeitos : 
· Estimula a agregação plaquetária; Ativação e desgranulação de neutrófilos e eosinófilos; Ativação de complemento; 
· Estimula síntese de prostaglandinas ; Estimula produção de colagenases e outras proteinases 
· Mais potente quimiotático de eosinófilos conhecido; Injetado na pele, causa rubor e infiltração leucocitária;Se inalado, causa broncoconstrição aguda, eosinofília e estado de hiper-reatividade brônquica não específica; Injetado IV , causa ampla ativação de neutrófilos, plaquetas e basófilos , e uma profunda hipotensão. PAF é capaz de desencadear maioria das características inflamação.
X. Óxido nítrico (No)
· O No causa vasodilatação ao causar relaxamento da musculatura lisa vascular . As células endoteliais produzem um Fator de Relaxamento Derivado do Endotélio ( EDRF ) 
· A produção de No é ativada pela entrada de Cálcio no interior da célula . 
· O No desempenha papéis importantes na inflamação: reduz a agregação plaquetária ; produzido pelos macrófagos , atua como radical livre sendo citotóxico para determinados micróbios e células tumorais . 
· A produção descontrolada de No pelos macrófagos no choque séptico pode levar a uma vasodilatação 
· periférica maciça e ao choque.
XI. Quimiocinas e citocinas
· Proteínas produzidas por linfócitos, macrófagos, endotélio , células epiteliais e tecido conjuntivo. 
· Nomes são dados de acordo com a célula produtora . 
· Citocina produzida por monócitos monocinas . 
· Divididas basicamente em 5 classes funcionais : 
· Citocinas que regulam função leucocitária 
· 
· Citocinas envolvidas na imunidade natural 
· Citocinas que ativam células inflamatórias 
· Quimiocinas e Citocinas que estimulam hematopoiese. 
Citocinas mais importantes: Fator de necrose tumoral e interleucina 1. AÇÕES: vasodilatação , alterações 
sistêmicas da inflamação como febre, sudorese, anorexia, perda de peso . 
XII. Radicais livres: Produzidos por neutrófilos quando existem os seguintes estímulos: exposição a agentes quimiotáticos, imunocomplexos e ação de macrófagos. Seus principais representantes são superóxido, peróxido de hidrogênio e anion hidroxila
Detalhes: 
· Histaminas, além de estarem relacionadas à resposta inflamatória, estão relacionadas a alergias, rinites e tríplice reação de Lewis. 
· Fator ativador de plaquetas (PAF) promove a vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular e chega a ser de 100 a 10000 vezes mais potente do que a histamina. Contribui também para a broncoconstrição, adesão de leucócitos, quimiotaxia e surto oxidativo. 
· As prostaglandinas produzem hiperalgesia, pois atuam nos nociceptores.
· A COX-1 é constitutiva e a COX-2 é induzível. Efeitos anti-inflamatórios incluem a não transcrição da COX-2. A COX-1 é normalmente produzida e mantém as funções biológicas 
· Duas citocininas importantes são o TNF e IL-1, que podem induzir febre e anorexia.
2. Justificar os sinais clínicos da inflamação.
Durante o processo inflamatório, ocorre o aumento da permeabilidade vascular e também do fluxo sanguíneo para o local da inflamação. Com isso, devido à dilatação dos vasos, a temperatura (calor) aumenta e também aumenta a exsudação, já que a pressão hidrostática nos capilares está mais elevada, o que acarreta em edema (tumor). Como a sangue libera uma solução de água e proteínas (exsudato), sua concentração de hemácias se torna maior, logo, devido à estase de eritrócitos, temos uma congestão vascular que causa o eritema (rubor). Muitos mediadores químicos (que serão discutidos adiante) estão envolvidos no processo inflamatório, por isso está associado à dor. Quando a resposta inflamatória não consegue recuperar a lesão, pode ocorrer a perda da função das células lesionadas.
· Calor: devido ao aumento do fluxo sanguíneo; decorre da hiperemia e do aumento do metabolismo
· Rubor: Vermelho devido a dilatação dos vasos; hiperemia/reflexo axônico
· Tumor: Devido ao acumulo extravascular de fluido; decorre do aumento da permeabilidade vascular (edema). Pode determinar aumento do volume hídrico local em até 5 ou 7 vezes.
· Dor: Devido ao aumento da pressão exercida pelo acúmulo de fluido intersticial e devido aos mediadores químicos como a bradicinina; causada pela irritação nas terminações nervosas e pela compressão mecânica (edema).
· Perda de função: conseqüência dos sinais anteriores.
· Calor: IL-1, IL-6, FNT, prostaglandinas
· Rubor: ação de prostaglandinas e óxido nítrico
· Edema: Aminas vasoativas, C3a e C5a (através de liberação de aminas), bradicinina, leuconutrienos C4, D4 e E4, FAP, Substância P
· Dor: prostaglandinas, bradicinina
3. Descrever o processo inflamatório e cada uma de suas etapas.
I nflamação ou flogose (do latim inflamare e do grego phlogos, que significam “pegar fogo”) é uma reação dos tecidos a um agente agressor caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos e de células do sangue para o interstício. Como será comentado ao longo do capítulo, a reação inflamatória constitui um dos componentes mais importantes da execução da resposta imunitária e, embora faça parte dos mecanismos defensivos contra grande número de agressões, em muitos casos ela própria pode também causar danos ao organismo. Agressões exógenas (físicas, químicas ou biológicas) ou endógenas (estresse metabólico) constituem o que se denominam agentes inflamatórios. Inflamação pode ser causada por grande número de estímulos, infecciosos ou não, sendo, portanto, um evento muito frequente.
