Anti-inflamatórios Esteroidais

Prévia do material em texto

Farmacologia Aplicada
Anti-inflamatórios Esteroidais - AIEs
- Os glicocorticoides (GC) consistem em hormônios esteroides produzi- dos pela glândulas adrenais (suprarrenais), localizadas, bilateralmente, acima do polo superior de cada rim. De forma mais específica, são produzidos pela zona fasciculada, presente no córtex adrenal.
- Essa substância tem altíssimo valor terapêutico, sendo um fármaco usado diante seus efeitos imunossupressores e anti-inflamatórios. O principal GC natural circulante em nosso corpo é o cortisol (hidrocortisona ou cortisona).
- A produção de glicocorticoides endógenos ocorre a partir do metabolismo de colesteróis livres captados em nossa circulação. Assim, quando captados, são armazenados em gotículas de lipídios dentro das células grandes da zona fasciculada no córtex adrenal.
- Já os glicocorticoides sintéticos, representados pelas hidrocortisonas, são produtos do metabolismo do ácido cólico, que pode ser obtido do gado ou de plantas das famílias Liliaceae e Discoriaceae.
 Farmacocinética: 
- Os GC consistem em compostos lipofílicos e, portanto, a maioria dos fármacos possuem uma baixa solubilidade plasmática e alta absorção-eficácia quando administrada por via oral.
- A absorção, tanto do cortisol como de suas formas sintéticas, ocorre na parte proximal do jejuno, alcançando pico plasmático 30-90 minutos após a ingestão.
- É transportado por uma proteína plasmática carregadora específica, como CBG (globulina ligadora de cortisol) ou transcortina; 10% está ligada a albumina; e o restante está circulando livremente no plasma em sua forma ativa, sendo responsável pelos efeitos fisiológicos (ou farmacológicos, no caso de administração dos sintéticos análogos ao cortisol).
- O metabolismo dos GC é hepático, sendo biotransformados no fígado. Quando metabolizados ou conjugados com ácido glicurônico, o GC se tornam mais hidrossolúveis e polares, dificultando sua ligação com proteínas carregadoras e facilitando sua eliminação via renal.
 Farmacodinâmica:
- No citoplasma, os GC ligam-se a receptores proteicos específicos – os receptores de glicocorticoides (GR), que consistem em fosfoproteínas, formadas por duas proteínas acopladas em suas formas inativas, que estão associadas às heat shocker proteins (HSP), que atuam mantendo a forma estrutural adequada da GR para a interação com a GC. 
- Ao formarem o complexo glicocorticoide-receptor sofre uma transformação estrutural que o possibilita penetrar o núcleo. Assim, esse complexo atua por meio de duas ações gênicas:
• Transativação: Ela ocorre quando um dímero de complexos se acoplar às regiões promotoras de certo genes, chamadas de elementos responsivos aos GC. Tem como objetivo a síntese de proteínas anti-inflamatórias (lipocortina-1 e IkB) e de proteínas que atuam no metabolismo sistêmico e endócrinos, como as responsáveis por induzirem a gliconeogênese;
• Transrepressão: Ocorre quando um monômero do complexo interage com fatores de transcrições, como proteína ativadora 1 (AP-1) e o fator nuclear kB (NF-kB), inibindo suas funções, reduzindo síntese de citocinas pró-inflamatórias padrão Th1 (IL-1. IL-6 e IL-2), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interferon gama (INF-γ e prostaglandina). 
 Efeitos anti-inflamatórios da anexina-1 (ou lipocortina):
• Inibição direta da PLA2;
• Inibição da liberação de ACTH e CRH;
• Inibição da expressão de COX-2, IL-6 e iNOS;
• Estimulação da liberação de IL-10;
• Inibição da migração leucocitária;
• Indução da apoptose de células inflamatórias;
• Eliminação de células e restos apoptóticos.
