Imunologia do Transplante

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Introdução 
O transplante é amplamente utilizado para a substituição de órgãos 
e tecidos não funcionais por órgãos ou tecidos saudáveis. O 
transplante é o processo de remoção de células, tecidos ou órgãos, 
chamados enxertos, de um indivíduo e sua transferência para um 
indivíduo (geralmente) diferente. 
Se o enxerto é colocado em sua localização anatômica normal, o 
procedimento é chamado transplante ortotópico; se o enxerto é 
colocado em local diferente, o procedimento é chamado transplante 
heterotópico. A transfusão refere-se à transferência de células 
sanguíneas circulantes ou de plasma de um indivíduo para outro. 
Assim que o desafio técnico de transplantar órgãos cirurgicamente 
foi superado, logo se tornou claro que a resposta imunológica contra 
os tecidos enxertados seria a principal barreira para a sobrevivência 
de órgãos e tecidos transplantados. Por outro lado, controlar a 
resposta imunológica é a chave para o sucesso do transplante. 
Princípios Gerais da Imunologia do Transplante 
O transplante de células ou tecidos de um indivíduo para outro 
geneticamente não idêntico leva invariavelmente à rejeição do 
transplante devido a uma resposta imune adaptativa. O 
conhecimento de que a rejeição do enxerto é o resultado de uma 
resposta imune adaptativa surgiu com base em experimentos 
demonstrando que o processo tem características de memória e 
especificidade, além de ser mediado por linfócitos. 
Indivíduos que rejeitaram um enxerto de um doador apresentam 
rejeição acelerada a outro enxerto proveniente do mesmo doador, 
mas não de um doador diferente, demonstrando que o processo de 
rejeição é imunologicamente específico e desenvolve memória. 
 
Os resultados dos experimentos apresentados indicam que a 
rejeição do enxerto apresenta as características das respostas 
imunes adaptativas, ou seja, memória e mediação por linfócitos. Um 
camundongo da linhagem consanguínea B rejeitará o enxerto de um 
camundongo da linhagem consanguínea A com uma cinética de 
primeira fase (painel esquerdo). Um camundongo da linhagem 
consanguínea B sensibilizado por um enxerto anterior de um 
camundongo da linhagem consanguínea A rejeitará um segundo 
enxerto da linhagem consanguínea A com uma cinética de segunda 
fase (painel central), demonstrando memória. Um camundongo da 
linhagem consanguínea B injetado com linfócitos de outro 
camundongo da mesma linhagem que rejeitou o enxerto de um 
camundongo da linhagem consanguínea A rejeitará um enxerto do 
camundongo da linhagem A com cinética de segunda fase (painel 
direito), demonstrando o papel dos linfócitos como mediadores da 
rejeição e da memória. Um camundongo da linhagem consanguínea 
B sensibilizado por um enxerto anterior de um camundongo da 
linhagem A rejeitará o enxerto de uma terceira linhagem não 
relacionada com cinética de primeira fase, demonstrando assim uma 
outra característica da imunidade adaptativa, a especificidade (não 
mostrada). Enxertos singênicos nunca são rejeitados (não 
mostrados). 
Enxerto autólogo um enxerto transplantado de um indivíduo para o 
mesmo indivíduo 
Enxerto singênico transplantado entre dois indivíduos 
geneticamente idênticos 
Enxerto alogênico (ou aloenxerto) transplantado entre dois 
indivíduos geneticamente diferentes da mesma espécie 
Enxerto xenogênico (ou xenoenxerto) transplantado entre 
indivíduos de espécies diferentes 
Aloantígenos as moléculas reconhecidas como estranhas em 
aloenxertos 
Xenoantígenos aquelas presentes nos xenoenxertos 
Os linfócitos e anticorpos que reagem com os aloantígenos ou 
xenoantígenos são descritos como alorreativos ou xenorreativos, 
respectivamente. 
 
A imunidade inata também tem um papel no resultado do 
transplante: 
 A interrupção do suprimento sanguíneo para o tecido e órgãos 
durante o período entre a remoção de um doador e a transferência 
para um receptor normalmente causa algum dano isquêmico. Isso 
pode resultar na expressão de padrões moleculares associados ao 
dano (DAMPs, do inglês, damage-associated molecular paerns) no 
enxerto, estimulando respostas inatas mediadas tanto por células 
inatas do hospedeiro no interior do enxerto quanto pelo sistema 
imune inato do doador. 
Adicionalmente, as células natural killer (NK) do hospedeiro podem 
responder à ausência de moléculas de histocompatibilidade 
singênicas nas células do enxerto doado e, portanto, contribuir para 
a rejeição do enxerto. Essas respostas inatas podem diretamente 
causar lesão ao enxerto, mas também acredita-se que amplifiquem 
respostas adaptativas pela ativação de células apresentadoras de 
antígenos (APCs, do inglês, antigen-presenting cells), como é o caso 
das respostas imunes aos microrganismos. 
 
Respostas Imunes Adaptativas aos Aloenxertos 
Os aloantígenos elicitam tanto respostas imunes celulares quanto 
humorais. Os mecanismos moleculares e celulares do 
alorreconhecimento são mais bem entendidos quando considerados 
os antígenos do enxerto que estimulam respostas alogênicas e as 
propriedades dos linfócitos que respondem a esses antígenos. 
A maioria dos antígenos que estimulam respostas imunes 
adaptativas contra aloenxertos são proteínas codificadas por genes 
polimórficos que diferem entre os indivíduos. Essas proteínas são 
chamadas de moléculas de histocompatibilidade porque 
determinam se um tecido enxertado é compatível ou incompatível 
com o sistema imune do hospedeiro. 
As regras básicas da Imunologia dos transplantes: 
•As células ou órgãos transplantados entre indivíduos 
geneticamente idênticos (gêmeos idênticos ou membros da mesma 
linhagem consanguínea de animais) não são rejeitados. 
• As células ou órgãos transplantados entre pessoas geneticamente 
não idênticas ou membros de duas linhagens consanguíneas 
diferentes de uma espécie são quase sempre rejeitados. 
•A descendência de um cruzamento entre duas linhagens 
consanguíneas diferentes de animais não irá rejeitar enxertos de 
qualquer um dos pais. Em outras palavras, um animal F1 (A × B) não 
rejeitará enxertos de animais da linhagem A ou B. [Essa regra é 
violada no transplante de CTHs, quando as células NK de um 
receptor F1 (A × B) rejeitam as CTHs de qualquer um dos pais 
•Um enxerto derivado da prole de um cruzamento entre duas 
linhagens consanguíneas diferentes de animais será rejeitado por 
qualquer um dos pais. Em outras palavras, um enxerto de um animal 
F1 (A × B) será rejeitado por qualquer animal da linhagem A ou B. 