Como a resposta imunitária, a inflamação é um processo regulado: algumas moléculas induzem mediadorespró inflamatórios, enquanto outras estimulam mediadores responsáveis por limitar e terminar o processo. Uma vez que os efeitos lesivos de uma inflamação dependem do balanço entre mecanismos pró-inflamatórios e anti-inflamatórios, o conhecimento deles é essencial para possibilitar a introdução de medicamentos mais eficazes para tratar as doenças cuja natureza básica é inflamatória.
· Fase irritativa: modificações morfológicas e funcionais do tecidos agredidos que promovem a liberação de mediadores químicos, que irão desencadear as outras fases inflamatórias.
· Fase vascular: alterações hemodinâmicas da circulação e de permeabilidade vascular no local da agressão.
· Fase exsudativa: essa fase é característica do processo inflamatório, e é formada pelos exsudato celular e plasmático (migração de líquidos e células para o foco inflamatório) oriundos do aumento da permeabilidade vascular.
· Fase degenerativa-necrótica: composta por células com alterações degenerativas reversíveis ou não (neste caso, originando um material necrótico), derivadas da ação direta do agente agressor ou das modificações funcionais e anatômicas consequentes das três fases anteriores.
· Fase produtiva-reparativa: aumento na quantidade dos elementos teciduais - principalmente células, resultado das fases anteriores. O objetivo é destruir o agente agressor e reparar o tecido agredido.
4. Relacionar os sinais clínicos da inflamação e suas respectivas etapas.
· O edema é causado principalmente pela fase exsudativa e produtiva-reparativa, por causa do aumento de líquido e de células.
· O calor vem da fase vascular, onde há hiperemia arterial (que é o aumento do volume sanguíneo no local) e, consequentemente, aumento da temperatura local.
· O rubor é a vermelhidão, que também decorre da hiperemia.
· A dor é originada por mecanismos mais complexos que incluem compressão das fibras nervosas locais devido ao edema, agressão direta às fibras nervosas e ação farmacológica sobre as terminações nervosas. Envolve no mínimo três fases da inflamação (irritativa, vascular e exsudativa).
· Finalmente, a perda de função é decorrente do edema (principalmente em articulações, impedindo a movimentação) e da dor, que dificultam as atividades locais.
5. Descrever as manifestações locais e sistêmicas das inflamações.
Manifestações regionais: 
O aumento de volume dos linfonodos que drenam uma área inflamada (vulgarmente denominado íngua) é a manifestação regional mais comum de inflamações. Essa linfonodomegalia satélite resulta de dois fenômenos, isolados ou concomitantes: (1) o agente inflamatório libera antígenos que são levados aos linfonodos regionais, onde provocam reação imunitária com proliferação celular, aumentando o tamanho deles. É o estado reacional ou exaltação acima do normal da função do linfonodo devido a estimulação excessiva. Pode haver proliferação maior no compartimento B-dependente (folículos, estado reacional folicular) ou T-dependente (área paracortical, estado reacional paracortical) ou em ambos; (2) quando o agente etiológico é de natureza infecciosa e chega ao linfonodo, nele produz uma reação inflamatória com as mesmas características da inflamação da qual se originou; fala-se então em linfadenite (inflamação do linfonodo), que pode estar acompanhada de inflamação ao longo do vaso linfático (linfangite)
Manifestações sistêmicas:
A inflamação, mesmo quando localizada, é associada a reações sistêmicas induzidas por citocinas que,
em conjunto, são chamadas de resposta de fase aguda. Qualquer um que tenha sido acometido por um malestar
viral (p. ex., gripe) teve as manifestações sistêmicas da inflamação aguda. Essas alterações são reações às
citocinas cuja produção é estimulada por produtos como LPS e por outros estímulos inflamatórios. As citocinas
TNF, IL-1 e IL-6 são mediadores importantes da reação de fase aguda; outras citocinas, com destaque para os interferons do tipo I, também contribuem para a reação. A resposta de fase aguda consiste em várias alterações clínicas e patológicas:
• Febre, caracterizada por elevação da temperatura corporal, em geral de 1°C a 4°C, é uma das manifestações
mais proeminentes da resposta de fase aguda, especialmente quando a inflamação está associada a uma
infecção. As substâncias que induzem febre são chamadas pirógenos. O aumento da temperatura corporal é
causado pelas prostaglandinas que são produzidas nas células vasculares e perivasculares do hipotálamo. Os
produtos bacterianos, como as LPS (chamados de pirógenos exógenos), estimulam os leucócitos a liberar
citocinas como a IL-1 e o TNF (chamado de pirógeno endógeno), as quais aumentam as enzimas (ciclooxigenases)
que convertem o AA em prostaglandinas. No hipotálamo, as prostaglandinas, especialmente a PGE2, estimulam a produção de neurotransmissores que reprogramam o ponto de ajuste da temperatura para um nível mais alto. 
· Os AINEs, incluindo a aspirina, reduzem a febre pela inibição da síntese de prostaglandinas. 
· Foi demonstrado que a temperatura corporal elevada ajuda os anfíbios a eliminar infecções microbianas, assumindo-se que a febre faz o mesmo nos mamíferos, embora o mecanismo seja desconhecido. Uma das hipóteses é que a febre pode ativar as proteínas de choque térmico, as quais aumentam as respostas dos linfócitos aos antígenos microbianos.
• As proteínas da fase aguda são proteínas do plasma, a maior parte sintetizada no fígado, cuja concentração
plasmática pode aumentar em centenas de vezes como parte da resposta aos estímulos inflamatórios. Três das
mais conhecidas entre essas proteínas são a proteína C-reativa (CRP), o fibrinogênio e a proteína amiloide
sérica A (SAA). A síntese dessas moléculas nos hepatócitos é estimulada pelas citocinas, especialmente IL-6
(para a CRP e o fibrinogênio) e IL-1 ou TNF (para a SAA). Muitas proteínas de fase aguda, como, por exemplo,
a CRP e a SAA, se ligam às paredes das células microbianas, podendo agir como opsoninas e fixar o
complemento. As proteínas de fase aguda têm efeitos benéficos durante a inflamação
aguda, mas a produção prolongada dessas proteínas (especialmente a SAA) nos estados de inflamação crônica
causa amiloidose secundária. 
· Tem-se proposto que os níveis elevados de CRP no soro são marcadores de maior risco de infarto do miocárdio em pacientes com doença coronariana. 
· Sugeriu-se, ainda, que o processo inflamatório que acomete as placas ateroscleróticas nas artérias coronárias é um fator de predisposição à trombose e ao subsequente infarto. 
· Outro peptídeo cuja produção é aumentada na resposta de fase aguda é o peptídeo regulador de ferro hepcidina. As concentrações plasmáticas elevadas de hepcidina reduzem a disponibilidade de ferro, sendo responsáveis pela anemia associada à inflamação crônica. 
• A leucocitose é uma característica comum das reações inflamatórias, especialmente aquelas produzidas por
infecções bacterianas. Em geral, a contagem de leucócitos sobe para 15.000 ou 20.000 células/mL, mas,
algumas vezes, pode chegar a níveis extraordinários de 40.000 a 100.000/mL. Essas elevações extremas são
chamadas de reações leucemoides, pois são similares à contagem de leucócitos observada na leucemia, da qual,
contudo, devem ser diferenciadas. A leucocitose ocorre inicialmente por causa da liberação acelerada das
células a partir dos estoques de reserva pós-mitótica da medula óssea (causados por citocinas, incluindo o TNF
e a IL-1) e, por esse motivo, é associada a uma elevação no número de mais neutrófilos imaturos no sangue
(desvio para a esquerda). A infecção prolongada também induz a proliferação de precursores na medula óssea,
causada pela produção aumentada dos fatores de estimulação colônica. Então, a produção de leucócitos pela
medula óssea é aumentada para compensar a perda dessas células na reação inflamatória.
A maioria das infecções bacterianas produz aumento na contagem sanguínea dos neutrófilos, denominado de neutrofilia. As infecções virais, como a mononucleose infecciosa, a caxumba e o sarampo, causam aumento absoluto no número delinfócitos (linfocitose). Em algumas alergias e infestações parasitárias, há aumento no número absoluto de eosinófilos, criando a eosinofilia. Certas infecções (febre tifoide e infecções causadas por alguns vírus, riquétsias e certos protozoários) são associadas a um número reduzido de leucócitos circulantes (leucopenia).
• Outras manifestações da resposta de fase aguda incluem aumento da pulsação e da pressão sanguínea;
diminuição do suor, principalmente por causa do redirecionamento do fluxo de sangue do leito cutâneo para os
leitos vasculares profundos, a fim de minimizar a perda de calor através da pele; calafrios (tremores), frio
intenso (busca por calor), anorexia, sonolência e mal-estar, provavelmente por causa da ação das citocinas nas
células cerebrais.
• Nas infecções bacterianas graves (sepse), a grande quantidade de bactérias e de seus produtos no sangue
estimula a produção de contagens enormes de várias citocinas, com destaque para TNF e IL-1. Os altos níveis
de citocina no sangue causam manifestações clínicas generalizadas, como a coagulação intravascular
disseminada, o choque hipotensivo e as perturbações metabólicas, incluindo resistência à insulina e
hiperglicemia. 
Alguns efeitos sistêmicos são característicos de um processo inflamatório. Dentre eles podemos observar a presença de febre, dor, aumento da pressão sanguínea, sonolência, mal estar e outros. 