 
Na ilustração, as duas cores diferentes do camundongo representam 
as linhagens consanguíneas com diferentes haplótipos do MHC. Os 
alelos do MHC herdados de ambos os pais são expressos de maneira 
codominante na pele de uma prole A × B e, portanto, esses 
camundongos são representados por ambas as cores. Enxertos 
singênicos não são rejeitados (A). Os aloenxertos são sempre 
rejeitados (B). Enxertos de um progenitor A ou B não serão 
rejeitados por um descendente F1 (A × B) (C), mas os enxertos de F1 
serão rejeitados por ambos os progenitores (D). Esses fenômenos se 
devem ao fato de que os produtos dos genes MHC são responsáveis 
pela rejeição do enxerto; enxertos são rejeitados somente se 
expressarem um tipo de MHC (representado por verde ou laranja), 
que não é expresso pelo camundongo receptor. 
Tais resultados sugerem que as moléculas nos enxertos responsáveis 
por elicitar a rejeição devem ser polimórficas, e sua expressão é 
codominante. Polimórfico refere-se ao fato de esses antígenos do 
enxerto diferirem entre os indivíduos de uma espécie (quando não 
são gêmeos idênticos) ou entre diferentes linhagens consanguíneas 
de animais. 
As moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) 
ligam peptídeos e os apresentam às células T, e são responsáveis por 
reações de rejeição fortes e rápidas. Os transplantes da maioria dos 
tecidos entre qualquer par de indivíduos, exceto os gêmeos 
idênticos, será rejeitadoporque as moléculas do MHC são tão 
polimórficas que dois indivíduos nunca herdam as mesmas 
moléculas. 
No cenário de qualquer transplante entre doador e receptor 
geneticamente não idênticos, haverá antígenos polimórficos 
diferentes das moléculas do MHC contra as quais o receptor pode 
montar uma resposta imunológica. Esses antígenos normalmente 
induzem reações de rejeição fracas ou mais lentas (mais graduais) 
do que as moléculas do MHC e, por isso, são chamados antígenos de 
histocompatibilidade secundários. 
Reconhecimento de Aloantígenos pelas Células T 
As moléculas alogênicas do MHC de um enxerto podem ser 
apresentadas para o reconhecimento pelas células T do receptor de 
duas maneiras diferentes: 
Apresentação direta (ou reconhecimento direto) dos aloantígenos- 
as células T do receptor do enxerto reconhecem as moléculas do 
MHC intactas (não processadas) do enxerto 
Apresentação indireta (ou reconhecimento indireto), as células T do 
receptor reconhecem as moléculas do MHC do enxerto (doador) 
somente no contexto de moléculas de MHC do receptor, o que 
implica que as moléculas de MHC do receptor devem estar 
apresentando peptídeos derivados de proteínas do MHC do doador 
alogênico para células T do receptor. Esse processo é 
essencialmente o mesmo que o reconhecimento de qualquer 
antígeno proteico estranho. 
 
Imagem: A, O reconhecimento direto do aloantígeno ocorre quando 
as células T alorreativas se ligam diretamente a uma molécula de 
MHC alogênica intacta com um peptídeo ligado presente em uma 
célula dendrítica ou outra APC do enxerto (doador), no interior dos 
linfonodos. As células T CD4 + ou CD8 + podem reconhecer 
diretamente as moléculas do MHC de classe II ou de classe I do 
doador, respectivamente, e se diferenciarão em células T auxiliares 
ou CTL. Os CTL reconhecerão diretamente o mesmo complexo MHC-
peptídeo do doador exibido nas células teciduais do enxerto e 
destruirão essas células. B, O reconhecimento indireto do 
aloantígeno ocorre quando as moléculas de MHC alogênicas 
originárias da células do enxerto são capturadas e processadas pelas 
APCs do receptor e os fragmentos peptídicos das moléculas de MHC 
alogênicas contendo resíduos de aminoácidos polimórficos são 
ligados e apresentados pelas moléculas de MHC do receptor 
(próprias). As células T auxiliares MHC-específicas do doador 
geradas dessa maneira podem auxiliar as células B a produzir 
anticorpos específicos para o MHC do doador que podem lesar as 
células do enxerto. As células T auxiliares podem também ser 
ativadas no enxerto por macrófagos do receptor apresentando os 
mesmos peptídeos derivados do MHC do doador, levando à lesão 
inflamatória do enxerto. APC, célula apresentadora de antígeno. 
 
 
 
Reconhecimento Direto de Aloantígenos do MHC em Células do 
Doador 
Receptores de células T (TCRs) têm alguma especificidade intrínseca 
por moléculas do MHC, independentemente do fato de serem 
próprias ou estranhas. 
Além disso, durante o desenvolvimento das células T no timo, a 
seleção positiva promove a sobrevivência de células T com fraca 
reatividade ao MHC próprio, e entre essas células T, pode haver 
muitas com forte reatividade às moléculas de MHC alogênicas. A 
seleção negativa no timo elimina eficientemente as células T com 
alta afinidade para o MHC próprio, mas não necessariamente 
elimina as células T que se ligam fortemente às moléculas de MHC 
alogênico, simplesmente porque essas moléculas não estão 
presentes no timo. 
O resultado é que o repertório maduro inclui muitas células T que se 
ligam a moléculas de MHC alogênico com alta afinidade. Portanto, 
pode-se pensar em alorreconhecimento direto como exemplo de 
uma reação imunológica cruzada na qual uma célula T selecionada 
para ser restrita ao MHC próprio é capaz de se ligar a moléculas de 
MHC alogênicas estruturalmente semelhantes com afinidade alta o 
suficiente para permitir a ativação da célula T MHC alogênicas 
estruturalmente semelhantes com afinidade alta o suficiente para 
permitir a ativação da célula T. 
 
As moléculas de MHC expressas em superfícies celulares 
normalmente contêm peptídeos ligados e, em alguns casos, o 
peptídeo contribui para a estrutura reconhecida pela célula T 
alorreativa, exatamente o mesmo papel dos peptídeos no 
reconhecimento normal dos antígenos estranhos pelas células T 
restritas ao MHC próprio. 
No caso do reconhecimento direto, as moléculas intactas de MHC 
exibidas pelas células do enxerto são reconhecidas pelas células T do 
receptor sem a necessidade de processamento pelas APCs do 
hospedeiro. As respostas das células T para as moléculas do MHC 
alogênico diretamente apresentadas são muito fortes, porque há 
uma alta frequência de células T que podem reconhecer 
diretamente qualquer proteína do MHC alogênico. O 
alorreconhecimento direto pode gerar tanto células T CD4 + quanto 
células T CD8 + que reconhecem antígenos dos enxertos e 
contribuem para a rejeição. 
Explicações para essa alta frequência de células T capazes de 
reconhecer diretamente moléculas do MHC alogênico: 
• Muitos peptídeos diferentes derivados de proteínas celulares do 
doador podem se combinar com uma única molécula de MHC 
alogênico, e cada uma dessas combinações peptídeo-MHC pode, 
teoricamente, ativar um clone diferente de células T do receptor. Ao 
contrário, a maioria dos microrganismos ou dos antígenos proteicos 
contêm relativamente poucos peptídeos que podem ser exibidos a 
qualquer momento pelas moléculas de MHC próprio de um 
indivíduo, de modo que poucos clones de células T são ativados. 