6. Caracterizar os principais tipos de inflamações agudas, exemplificando-as.
Em inflamações agudas os sinais inflamatórios (cardinais) estão comumente presentes: eritema, edema e dor. Especialmente naquelas de curta duração, em geral predominam neutrófilos e macrófagos no exsudato; modificações em leucócitos exsudados são mais discretas. Há inflamações agudas em que predomina a exsudação plasmática, genericamente denominadas inflamações exsudativas; ocorrem sobretudo em serosas, onde podem caracterizar-se por exsudato fluido, com aspecto de soro (inflamação serosa), ou rico em fibrina que se deposita na superfície da serosa, ou ainda com exsudato líquido e depósitos de fibrina (inflamação serofibrinosa). Se ocorre hemorragia, a inflamação é denominada sero-hemorrágica ou serofibrino-hemorrágica. Pleurites, peritonites e pericardites frequentemente assumem um desses aspectos, dependendo da etiologia do processo. Inflamações serosas podem ocorrer em mucosas, sendo um bom exemplo a rinite serosa (geralmente alérgica) que se acompanha de abundante exsudato fluido, incolor, eliminado pelas narinas. Em mucosas, as inflamações agudas assumem aspectos morfológicos especiais. São denominadas inflamações catarrais quando há exsudação líquida e de leucócitos na superfície de mucosas, com descamação do epitélio e secreção de muco, que, juntos, formam o catarro (daí o nome catarral). Faringites e laringites, tão comuns em gripes e resfriados, assumem esse aspecto. As formas crônicas de inflamações catarrais podem acompanhar-se de atrofia da mucosa, e são denominadas inflamações atróficas (p. ex., gastrite crônica atrófica). Outro tipo de inflamação aguda em mucosas é a pseudomembranosa, geralmente de origem bacteriana, na qual o agente produz toxinas que causam necrose do epitélio, iniciando os fenômenos de exsudação de células e fibrina. A fibrina forma uma camada espessa sobre a mucosa, tomando o aspecto de uma membrana (pseudomembrana), geralmente esbranquiçada, que, se arrancada, deixa uma superfície cruenta. É a inflamação que ocorre na laringite diftérica e na colite pseudomembranosa.
As inflamações necrosantes acompanham-se de necrose extensa da área inflamada. Um exemplo é a enterocolite
necrosante de recém-nascidos, caracterizada por necrose e inflamação da mucosa intestinal. Embora não se conheça bem sua etiologia, parece estar ligada a isquemia e reperfusão, o que favorece a colonização por bactérias da microbiota intestinal. 
As inflamações purulentas (supurativas), agudas ou crônicas, que podem ocorrer em qualquer órgão, têm como característica principal a formação de pus. São causadas por bactérias (mais frequentemente estafilococos e estreptococos, denominados bactérias piogênicas) que induzem grande exsudação de fagócitos e fibrina. Os fagócitos são mortos por ação de toxinas bacterianas, o que induz liberação maciça de hidrolases na área inflamada, com necrose lítica dos tecidos. A mistura do exsudato inflamatório com os restos necróticos forma o pus, que tem aspecto viscoso e coloração e cheiro variáveis, de acordo com a bactéria causadora. Ao microscópio, o pus contém fibrina, restos de células e numerosos fagócitos, geralmente cheios de vacúolos que representam fagolisossomos com material fagocitado não completamente digerido (piócitos). As inflamações purulentas recebem denominações especiais de acordo com o aspecto que adquirem. 
Pústula é uma inflamação purulenta aguda, circunscrita, da pele ou mucosas, em que o pus se acumula entre o epitélio e o conjuntivo subjacente, formando uma pequena elevação, geralmente amarelada. Piodermites por estafilococos ou estreptococos em geral se acompanham da formação de pústulas. Em viroses exantemáticas, como varicela (catapora), a inflamação serosa induzida pelo vírus se complica com a colonização de bactérias, originando pústulas. A cura de pústulas se dá com restituição da integridade nas formas discretas e por cicatrização nas necrótico-hemorrágicas.
Abscesso é uma inflamação purulenta circunscrita, caracterizada por coleção de pus em uma cavidade neoformada,
escavada nos tecidos pela própria inflamação e circundada por uma membrana ou cápsula de tecido inflamado (membrana piogênica), da qual o pus é gerado. O abscesso é formado de: (1) cavidade central ocupada pelo pus; (2) camada interna, constituída por tecido infiltrado por leucócitos e em processo de destruição. É a membrana piogênica, que deve ser eliminada para que possa ocorrer a cura do abscesso; (3) camada externa, formada pelo tecido em que ocorrem os fenômenos vasculares e exsudativos. É da camada externa que partem os tecidos de granulação e de reparação que promovem a cura. A forma habitual de cura de um abscesso é cicatrização, que ocorre após absorção do pus e da membrana piogênica ou após eliminação do primeiro através de ulceração ou de fístulas para o exterior ou para condutos naturais (p. ex., um abscesso do pulmão pode abrir-se em brônquios, eliminando o pus através deles). O médico, o dentista e o veterinário, abrindo e evacuando um abscesso (fazendo sua drenagem), promovem essa forma de cura. Se falhar ou se for incompleta a absorção ou a eliminação do pus após destruição do agente infeccioso, o abscesso é encapsulado por tecido conjuntivo fibroso formado a partir da camada externa. Nesse caso, o pus pode sofrer diversas modificações, como a completa liquefação, originando cistos (cura por encistamento). Algumas inflamações purulentas, como osteomielites, drenam o pus para o exterior, mas não se curam
devido à permanência do microrganismo que as provocou.
Abscesso frio não se refere a uma inflamação purulenta verdadeira. A expressão é utilizada para indicar o acúmulo de
material necrótico, liquefeito e fluido que segue por gravidade estruturas anatômicas pré-formadas (fáscias, aponeuroses etc.) e se coleciona em local distante de sua origem; a forma mais comum é o abscesso frio do mediastino posterior, originado da tuberculose dos corpos vertebrais (mal de Pott), na qual o material caseoso formado nas vértebras cervicais desce através da faringe e do esôfago e se coleciona no mediastino posterior. Se a tuberculose compromete vértebras lombares, o material necrótico segue a bainha do ileopsoas ou se infiltra no espaço subseroso entre esse músculo e o peritônio, indo acumular-se na fossa ilíaca ou na região do pequeno trocanter.