Estima-se que entre as milhares de moléculas do MHC presentes em 
uma APC alogênica, a maior parte possa ser reconhecida por células 
T reativas a qualquer momento. Entretanto, no caso de uma 
infecção, menos de 1% (chegando talvez a 0,1%) das moléculas de 
MHC próprias em uma APC normalmente apresentam qualquer 
peptídeo microbiano de uma só vez, e somente essas moléculas 
podem ser reconhecidas por células T específicas para o antígeno 
microbiano. 
• As moléculas de MHC alogênico podem exibir não somente 
peptídeos estranhos das células do doador, como também 
autopeptídeos, e esses complexos MHC-peptídeo (próprios ou 
estranhos) podem ativar as células T. Como não são normalmente 
expressos no timo ou em tecidos periféricos, esses complexos não 
participaram da seleção negativa das células T potencialmente 
perigosas para enxertos alogênicos. Em contraste, as células T 
específicas para autopeptídeos exibidos por moléculas de MHC 
próprias são eliminadas pela seleção negativa no timo e por 
mecanismos de tolerância periférica (Capítulos 8 e 15). Por isso, a 
gama de complexos peptídeo-MHC que podem ativar as células T é 
muito maior se o MHC for alogênico. 
• Muitas das células T que respondem a uma molécula de MHC 
alogênica, mesmo na primeira exposição, são células T de memória. 
É provável que essas células de memória tenham sido geradas 
durante a exposição prévia a outros antígenos estranhos (p. ex.: 
microbianos) e reagem de forma cruzada com as moléculas de MHC 
alogênicas. Essas células de memória não são apenas populações 
expandidas de células antígeno-específicas, mas também são as que 
respondem de maneira mais rápida e potente do que os linfócitos 
naive, e assim contribuem para a maior força da resposta inicial de 
células T alorreativas a um novo enxerto. 
Reconhecimento Indireto de Aloantígenos 
Na via indireta, as moléculas de MHC do doador (alogênicas) são 
capturadas e processadas pelas APCs do receptor, e os peptídeos 
derivados dessas moléculas são apresentados em associação a 
moléculas de MHC próprias. 
Assim, os peptídeos derivados das moléculas de MHC alogênico são 
exibidos pelas APCs do hospedeiro e reconhecidos pelas células T 
como antígenos convencionais derivados de proteínas estranhas. 
Como as moléculas de MHC alogênico apresentam sequênciasde 
aminoácidos diferentes daquelas do hospedeiro, elas próprias 
podem agir como antígenos estranhos e gerar peptídeos estranhos 
associados às moléculas de MHC próprias na superfície de APCs do 
hospedeiro. Cada molécula de MHC alogênico pode dar origem a 
múltiplos peptídeos estranhos para o hospedeiro, cada um deles 
reconhecido por diferentes clones de células T. 
A apresentação indireta pode resultar no alorreconhecimento por 
células T CD4 + , porque os aloantígenos são adquiridos pelas APCs 
do hospedeiro principalmente através da via vesicular endossomal 
(i.e., como uma consequência da fagocitose) e, por isso, 
apresentados por moléculas do MHC de classe II. 
Alguns antígenos de células fagocitadas do enxerto entram na via do 
MHC de classe I de apresentação antigênica e são indiretamente 
reconhecidos por células T CD8 + . Esse fenômeno é um exemplo de 
apresentação cruzada ou cross-priming, na qual as células 
dendríticas ingerem proteínas de outra célula (p. ex.: do enxerto) 
liberadas para o citosol, onde são processadas em peptídeos pelos 
proteassomos. Esses peptídeos então são apresentados pelas 
moléculas do MHC de classe I, para ativar (primar) os linfócitos 
TCD8+ . 
Ativação e Funções Efetoras dos Linfócitos T Alorreativos 
Ativação de Linfócitos T Alorreativos: a resposta das células T a um 
enxerto de órgãos pode ser iniciada nos linfonodos que drenam o 
enxerto. 
A maioria dos órgãos contém APCs residentes, tais como as células 
dendríticas e, consequentemente, o transplante desses órgãos para 
um receptor alogênico fornece APCs que expressam as moléculas de 
MHC do doador, bem como coestimuladores. 
Essas APCs dos doadores podem migrar para os linfonodos regionais 
e apresentar, em sua superfície, moléculas do MHC de classe I ou 
classe II alogênicas não processadas às células T CD8 + e CD4 + do 
receptor, respectivamente (alorreconhecimento direto do MHC). As 
células dendríticas do receptor podem também migrar para o 
enxerto, adquirir aloantígenos e transportá-los de volta para os 
linfonodos drenantes, onde são exibidos (via indireta). 
OBS A conexão entre os vasos linfáticos nos aloenxertos e os 
linfonodos do receptor é cirurgicamente interrompida durante o 
processo de transplante 
Sensibilização aos aloantígenos: os linfócitos naive CD4 + e CD8 + 
que normalmente trafegam através do linfonodo encontram esses 
aloantígenos e são induzidos a proliferar e diferenciar-se em células 
T auxiliares e linfócitos T citotóxicos (CTLs, do inglês, cytotoxic T 
lymphocytes) efetores. 
 
A, No caso do alorreconhecimento direto, as células dendríticas do 
doador no aloenxerto migram para tecidos linfoides secundários, 
onde apresentam diretamente as moléculas de MHC alogênicas para 
as células T do hospedeiro. Somente as células T CD8 + que 
reconhecem o MHC de classe I do doador são mostradas, mas células 
T CD4 + podem também reconhecer diretamente o MHC de classe II 
do doador. No caso do alorreconhecimento indireto, as células 
dendríticas do receptor que entraram no aloenxerto transportam as 
proteínas do MHC do doador para os tecidos linfoides secundários e 
apresentam os peptídeos derivados destas proteínas do MHC a 
células T alorreativas do hospedeiro. Isso é mostrado para as células 
T CD4 + e o reconhecimento indireto do MHC alogênico por células 
T CD8 + é provavelmente menos importante. Após o 
alorreconhecimento direto e indireto, as células T se tornam 
ativadas e se diferenciam em células T efetoras CD4 + auxiliares e 
CTL CD8 + . B, As células T efetoras alorreativas migram para o 
aloenxerto, são reativadas pelos aloantígenos e medeiam a lesão. 
No enxerto, o reconhecimento direto do MHC de classe I alogênico 
por CTL CD8 + é necessário para a destruição de células 
parenquimais do enxerto, porque estas células expressam somente 
o MHC alogênico. Ao contrário, as células T auxiliares CD4 + que 
podem reconhecer o MHC alogênico de classe II diretamente e 
indiretamente podem ser ativados por APCs do doador ou do 
receptor, respectivamente, e em ambos os casos, promover 
inflamação que provoca lesão no enxerto. 