Furúnculo é um abscesso na derme e, às vezes, no subcutâneo, causado geralmente por estafilococos que penetram nos folículos pilosos e nas glândulas sebáceas. Em pequenos furúnculos, a cura se faz com restituição da integridade; nas formas extensas e graves,com cicatrização.
Fleimão é a inflamação purulenta difusa na qual o pus se infiltra no tecido conjuntivo, mas sem formar a membrana
piogênica. O fleimão pútrido é produzido por associações bacterianas (com germes da putrefação); fleimão enfisematoso, por germes gasógenos. Fleimão duro indica inflamação purulenta difusa, com pouca liquefação, na qual o exsudato se infiltra nos tecidos tornando-os duros. O fleimão é conhecido também como antraz, que não deve ser confundido com anthrax, que é a infecção pelo Bacillus anthracis, o qual, na pele, produz uma pústula especial denominada carbúnculo, contendo uma crosta negra (daí o nome, derivado do latim: carbunculum = carvão pequeno).
Coleção de pus em cavidades naturais é designada por nomes diversos: empiema, quando se refere à cavidade pleural;
pioperitônio, para o acúmulo de pus na cavidade peritoneal; piartro, a coleção purulenta nas cavidades articulares; piocele, a inflamação purulenta na vaginal do testículo com coleção de pus na cavidade vaginal; piossalpinge, a coleção de pus na tuba uterina, e assim por diante.
7. Diferenciar a inflamação crônica da inflamação aguda.
Inflamação crônica é aquela na qual, devido a persistência do agente inflamatório (p. ex., um microrganismo), a exposição prolongada a agentes tóxicos (p. ex., tabagismo) ou a fenômenos autoimunitários, o processo mantém-se por tempo maior. Embora não existam critérios rígidos, considera-se crônica a inflamação que dura mais de seis meses. Em inflamações crônicas, predominam os fenômenos tardios da resposta inflamatória (p. ex., fenômenos reparativos); os sinais iniciais típicos de inflamação (eritema e edema) podem não ser aparentes. Em algumas inflamações de duração prolongada em tecidos conjuntivos, há edema e dor com pouca exsudação celular. É o que ocorre, por exemplo, em tendinites, fasciites, osteartrose e fibromialgia. 
Ao microscópio, a inflamação crônica caracteriza-se por áreas de atividade inflamatória, com exsudato celular predominantemente de mononucleares (macrófagos e linfócitos) e fenômenos alterativos ao lado de áreas de regeneração e/ou de reparação. Em uma hepatite viral crônica, por exemplo, esse conjunto de achados é bem evidente: regiões de necrose, com exsudato de linfócitos e macrófagos, e áreas de fibrose, de extensão variável. Não é raro que em uma inflamação crônica os fenômenos de reparo sejam exacerbados, induzindo proliferação da matriz extracelular em regiões do órgão não afetadas diretamente pela inflamação. Na miocardite chagásica crônica, por exemplo, surge fibrose endomisial às vezes distante dos focos de miocardite. Outras vezes, há produção excessiva de fatores de crescimento que induzem hiperplasia de células do parênquima ou formação excessiva de tecido conjuntivovascular, originando inflamações hipertróficas e pseudotumorais.
 Não existem modelos experimentais simples que reproduzam inflamações crônicas. O modelo de artrite por adjuvante em ratos simula a artrite reumatoide humana, que constitui importante problema de saúde. Modelos experimentais de doenças infecciosas provocam inflamações crônicas, embora nem sempre as lesões sejam superponíveis às da infecção humana. Na infecção chagásica experimental em ratos, camundongos ou cães, pode-se encontrar miocardite crônica progressiva que se assemelha à miocardite chagásica humana, porém sem apresentar a fibrose exuberante característica de pacientes chagásicos com insuficiência cardíaca. A dificuldade de se obterem modelos ideais de inflamações crônicas persistentes tem limitado o conhecimento preciso dos fatores envolvidos e, consequentemente, dos medicamentos capazes de interferir nesse tipo de inflamação.
Em inflamações crônicas são frequentes modificações das células do exsudato. Dependendo da etiologia, linfócitos T
ativados adquirem aspecto de linfoblastos, com citoplasma abundante, enquanto linfócitos B diferenciam-se em plasmócitos. Em certos casos, o exsudato organiza-se simulando tecido linfoide, com folículos, centros germinativos e veias de endotélio alto (p. ex., artrite reumatoide e tireoidite de Hashimoto). Macrófagos podem organizar-se, adquirir aspecto epitelioide e formar granulomas, o que caracteriza as inflamações granulomatosas.