Muitas das células T que respondem aos antígenos do MHC 
alogênico em um novo enxerto são células T de memória que fazem 
reação cruzada e que são previamente geradas contra antígenos 
ambientais antes do transplante. Ao contrário das células T naive, as 
células T de memória podem não precisar encontrar os antígenos 
apresentados por células dendríticas nos linfonodos para serem 
ativadas, podendo migrar diretamente para os enxertos em que 
podem ser ativadas pelas APCs ou por células teciduais exibindo o 
aloantígeno. 
Papel da Coestimulação nas Respostas de Células T aos 
Aloantígenos 
Além do reconhecimento do aloantígeno, a coestimulação de células 
T, primariamente por moléculas B7 nas APCs, é importante para a 
ativação de células T alorreativas. A coestimulação é provavelmente 
mais importante para ativar células T alorreativas naive, entretanto, 
mesmo respostas de células T de memória podem ser amplificadas 
pela coestimulação. 
A rejeição dos aloenxertos e a estimulação de células T alorreativas 
em uma MLR podem ser, ambas, inibidas por agentes que bloqueiam 
as moléculas B7. 
Por que esses coestimuladores são expressos pelas APCs do enxerto 
na ausência de infecção? é que a resposta imune inata à lesão 
isquêmica de algumas células no enxerto resulta em aumento da 
expressão de coestimuladores nas APCs. 
Funções Efetoras das Células T Alorreativas 
As células T CD4 + e CD8 + alorreativas ativadas por aloantígenos do 
enxerto causam rejeição por mecanismos distintos. 
 As células TCD4+ auxiliares diferenciam-se em células efetoras 
produtoras de citocinas que danificam os enxertos por meio da 
inflamação mediada por citocinas. 
As células T CD8 + alorreativas diferenciam-se em CTLs, que matam 
as células do enxerto. Somente os CTLs gerados pelo 
alorreconhecimento direto podem matar as células do enxerto, 
enquanto os CTLs e as células T auxiliares geradas tanto pelo 
reconhecimento direto quanto indireto do aloantígeno podem 
causar dano mediado por citocinas aos enxertos. 
Ativação das Células B Alorreativas, Produção e Funções dos 
Aloanticorpos 
Os anticorpos contra os antígenos do enxerto, chamados anticorpos 
doador-específicos, também contribuem para a rejeição. Esses 
aloanticorpos de alta afinidade são produzidos principalmente pela 
ativação de células B alorreativas dependentes de células T 
auxiliares. 
Os antígenos mais frequentemente reconhecidos por aloanticorpos 
são as moléculas de HLA do doador, incluindo as proteínas de classe 
I e de classe II do MHC. 
A provável sequência de eventos que levam à geração dessas células 
produtoras de aloanticorpos é a de linfócitos B naive que 
reconhecem as moléculas de MHC alogênicas, internalizam e 
processam essas proteínas, e apresentam os seus peptídeos 
derivados às células T auxiliares que foram previamente ativadas 
pelos mesmos peptídeos apresentados por células dendríticas. 
Assim, a ativação de células B alorreativas é um exemplo da 
apresentação indireta de aloantígenos. Além disso, anticorpos 
doador-específicos contra aloantígenos não HLA também 
contribuem para a rejeição. 
Padrões e Mecanismos de Rejeição dos Aloenxertos 
 Rejeição Hiperaguda 
A rejeição hiperaguda é caracterizada pela oclusão trombótica da 
vasculatura do enxerto que se inicia dentro de minutos a horas 
após os vasos sanguíneos do hospedeiro serem anastomosados aos 
vasos do enxerto, e é mediada por anticorpos preexistentes na 
circulação do hospedeiro que se ligam aos antígenos endoteliais do 
doador. 
A ligação do anticorpo ao endotélio ativa o complemento e, juntos, 
os produtos do anticorpo e do complemento induzem uma série de 
mudanças no endotélio do enxerto, as quais promovem trombose 
intravascular. 
A ativação do complemento provoca lesão das células endoteliaise 
exposição das proteínas da membrana basal subendotelial que 
ativam as plaquetas. 
 As células endoteliais são estimuladas a secretar formas de alto 
peso molecular do fator de von Willebrand, que promovem a adesão 
e a agregação plaquetária. Tanto as células endoteliais quanto as 
plaquetas sofrem vesiculação da membrana, levando à descamação 
de partículas lipídicas que promovem coagulação. 
As células endoteliais perdem os proteoglicanos de heparan sulfato 
da superfície celular que normalmente interagem com a 
antitrombina III para inibir a coagulação. Esses processos 
contribuem para a trombose e oclusão vasculares, e o órgão 
enxertado sofre necrose isquêmica irreversível. 
Atualmente, os raros casos de rejeição hiperaguda dos aloenxertos 
que ainda ocorrem são mediados por anticorpos IgG dirigidos contra 
aloantígenos proteicos, tais como as moléculas de MHC do doador, 
ou contra aloantígenos menos definidos expressos nas células 
endoteliais vasculares. 
Mecanismo de resistência à rejeição hiperaguda é um aumento na 
expressão de proteínas reguladoras do complemento em células 
endoteliais do enxerto, uma adaptação benéfica do tecido chamada 
acomodação. 
 
 Rejeição Aguda 
A rejeição aguda é um processo de lesão do parênquima e dos vasos 
sanguíneos do enxerto mediada por células T alorreativas e 
anticorpos. Antes dos fármacos imunossupressores modernos, a 
rejeição aguda frequentemente se iniciava vários dias a poucas 
semanas após o transplante. 
 O tempo para o início da rejeição aguda reflete o período necessário 
para geração de células T efetoras alorreativas e anticorpos em 
resposta ao enxerto. Na prática clínica atual, os episódios de rejeição 
aguda podem ocorrer muito mais tarde, mesmo anos depois do 
transplante, se a imunossupressão for reduzida por qualquer 
motivo. 
Os padrões de rejeição aguda são divididos em celular (mediado por 
células T) e humoral (mediado por anticorpos): 
Rejeição Celular Aguda 
Os principais mecanismos de rejeição celular aguda são a morte das 
células do parênquima e das células endoteliais do enxerto mediada 
por CTL, e a inflamação causada pelas citocinas produzidas por 
células T auxiliare. 
 Em exames histológicos há infiltrados de linfócitos e macrófagos. 
Nesses aloenxertos renais, os infiltrados podem envolver os túbulos 
(chamado tubulite), com necrose tubular associada, e os vasos 
sanguíneos (chamado endotelite), com necrose das paredes dos 
capilares e pequenas artérias. 
Os infiltrados celulares presentes nos enxertos passando por 
rejeição celular aguda incluem tanto células T auxiliares CD4 + 
quanto os CTLs CD8 + específicos para aloantígenos do enxerto e 
ambos os tipos de células T podem causar lesão das células do 
parênquima e endoteliais. 
 As células T auxiliares incluem células Th1 secretoras de IFN-γ e de 
fator de necrose tumoral (TNF, do inglês, tumor necrosis fator) e 
células Th17 secretoras de interleucina-17 (IL-17), ambas 
contribuindo para a ativação de macrófagos e do endotélio e para o 
dano inflamatório ao órgão. Experimentalmente, a transferência 
adotiva de células T CD4 + auxiliares alorreativas ou de CTLs CD8 + 
podem causar a rejeição celular aguda do enxerto em camundongos 
receptores. 
Rejeição Aguda Mediada por Anticorpos 
Os aloanticorpos causam rejeição aguda por ligação aos 
aloantígenos, principalmente as moléculas de HLA, em células 
endoteliais vasculares, causando lesão endotelial e trombose 
intravascular que resultam na destruição do enxerto. 
A ligação dos aloanticorpos à superfície das células endoteliais 
desencadeia a ativação local do complemento, que provoca a lise 
das células, o recrutamento e a ativação de neutrófilos, e a formação 
de trombos. 
Os aloanticorpos também podem se acoplar a receptores Fc em 
neutrófilos e células NK, as quais então destroem as células 
endoteliais. Além disso, a ligação do aloanticorpo à superfície 
endotelial pode alterar diretamente a função endotelial por induzir 
sinais intracelulares que aumentam a expressão de moléculas pró-
inflamatórias e pró-coagulantes de superfície. 
Rejeição Crônica e Vasculopatia do Enxerto 
A rejeição crônica desenvolve-se insidiosamente durante meses ou 
anos e pode ou não ser precedida por episódios clinicamente 
reconhecidos de rejeição aguda. A rejeição crônica de diferentes 
órgãos transplantados está associada a alterações patológicas 
distintas. 
No rim e no coração, a rejeição crônica resulta em oclusão vascular 
e fibrose intersticial. 
Os transplantes de pulmão passando por rejeição crônica 
apresentam espessamento das vias aéreas inferiores (chamado 
bronquiolite obliterante) 
Transplantes de fígado apresentam ductos biliares fibróticos e não 
funcionais. 
 A lesão dominante da rejeição crônica em enxertos vascularizados 
é a oclusão arterial, como resultado da proliferação de células 
musculares lisas da íntima, e os enxertos eventualmente falham 
principalmente por causa do dano isquêmico resultante. As 
alterações arteriais são chamadas de vasculopatias do enxerto ou 
arteriosclerose acelerada do enxerto. 
A vasculopatia do enxerto é frequentemente observada em 
aloenxertos cardíacos e renais que entraram em falência e podem 
se desenvolver em qualquer transplante de órgão vascularizado 
dentro de 6 meses a um ano após o transplante. Os prováveis 
mecanismos subjacentes às lesões vasculares oclusivas da rejeição 
crônica são a ativação de células T alorreativas e a secreção de IFN-
γ e outras citocinas que estimulam a proliferação de células 
musculares lisas vasculares. 
Conforme as lesões arteriais de arteriosclerose do enxerto 
progridem, o fluxo sanguíneo para o parênquima do enxerto é 
comprometido e o parênquima é lentamente substituído por tecido 
fibrótico não funcional. 
A fibrose intersticial observada na rejeição crônica pode também ser 
uma resposta de reparo ao dano celular do parênquima causado por 
repetidos ataques de rejeição aguda mediada por anticorpos ou de 
rejeição celular, isquemia perioperatória, efeitos tóxicos de 
fármacos imunossupressores e mesmo infecções virais crônicas. A 
rejeição crônica leva à insuficiência cardíaca congestiva ou arritmias 
em pacientes de transplantes cardíacos, ou à perda da função 
glomerular e tubular e insuficiência renal em pacientes 
transplantados renais. 
Prevenção e Tratamento da Rejeição dos Aloenxertos 
As estratégias utilizadas na prática clínica e em modelos 
experimentais para evitar ou retardar a rejeição são a 
imunossupressão geral e a redução da força da reação alogênica 
específica. 
Métodos para Reduzir a Imunogenicidade dos Aloenxertos 
-Minimizar as diferenças alogênicas entre o doador e o receptor: 
Vários testes clínicos de laboratório são realizados rotineiramente 
para reduzir o risco de rejeição imunológica de enxertos. Incluem a 
tipagem sanguínea ABO; tipagem do tecido a determinação de 
alelos de HLA expressos em células do doador e do receptor; a 
detecção dos anticorpos pré-formados no receptor que 
reconhecem o HLA e outros antígenos representativos da população 
do doador; e a detecção de anticorpos pré-formados do receptor 
que se ligam aos antígenos dos leucócitos de um doador 
identificado, chamada prova cruzada. 
-Para evitar a rejeição hiperaguda, os antígenos do grupo sanguíneo 
ABO do doador do enxerto são selecionados para serem compatíveis 
com o receptor. 
- No transplante renal, quanto maior for o número de alelos de MHC 
compatíveis entre o doador e o receptor, melhor a sobrevida do 
enxerto. 
- Os pacientes que necessitam de aloenxertos também são testados 
quanto à presença de anticorpos pré-formados contra as moléculas 
de MHC do doador ou outros antígenos da superfície celular. 
Imunossupressão para Prevenir ou Tratar a Rejeição de Aloenxertos 
Os fármacos imunossupressores que inibem ou matam os linfócitos 
T são os principais agentes utilizados para tratarou prevenir a 
rejeição dos enxertos. 
Inibidores das Vias de Sinalização das Células T 
Os inibidores da calcineurina, ciclosporina e tracrolimo (FK506) 
inibem a transcrição de determinados genes em células T, mais 
notavelmente genes que codificam citocinas como a IL-2. O 
resultado líquido é que a ciclosporina bloqueia a proliferação e 
diferenciação de células T dependentes de IL-2. 
O fármaco imunossupressor rapamicina (sirolimo) inibe a 
proliferação de células T mediada por fatores de crescimento. O 
complexo rapamicina-FKBP liga-se e inibe uma enzima celular 
chamada alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR, do inglês, 
mammalian target of rapamycin), uma serina/treonina quinase 
proteica necessária para a tradução de proteínas que promovem a 
sobrevivência e a proliferação celular. Através da inibição da função 
de mTOR, a rapamicina bloqueia a proliferação de células T. A mTOR 
está também envolvida na proliferação de células B e respostas dos 
anticorpos e, por isso, a rapamicina pode também ser eficaz na 
prevenção ou tratamento da rejeição mediada por anticorpos. 
A combinação de ciclosporina (que bloqueia a síntese de IL-2) e 
rapamicina (que bloqueia a proliferação dirigida por IL-2) inibe de 
maneira potente as respostas de células T. 
Antimetabólitos 
As toxinas metabólicas que matam as células T em proliferação são 
utilizadas em combinação com outros fármacos para tratar a 
rejeição do enxerto. Esses agentes inibem a proliferação de 
precursores de linfócitos durante a sua maturação e também 
destroem as células T maduras em proliferação que tenham sido 
estimuladas por aloantígenos 
Bloqueio de Função ou Depleção de Anticorpos Antilinfócitos 
Os anticorpos que reagem com estruturas da superfície de células T 
e destroem ou inibem as células T são usados para o tratamento de 
episódios de rejeição aguda. 