8. Descrever os principais componentes e mecanismos envolvidos na inflamação crônica.
A inflamação crônica acontece dentro de semanas ou meses e é caracterizada por inflamação ativa (infiltrado de células mononucleares), com destruição tecidual e tentativa de reparar os danos (cicatrização). Pode ser a continuação de uma reação aguda, mas, muitas vezes, acontece de maneira insidiosa, como uma reação pouco intensa e, freqüentemente, assintomática. Os macrófagos ativados secretam vários mediadores da inflamação, os quais, se não controlados, podem levar à destruição tecidual e fibrose características desse tipo de inflamação. As causas da inflamação crônica são, principalmente: infecções persistentes; exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, endógenos ou exógenos; auto-imunidade, dentre outras. Os monócitos circulantes são recrutados para a área de inflamação, aderem ao endotélio vascular e emigram para o tecido, transformando-se em macrófagos teciduais, que serão ativados. Tal ativação pode ocorrer por via não-imunológica, através da endotoxina, fibronectina e mediadores químicos ou através da via imunológica, com a presença de células T ativadas, que produzem citocinas, sendo a principal delas o Interferon gama (IFN-γ). A ativação macrocitária vai causar lesão tecidual, devido à produção de metabólitos tóxicos de oxigênio, proteases, fatores quimiotáticos dos neutrófilos, fatores de coagulação, metabólitos do ácido aracdônico e óxido nítrico. A fibrose ocorrerá porque os macrófagos produzem ainda fatores de crescimento (PDGF, TGF, TGF-β), citocinas fibrinogênicas, fatores de angiogênese (FGF) e colagenases de remodelamento. A presença de macrófagos do tecido cronicamente inflamado é garantida pelo recrutamento de monócitos no sangue, proliferação local de macrófagos e imobilização local dos macrófagos, sendo o primeiro mecanismo o mais importante. A destruição tecidual é uma das características mais marcantes da inflamação crônica. Outras substâncias podem contribuir para o dano tissular, além daquelas produzidas pelos macrófagos. As próprias células necróticas do tecido inflamado podem iniciar a cascata inflamatória, ativando o sistema das cininas, coagulação e fibrinolítico e liberação de mediadores pelos leucócitos responsivos ao tecido necrótico. Outras células também estão envolvidas na inflamação crônica, como linfócitos, plasmócitos, eosinófilos, mastócitos e neutrófilos. As citocinas produzidas pelos macrófagos, principalmente IL-1 e TNF, serão importantes no recrutamento de leucócitos, prolongando a resposta inflamatória. Linfócitos e macrófagos interagem de maneira bidirecional, estimulando-se mutuamente. Os macrófagos ativados apresentam antígenos para os lintócitos T CD4+, além de expressarem moléculas coestimulatórias. Esses linfócitos serão ativados, principalmente na linhagem Th1, com a produção de IL-12, o que, por sua vez, estimula a ativação de outros macrófagos, amplificando a resposta. Outra possibilidade é a estimulação subseqüente de linfócitos B, com sua diferenciação em plasmócitos e a produção de anticorpos específicos. Essa via requer sinais moleculares diferentes da anterior (IL-4, por exemplo). A inflamação granulomatosa é um padrão distinto de reação inflamatória crônica, caracterizada pelo acúmulo focal de macrófagos ativados, que geralmente desenvolvem uma aparência epitelióide (semelhante ao epitélio). Ocorre em algumas condições imunomediadas, em doenças infecciosas e em doenças não-infecciosas. A tuberculose, a sífilis, a hanseníase e a doença da arranhadura do gato são algumas condições em que esse tipo de inflamação se desenvolve. WikiPETia Médica 2 Um granuloma consiste em um agrupado de macrófagos epitelióides cercados por um colar de leucócitos mononucleares,especialmente linfócitos, e ocasionalmente plasmócitos. Os granulomas podem ser de dois tipos: granuloma de corpo estranho (apresentado células gigantes de corpo estranho) ou granuloma imune.
Causas da Inflamação Crônica
• Infecções persistentes por microrganismos que são difíceis de eliminar, tais como micobactérias e certos vírus,
fungos e parasitas. Esses organismos frequentemente estimulam uma reação imunológica chamada de
hipersensibilidade do tipo tardia. Algumas vezes, a resposta inflamatória tem um padrão específico
chamado de reação granulomatosa (ver adiante). Em outros casos, uma inflamação aguda não resolvida pode
progredir para uma inflamação crônica, como ocorre na infecção bacteriana aguda pulmonar, que evolui para
um abscesso crônico.
• Doenças de hipersensibilidade. A inflamação crônica desempenha papel relevante no grupo de doenças que
são causadas pela ativação excessiva ou inapropriada do sistema imunológico. Sob certas circunstâncias, as
reações imunológicas se desenvolvem contra os tecidos do próprio indivíduo, levando às doenças autoimunes. Nessas doenças, os autoantígenos estimulam uma reação imunológica autoperpetuante que resulta
em dano tecidual crônico e inflamação; exemplos de tais doenças são artrite reumatoide e esclerose múltipla.
Em outros casos, a inflamação crônica é o resultado de respostas imunológicas não reguladas contra
microrganismos, como na doença intestinal inflamatória. As respostas imunológicas contra substâncias
ambientais comuns são a causa das doenças alérgicas, tais como asma brônquica. Devido ao fato de as
reações autoimunes e alérgicas serem inapropriadamente deflagradas contra os antígenos que normalmente
são inofensivos, estas não atendem a propósitos úteis e causam somente doença. Tais doenças podem mostrar
padrões morfológicos de inflamação aguda e crônica misturados porque são caracterizadas por episódios
repetidos de inflamação. A fibrose pode dominar os estádios tardios.
• Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, tanto exógenos quanto endógenos. Um
exemplo de agente exógeno é a partícula de sílica, um material inanimado não degradável que, quando
inalado por períodos prolongados, resulta em uma doença inflamatória pulmonar chamada silicose. A aterosclerose é um processo inflamatório crônico da parede arterial induzido, pelo menos em parte,
pela excessiva produção e deposição tecidual de colesterol endógeno e outros lipídios.