Os anticorpos monoclonais específicos para CD25, a subunidade α 
do receptor da IL-2, estão agora em uso clínico. Esses reagentes 
previnem a ativação das células T pelo bloqueio da ligação da IL-2 a 
células T ativadas e de sua sinalização. 
Outro anticorpo monoclonal utilizado no transplante clínico é um 
anticorpo monoclonal IgM de rato específico para CD52, uma 
proteína da superfície celular expressa na maioria das células B e T 
maduras, cuja função não é compreendida. 
O antiCD52 é administrado antes e logo após o transplante, com a 
esperança de que pode induzir um estado de tolerância prolongada 
do enxerto conforme novos linfócitos se desenvolvem na presença 
do enxerto. 
Bloqueio da Coestimulação 
Os fármacos que bloqueiam as vias de coestimulação de células T 
reduzem a rejeição aguda do aloenxerto. A base racional para o uso 
desses tipos de fármacos é impedir a entrega dos sinais 
coestimuladores necessários para a ativação das células T. 
Fármacos que Afetam Aloanticorpos e Células B Alorreativas 
A terapia com imunoglobulina intravenosa (IVIG, do inglês, 
intravenous immunoglobulin), usada para tratar várias doenças 
inflamatórias mediadas por anticorpos, também está sendo aplicada 
na condição de rejeição aguda mediada por anticorpos. Na terapia 
com IVIG, a IgG coletada de vários doadores normais é injetada por 
via intravenosa em um paciente. A IVIG também aumenta a 
degradação dos anticorpos do paciente pela inibição competitiva da 
sua ligação ao receptor Fc neonatal. 
 A depleção de células B por meio da administração de rituximabe, 
um anticorpo antiCD20 aprovado para o tratamento de linfomas de 
células B e de doenças autoimunes, é usado em alguns casos de 
rejeição aguda mediada por anticorpos. O inibidor dos 
proteassomos, bortezomibe, que destrói plasmócitos e está 
aprovado para o tratamento do mieloma múltiplo, também é usado 
em alguns casos para tratar a rejeição do aloenxerto mediada por 
anticorpos. 
Fármacos Anti-inflamatórios 
Os agentes anti-inflamatórios, especificamente os corticosteroides, 
são usados para reduzir a reação inflamatória aos aloenxertos de 
órgãos. 
O mecanismo de ação proposto para esses hormônios naturais e 
seus análogos sintéticos é o bloqueio da síntese e secreção de 
citocinas, incluindo o TNF e a IL-1, além de outros mediadores 
inflamatórios, tais como as prostaglandinas, as espécies reativas de 
oxigênio e o óxido nítrico, produzidos pelos macrófagos e outras 
células inflamatórias. O resultado líquido desta terapia é a redução 
do recrutamento de leucócitos, inflamação e danos ao enxerto. 
Uma imunossupressão forte é geralmente iniciada em receptores de 
aloenxertos no momento do transplante com uma combinação de 
fármacos chamada terapia de indução. Depois de alguns dias, os 
fármacos são alterados para a manutenção da imunossupressão a 
longo prazo. 
A rejeição aguda, quando ocorre, é controlada com a rápida 
intensificação da terapia imunossupressora. Em transplantes 
modernos, a rejeição crônica se tornou uma causa mais comum de 
falência do aloenxerto. A rejeição crônica é mais insidiosa e muito 
menos responsiva à imunossupressão do que a rejeição aguda. 
O principal objetivo da imunossupressão para tratar a rejeição do 
enxerto é reduzir a geração e função das células T auxiliares e dos 
CTLs, que medeiam a rejeição celular aguda. Dessa forma a defesa 
contra vírus e outros patógenos intracelulares ( função fisiológica 
das células T) também fica comprometida em receptores de 
transplantes imunossuprimidos. A terapia imunossupressora leva ao 
aumento da suscetibilidade a vários tipos de infecções e de tumores 
associados a vírus. 
A reativação de herpesvírus latentes é um problema frequente em 
pacientes imunossuprimidos, incluindo o citomegalovírus, o vírus do 
herpes simples, vírus varicela-zoster e o vírus Epstein-Barr. Por essa 
razão, os receptores de transplantes agora recebem a terapia 
antiviral profilática para infecções por herpesvírus. Os pacientes 
transplantados imunossuprimidos também apresentam maior risco 
de contrair uma variedade das chamadas infecções oportunistas, 
que normalmente não ocorrem nas pessoas imunocompetentes, 
incluindo infecções fúngicas (pneumonia por Pneumocystis jiroveci, 
histoplasmose, coccidioidomicose), infecções por protozoários 
(toxoplasmose) e infecções parasitárias gastrintestinais 
(Cryptosporidium e Microsporidium). 
Métodos para Induzir Tolerância Doador-Específica 
A rejeição de aloenxertos pode ser prevenida, tornando o 
hospedeiro tolerante aos aloantígenos do enxerto envolvendo os 
mesmos mecanismos que participam da tolerância a autoantígenos, 
ou seja, anergia, deleção e supressão ativa de células T alorreativas 
por Tregs. Alcançar a tolerância do enxerto pode reduzir a rejeição 
crônica. 
Pacientes que receberam transfusões sanguíneas contendo 
leucócitos alogênicos têm uma menor incidência de episódios de 
rejeição aguda, a introdução de leucócitos alogênicos por transfusão 
produz tolerância a aloantígenos. Um mecanismo subjacente à 
indução de tolerância pode ser a presença entre as células 
transfundidas do doador de células dendríticas imaturas indutoras 
de não responsividade aos aloantígenos dos doadores. 
Várias estratégias estão sendo testadas para induzir a tolerância 
doadorespecífica em receptores de aloenxertos: 
• Bloqueio do coestimulador: reconhecimento de aloantígenos, na 
ausência de coestimulação levaria à tolerância das células T, mas não 
induzem tolerância de longa duração, e os pacientes têm de ser 
mantidos na terapia. 
• Quimerismo hematopoiético: a transfusão de células sanguíneas 
do doador para o receptor do enxerto inibe a rejeição. Se as células 
transfundidas do doador ou a progênie das células sobrevivem 
durante longos períodos, o receptor torna-se uma quimera. 
• Transferência ou indução de Tregs: as tentativas de gerar Tregs 
doador-específicas em cultura e transferi-las para receptores de 
enxertos estão em curso. 
Transplante Xenogênico 
O doador e receptor são animaisde espécies diferentes. Em virtude 
das dificuldades de obtenção de órgãos da própria espécie humana, 
os transplantes xenogênicos representam um dos caminhos em que 
os pesquisadores concentram muitos esforços. 
Uma barreira imunológica essencial ao transplante xenogênico é a 
presença de anticorpos naturais nos receptores humanos que 
causam a rejeição hiperaguda. 
Os anticorpos naturais contra xenoenxertos induzem rejeição 
hiperaguda pelos mesmos mecanismos observados na rejeição 
hiperaguda de aloenxertos. Esses mecanismos incluem a geração de 
pró-coagulantes nas células endoteliais e substâncias que causam 
agregação plaquetária, associados à perda de mecanismos 
anticoagulantes endoteliais 
Mesmo quando a rejeição hiperaguda é prevenida, os xenoenxertos 
são frequentemente lesados por uma forma de rejeição vascular 
aguda que ocorre dentro de 2-3 dias após o transplante. Essa forma 
de rejeição foi chamada rejeição tardia ao xenotransplante, rejeição 
aguda acelerada ou rejeição vascular aguda, sendo caracterizada por 
trombose intravascular e necrose das paredes dos vasos. 
Os xenoenxertos também podem ser rejeitados pela resposta imune 
mediada por células T. 
Transfusão Sanguínea e os Grupos de Antígenos Sanguíneos ABO e 
RH 
A transfusão sanguínea é uma forma de transplante na qual o sangue 
total ou células sanguíneas de um ou mais indivíduos são 
transferidos intravenosamente para a circulação de outro indivíduo. 
A principal barreira para as transfusões sanguíneas bem sucedidas é 
a resposta imune contra moléculas da superfície celular que diferem 
entre os indivíduos. O sistema de aloantígenos mais importante na 
transfusão sanguínea é o sistema ABO. Os indivíduos que não 
expressam um antígeno de grupo sanguíneo em particular 
produzem anticorpos IgM naturais contra esse antígeno. 
A transfusão que desrespeite a barreira ABO pode desencadear uma 
reação hemolítica imediata, resultando tanto na lise intravascular 
das hemácias, provavelmente mediada pelo sistema do 
complemento, como na extensa fagocitose de eritrócitos revestidos 
por anticorpos e complemento pelos macrófagos do fígado e do 
baço. A hemoglobina é liberada a partir das hemácias lisadas em 
quantidades que podem ser tóxicas para as células renais, causando 
a necrose aguda de células tubulares renais e falência renal. 
Febre alta, choque e coagulação intravascular disseminada podem 
também se desenvolver, sugestivos da liberação de quantidades 
massivas de citocinas (p. ex.: TNF ou IL-1). A coagulação intravascular 
disseminada consome fatores de coagulação mais rápido do que eles 
podem ser sintetizados e o paciente pode, paradoxalmente, morrer 
de hemorragia na presença de coagulação generalizada. 
Antígenos dos Grupos Sanguíneos ABO 
Os antígenos ABO são carboidratos ligados a proteínas e lipídeos da 
superfície celular, sintetizados por enzimas glicosiltransferases 
polimórficas, cuja atividade varia dependendo do alelo herdado. 
 
Na transfusão clínica, a escolha dos doadores de sangue para um 
receptor em particular é baseada na expressão de antígenos dos 
grupos sanguíneos e nas respostas de anticorpos contra eles. 
Indivíduos AB podem tolerar transfusões de todos os potenciais 
doadores e são, portanto, chamados receptores universais; da 
mesma forma, os indivíduos O podem tolerar transfusões apenas de 
doadores O, mas podem fornecer sangue para todos os receptores 
e, assim, são chamados doadores universais. 
Antígeno Rhesus (Rh) 
Os antígenos Rh são proteínas de superfície celular não glicosiladas 
e hidrofóbicas, encontradas nas membranas das hemácias e estão 
estruturalmente relacionadas a outras glicoproteínas com funções 
transportadoras nessas membranas. 
O principal significado clínico dos anticorpos anti-Rh está 
relacionado às reações hemolíticas nos fetos em desenvolvimento, 
as quais são semelhantes às reações de transfusão. Mães Rh 
negativas gestando um feto Rh positivo podem ser sensibilizadas por 
hemácias fetais que entram na circulação materna, geralmente 
durante o parto. Uma vez que o antígeno Rh é uma proteína, ao 
contrário dos antígenos carboidratos ABO, anticorpos IgG de alta 
afinidade, que passaram por troca de classe, específicos para Rh são 
gerados em mães Rh negativas. As gestações subsequentes nas 
quais o feto é Rh positivo estão em risco, pois os anticorpos IgG anti-
Rh maternos podem atravessar a placenta e mediar a destruição das 
hemácias fetais. Isso causa a eritroblastose fetal (doença hemolítica 
do recém-nascido) e pode ser letal para o feto. 
Transplante de Células-tronco Hematopoiéticas (CTHs) 
O transplante de CTHs é um procedimento clínico para tratar 
doenças letais causadas por defeitos intrínsecos em uma ou mais 
linhagens hematopoiéticas de um paciente. As células 
hematopoiéticas do próprio paciente são destruídas e as CTHs de um 
doador sadio são então transferidas para restaurar a produção 
normal de células sanguíneas desse paciente. 
Na prática clínica moderna, as CTHs são mais frequentemente 
obtidas a partir do sangue de doadores, após o tratamento com 
fatores estimuladores de colônias que mobilizam as células-tronco 
da medula óssea. O receptor é tratado antes do transplante com 
uma combinação de quimioterapia, imunoterapia ou irradiação para 
destruir as CTHs defeituosas e para liberar nichos para as células-
tronco transferidas. Após o transplante, as células-tronco inoculadas 
repovoam a medula óssea do receptor e se diferenciam em todas as 
linhagens hematopoiéticas. 
O transplante de CTHs é mais frequentemente usado na clínica para 
o tratamento de leucemias e condições pré-leucêmicas. De fato, o 
transplante de CTHs é o único tratamento curativo para algumas 
dessas doenças, incluindo a leucemia linfoide crônica e a leucemia 
mieloide crônica. 
Os mecanismos pelos quais o transplante de CTHs cura neoplasias 
hematopoéticas é em parte decorrente do efeito enxerto versus 
tumor, no qual as células T maduras e as células NK presentes na 
medula óssea ou no inóculo de células-tronco reconhecem 
aloantígenos das células tumorais residuais e as destrói. 
As CTHs alogênicas são rejeitadas mesmo por um hospedeiro 
minimamente imunocompetente e, consequentemente, o doador e 
o receptor devem ser cuidadosamente pareados para todos os loci 
do MHC. 
Complicações Imunológicas dos Transplantes de Células-tronco 
Hematopoiéticas 
•Doença do Enxerto-Versus-Hospedeiro 
A GVHD é causada pela reação de células T maduras do enxerto, 
presentes no inóculo de CTHs, com aloantígenos do hospedeiro. A 
GVHD ocorre quando o hospedeiro está imunocomprometido e, 
portanto, incapaz de rejeitar as células alogênicas do enxerto. Na 
maioria dos casos, a reação é dirigida contra os antígenos de 
histocompatibilidade secundários do hospedeiro. 
A GVHD pode também se desenvolver quando órgãos sólidos que 
contêm um número significativo de células T são transplantados, tais 
como o intestino delgado, o pulmão ou o fígado. 
A GVHD é a principal limitação para o sucesso do transplante de 
medula óssea. Imediatamente após o transplante das CTHs, agentes 
imunossupressores são indicados para a profilaxia contra o 
desenvolvimento da GVHD. 