• Algumas formas de inflamação crônica podem ser importantes na patogênese das doenças que não são
convencionalmente consideradas distúrbios inflamatórios. Incluem doenças neurodegenerativas como a doença
de Alzheimer, a síndrome metabólica e o diabetes do tipo 2, além de certas neoplasias em que as reações
inflamatórias promovem o desenvolvimento de tumores. O papel da inflamação nessas condições é discutido
nos capítulos relevantes.
9. Caracterizar os principais tipos de inflamações crônicas, exemplificando-as.
Inflamações granulomatosas
Caracterizam-se por modificações nas células do exsudato, que se organizam e formam agregados circunscritos,
denominados granulomas. Embora macrófagos representem o componente comum em todo granuloma, outras células fazem parte da sua formação. Granuloma, portanto, pode ser entendido de forma simplificada como um conjunto organizado de células inflamatórias. Os granulomas podem ser de dois tipos:
■ Granuloma epitelioide, ou granuloma imunogênico, é aquele em que os macrófagos agrupam-se e formam pregas
interdigitantes entre si, unindo-os de modo semelhante a células epiteliais, inclusive com diferenciação de áreas de
adesão mais íntimas; por essa razão, são denominados células epitelioides; estas não mais fagocitam, embora
permaneçam com capacidade de pinocitar e de transportar vesículas endocíticas no citoplasma. As células
epitelioides tendem a organizar-se em camadas concêntricas em torno do agente inflamatório, com disposição em
paliçada, e são mais ou menos características de acordo com os estímulos imunogênicos que recebem. Granulomas
epitelioides são causados por agentes inflamatórios imunogênicos, particulados ou insolúveis, como ovo de
Schistosoma mansoni, M. tuberculosis, Paracoccidioides brasiliensis etc
■ Granuloma do tipo corpo estranho, que é provocado por agentes particulados inertes, não imunogênicos, é um
tipo de granuloma mais frouxo, em que as células epitelioides não formam paliçadas típicas.
A formação e o desenvolvimento de granulomas imunogênico (ovo de S. mansoni) e não imunogênico (partículas de
sephadex) foram descritos no tópico Modelos experimentais de inflamação.
Outra característica importante dos granulomas é a formação de células gigantes multinucleadas , que
resultam da fusão de macrófagos; in vitro, GM-CSF e IL-6 são importantes nesse processo. As células gigantes podem ter núcleos organizados na periferia ou distribuídos irregularmente no citoplasma. Células gigantes com núcleos na periferia, denominadas células de Langhans, são encontradas caracteristicamente na tuberculose; células gigantes com núcleos distribuídos irregularmente no citoplasma são conhecidas como células gigantes do tipo corpo estranho.
Os granulomas epitelioides são pouco vascularizados; especialmente na sua periferia, no entanto, células endoteliais
formam pequenos capilares, de difícil visualização em preparados histológicos de rotina, razão pela qual se admitiu durante muitos anos que esses granulomas fossem avasculares.
Além de macrófagos típicos, células epitelioides e células gigantes, os granulomas podem conter outras células. Uma
coroa periférica de linfócitos, macrófagos e outras células é componente comum em granulomas epitelioides. Eosinófilos,
macrófagos e linfócitos são vistos em granulomas esquistossomóticos; linfócitos e macrófagos em volta das células
epitelioides são encontrados em granulomas da tuberculose e de outras parasitoses; linfócitos, macrófagos e grande número de
PMN podem acompanhar granulomas da paracoccidioidomicose, devido à produção, por macrófagos, de fatores quimiotáticos para essas células. Na sífilis, os granulomas contêm macrófagos, poucas células epitelioides, células gigantes e grande número de plasmócitos. Na hanseníase tuberculoide, o granuloma epitelioide é circundado por um halo denso de linfócitos. Outras células, como mastócitos e fibroblastos, existem em número variável em granulomas, desempenhando papel importante na fibrose destes esquistossomóticos na fase aguda. A gênese da necrose em inflamações granulomatosas não é bem conhecida. Necrose caseosa deve-se, em grande parte, à apoptose de macrófagos epitelioides, além da ação de linfotoxinas (TNF-α) e de produtos excretados por macrófagos (enzimas, radicais livres etc.). Assim, a necrose caseosa tem um componente de apoptose e um componente necrótico, com lise de células, o que leva à liquefação do material caseificado. Na esquistossomose, a necrose
parece relacionada com a ação de fatores eliminados dos grânulos de eosinófilos e de macrófagos. Na paracoccidioidomicose, os granulomas podem sofrer necrose semelhante à caseosa, além de necrose lítica com grande
exsudato de PMN (fusão purulenta).