A GVHD aguda é caracterizada pela morte das células epiteliais da 
pele, fígado (principalmente do epitélio biliar) e trato gastrintestinal, 
manifestando-se clinicamente por erupção cutânea, icterícia, 
diarreia e hemorragia gastrintestinal. Quando a morte das células 
epiteliais é extensa, a pele ou o revestimento do intestino podem se 
desprender. Nessa circunstância, a GVHD aguda pode ser fatal. 
A GVHD crônica é caracterizada por fibrose e atrofia de um ou mais 
dos mesmos órgãos, sem evidência de morte celular aguda. A GVHD 
crônica pode também envolver os pulmões e produzir obliteração 
das vias aéreas inferiores, chamada de bronquiolite obliterante, 
semelhante ao que é visto na rejeição crônica de aloenxertospulmonares. Quando grave, a GVHD crônica leva a uma completa 
disfunção do órgão afetado. 
Imunodeficiência após o Transplante de Célulastronco 
Hematopoiéticas 
O transplante de CTHs é frequentemente acompanhado por 
imunodeficiência clínica. Vários fatores podem contribuir para as 
respostas imunes defeituosas nos receptores. Os receptores do 
transplante podem não ser capazes de regenerar um novo 
repertório completo de linfócitos. A radioterapia e a quimioterapia 
usadas para preparar os receptores para o transplante podem 
depletar as células de memória e os plasmócitos de longa vida do 
paciente, e pode levar um longo tempo para se regenerar essas 
populações. 
A consequência da imunodeficiência é que os receptores de 
transplante de CTHs são suscetíveis a infecções virais, especialmente 
infecção por citomegalovírus, além de muitas infecções bacterianas 
e fúngicas. Esses receptores também são suscetíveis aos linfomas da 
célula B provocados pelo vírus Epstein-Barr. 
 
 
 
Resumo 
 ✹ O transplante de tecidos de um indivíduo para um receptor 
geneticamente não idêntico leva a uma resposta imunológica 
específica chamada rejeição que pode destruir o enxerto. Os 
principais alvos moleculares da rejeição do aloenxerto são as 
moléculas do MHC de classe I e classe II alogênicas. 
✹ Moléculas de MHC alogênicas intactas podem ser apresentadas 
pelas APCs do doador às células T do receptor (reconhecimento 
direto), ou as moléculas de MHC alogênicas podem ser 
internalizadas pelas APCs do hospedeiro que entram no enxerto ou 
residem nos órgãos linfoides drenantes, e serem processadas e 
apresentadas às células T, como peptídeos associados às moléculas 
do MHC próprias (reconhecimento indireto). 
✹ A frequência de células T capazes de reconhecer as moléculas do 
MHC alogênicas é muito alta comparada com as células T, que 
reconhecem qualquer peptídeo microbiano ligado ao MHC próprio, 
o que explica porque a resposta aos aloantígenos é muito mais forte 
do que a resposta a antígenos estranhos convencionais. 
✹ A rejeição do enxerto é mediada pelas células T, incluindo os CTLs 
que matam as células do enxerto e células T auxiliares que causam 
inflamação mediada por citocinas (semelhantes às reações de DTH) 
e por anticorpos. 
✹ Vários mecanismos efetores causam a rejeição de enxertos de 
órgãos sólidos. Os anticorpos preexistentes específicos para os 
antígenos do grupo sanguíneo do doador, para o MHC ou para 
outros antígenos causam rejeição hiperaguda caracterizada por 
trombose vascular do enxerto. As células T alorreativas e os 
anticorpos produzidos em resposta ao enxerto causam danos à 
parede do vaso sanguíneo e morte das células do parênquima, 
denominada rejeição aguda. A rejeição crônica é caracterizada pela 
fibrose e estenose arterial (vasculopatia do enxerto), que pode ser 
decorrente de reações inflamatórias mediadas por células T e 
citocinas. 
✹ A rejeição de enxertos pode ser prevenida ou tratada por 
imunossupressão do hospedeiro e minimizando a imunogenicidade 
do enxerto (limitando diferenças alélicas do MHC). A maior parte da 
imunossupressão é dirigida às respostas das células T e implica no 
uso de fármacos citotóxicos, agentes imunossupressores específicos 
ou anticorpos anticélulas T. Os agentes imunossupressores mais 
amplamente utilizados têm como alvo a calcineurina, mTOR, e a 
síntese de DNA dos linfócitos. A imunossupressão é frequentemente 
combinada com fármacos antiinflamatórios, tais como os 
corticosteroides, que inibem a síntese de citocinas por macrófagos e 
outras células. 
✹ Os pacientes que recebem transplantes de órgãos sólidos podem 
se tornar imunodeficientes devido à sua terapia e são suscetíveis a 
infecções virais e tumores malignos. 
✹ O transplante xenogênico de órgãos sólidos é limitado pela 
presença de anticorpos naturais contra antígenos carboidratos nas 
células de espécies discordantes e que causam a rejeição 
hiperaguda. Outros mecanismos de falência do xenotransplante 
incluem a rejeição vascular aguda mediada por anticorpos, resposta 
imune mediada por células T a moléculas do MHC xenogênicas, e 
efeitos pró-trombóticos do endotélio xenogênico em plaquetas 
humanas e proteínas da coagulação. 
✹ Os antígenos do grupo sanguíneo ABO são estruturas de 
carboidratos polimórficos presentes nas células sanguíneas e no 
endotélio que limitam as transfusões e alguns transplantes de 
órgãos sólidos entre os indivíduos. Os anticorpos naturais IgM anti-
A ou anti-B preexistentes estão presentes em indivíduos que não 
expressam os antígenos A ou B em suas células, respectivamente, e 
esses anticorpos podem causar reações transfusionais e rejeição 
hiperaguda do aloenxerto. 
✹ Antígenos Rh são proteínas presentes nas hemácias que podem 
estimular respostas de anticorpos IgG em mulheres Rh negativas 
portadoras de fetos Rh positivos. Esses anticorpos anti-Rh podem 
causar a doença hemolítica em fetos Rh positivos durante gestações 
subsequentes. 
✹ Os transplantes de células-tronco hematopoiéticas (CTHs) são 
realizados para o tratamento de leucemias e de defeitos genéticos 
restritos às células hematopoiéticas. Transplantes de CTHs são 
suscetíveis à rejeição, e os receptores exigem intensa 
imunossupressão preparatória. Além disso, os linfócitos T presentes 
nos enxertos de CTHs podem responder aos aloantígenos do 
hospedeiro e causar a doença do enxerto-versushospedeiro (GVHD). 
A GVHD aguda é caracterizada pela morte de células epiteliais na 
pele, trato intestinal e fígado que pode ser fatal. A GVHD crônica é 
caracterizada por fibrose e atrofia de um ou mais desses mesmos 
órgãos-alvo, assim como os pulmões, e também pode ser fatal. Os 
receptores de transplantes de CTHs também desenvolvem 
frequentemente uma imunodeficiência grave, tornando-os 
suscetíveis a infecções.