Os granulomas epitelioides evoluem para cura por fibrose. Suas células liberam citocinas que induzem a síntese de
proteínas da matriz extracelular, de modo que há deposição de colágeno, algumas fibras elásticas e componentes amorfos da matriz extracelular de forma centrípeta, produzindo cicatrizes que, às vezes, tomam aspecto de bulbo de cebola. A fibrose concêntrica avança progressivamente para o centro do granuloma por causa do desaparecimento, por apoptose, das células epitelioides. Se o agente inflamatório e a necrose não são completamente reabsorvidos, a fibrose se estabiliza, encapsulando-os. Se ocorre reabsorção completa do agente indutor, a fibrose é removida por ação de colagenases e a cicatriz pode desaparecer. Os mecanismos envolvidos na patogênese dos granulomas epitelioides, embora ainda pouco conhecidos, são intimamente ligados à imunidade celular, com participaçãode linfócitos T CD4+, ora com diferenciação Th1 (granulomas do tipo Th1), ora com diferenciação Th2 (granulomas do tipo Th2). Estudos experimentais dessas formas polarizadas de granuloma, utilizando técnicas que permitem a identificação de citocinas e quimiocinas in situ e animais transgênicos ou nocauteados para esses mediadores, demonstram que em granulomas Th1 as citocinas IFN-γ e IL-12 e as quimiocinas CXC comandam o
processo, enquanto em granulomas Th2 as citocinas IL-4, IL-10, IL-13 e as quimiocinas do grupo CC são as mais importantes.
Os granulomas do tipo corpo estranho, que se formam em torno de partículas não imunogênicas, são muito comuns ao redor de fios de sutura e de partículas de talco em estruturas submetidas a intervenção cirúrgica (talco de luvas) ou em pulmões de usuários de drogas ilícitas (talco misturado a drogas de uso intravenoso). Os fenômenos irritativos dos corpos estranhos dependem da adsorção de proteínas do plasma e da matriz extracelular que servem de sítios de ligação para outras proteínas, principalmente do complemento, que iniciam a produção de moléculas sinalizadoras. Como são partículas geralmente insolúveis e de difícil degradação, os macrófagos as envolvem ou tentam envolvê-las, formando células gigantes do tipo corpo estranho. Nesses granulomas, que são geralmente menores, frouxos e com menor número de linfócitos e outros leucócitos, os macrófagos sofrem pouca transformação epitelioide; os granulomas curam-se por fibrose, e o tecido cicatricial, geralmente formado com pouca neoformação vascular, tende a encarcerar o corpo estranho caso este não possa ser digerido. Quanto mais inerte é o corpo estranho, menor é a adsorção de proteínas e menor a indução de inflamação granulomatosa.
As próteses valvares ou vasculares são fabricadas com materiais cada vez mais inertes, exatamente para evitar que induzam inflamação e fibrose. Os dispositivos endovasculares para dilatação de vasos, embora revestidos com material inerte, promovem reação tecidual em artérias, provavelmente por estímulos mecânicos que ativam mecanorreceptores que induzem, nas células da parede arterial, a liberação de mediadores inflamatórios com pouco exsudato celular mas com intensa neoformação conjuntiva, o que pode obstruir o vaso. Corpos estranhos absolutamente inertes induzem reação inflamatória mínima, que resulta em fibrose discreta; é o que acontece com partículas de carvão que se depositam nos tecidos e neles permanecem por longo tempo sem provocar inflamação, pois não geram alarminas. Embora a maioria dos granulomas apresente macrófagos agrupados, organizados, com aparente estado de ativação no início do processo, há casos em que o agente inflamatório induz migração de macrófagos que se agrupam mas sem se organizarem nem apresentarem sinais de ativação; tais macrófagos tornam-se vacuolados e formam agregados grandes e frouxos. Nesses granulomas, a exsudação de linfócitos é pequena ou ausente. É o que acontece em algumas formas de doenças infecciosas por parasitos intracelulares, como Mycobacterium leprae e Leishmania brasiliensis, em que o hospedeiro não desenvolve imunidade celular contra o agente infeccioso, ficando os macrófagos incapazes de matar o parasito. Na forma virchowiana da hanseníase, os granulomas são constituídos por agrupamentos frouxos de macrófagos volumosos, vacuolizados e abarrotados de bacilos (células de Virchow). Aspecto semelhante é visto na leishmaniose tegumentar anérgica, na qual se veem macrófagos agrupados repletos de parasitos. Nas duas condições, os linfócitos estão ausentes e a imunidade celular encontra-se fortemente deprimida. Essas observações na leishmaniose e na hanseníase reforçam o princípio de que a resposta imunitária celular é inquestionavelmente um fator importante na organização dos
granulomas.
Inflamações hipertrofiantes ou hiperplásicas
São inflamações crônicas que se acompanham de acentuada neoformação conjuntivovascular (fenômeno reparativo
cicatricial exagerado) ou de hiperplasia de componentes do parênquima do órgão. Tais inflamações ocorrem sobretudo em mucosas, tornando mais espessas e salientes suas formações anatômicas normais (papilas, dobras). As glândulas e os componentes da lâmina própria podem formar elevações na superfície (pólipos), sendo a inflamação denominada poliposa (p.ex., retite, colite, cistite poliposas). A esquistossomose intestinal pode induzir inflamação hiperplásica, resultando nas formas poliposa e pseudotumoral da doença. As lesões apresentam-se como massas duras, formadas por tecido fibroso contendo numerosos granulomas esquistossomóticos fibrosados, geralmente com ovos e restos de ovos calcificados.
Inflamações esclerosantes
Inflamações crônicas podem também ter aspecto esclerosante, em que a neoformação fibrosa excessiva e a sua retração subvertem profundamente a arquitetura do órgão e as suas funções, causando outra doença (fibrose do órgão), independente da inflamação primária (p. ex., fibrose pulmonar secundária a pneumonias intersticiais induzidas por radiação ou por autoagressão imunitária).
	
	Paloma Sthephanny