 Metabolismo de carboidratos:
- Os glicocorticoides contribuem para a hiperglicemia, através da absorção, consumo periférico e produção de carboidrato no corpo. Uma das atividades metabólicas principais é a gliconeogênese hepática a partir de aminoácidos provenientes da inibição da síntese proteica periférica, além do aumento da ação do glucagon e das catecolaminas. Ademais, há diminuição da utilização de glicose nos tecidos periféricos e aumento na absorção intestinal de carboidratos.
 Metabolismo das proteínas:
- Os GC atuam na inibição da adição de aminoácidos para a síntese de proteína nos tecidos periféricos, como músculo, pele, tecido adiposo, tecido conjuntivo e tecido linfoide. Além disso, ele também contribui para a gliconeogênese hepática através do catabolismo de proteínas, aumentando o número de aminoácidos livres.
 Metabolismo dos lipídios:
- Os GC estimulam a lipólise e inibem a síntese de ácidos graxos de cadeia longa, visando uma maior liberação de ácido graxo e glicerol, compostos utilizados como substratos para gliconeogênese.
 Metabolismo do cálcio e dos ossos:
As doses terapêuticas diminuem a formação óssea e a produção de colágeno além de estimular a reabsorção óssea. 
· Efeitos farmacológicos:
- Os GC diminuem a liberação de citocinas (interleucinas e fatores de necrose tumoral) e de metabólitos do ácido araquidônico/AA (como prostaglandinas e leucotrienos) e aumenta a síntese de proteínas anti-inflamatórias. Isso tudo corrobora na inibição ou retardamento de etapas do processo inflamatório, como: redução da permeabilidade do endotélio capilar (reduzindo a formação de edemas); e a inibição da marginalização e migração de leucócitos (reduzindo o processo de cicatrização por deposição de fibrina e proliferação de fibroblastos).
- Além disso, já foi confirmado a capacidade dos GC em dificultar o rompimento dos lisossomos ao reduzirem os níveis de enzimas hidrolíticas presentes neles. Essa estabilização lisossômica causa a manutenção da integridade da membrana celular, prevenindo a tumefação ou destruição celular excessiva resultante da ação imune.
- Efeitos em macrófagos e monócitos: São as mais afetadas pelo processo anti-inflamatório e imunossupressor, em que as GC reduzem a síntese de citocinas e metabólitos do AA, a apresentação de antígenos, a fagocitose e seu poder bactericida. Portanto, há ampla redução na sua contagem numérica;
- Efeitos em linfócitos: Os GC atuam reduzindo a síntese de citocinas e sua capacidade proliferativa, reduzindo seu número. No entanto, não há interferência direta na síntese de imunoglobulinas;
- Efeito em eosinófilos: Por conta do aumento de apoptose dessas células, por sua inativação, reduzindo sua contagem. Assim há redução da concentração de histamina;
- Efeito em basófilos: A redução de citocinas interferem também no seu número, diminuindo suas concentrações;
- Efeito em neutrófilos: São os únicos elementos celulares que sofrem uma leve leucocitose SEM desvio a esquerda. Isso ocorre por conta da redução da adesão endotelial induzida pelas citocinas, fazendo com que os neutrófilos maduros se “soltem” da parede vascular e indo a circulação – percebam que elas NÃO diminuem ou aumentam a síntese e proliferação desse tipo celular, mas sim facilita a sua liberação na circulação.
 Para evitar efeitos adversos relacionados à supressão do eixo HHA:
- Dose única matutina;
- GC de meia-vida curta ou intermediária;
- Dias alternados (exceto enfermos reumáticos);
- Pulsoterapia para pacientes graves (metilprednisolona 15 a 20mg/kg/dose por três dias).
Pulsoterapia (PT), que consiste na administração de uma dose muito alta do fármaco num curto período (entre 1 a 5 dias) por via intravenosa (IV).
- Via oral preferível - IM tem biodisponibilidade variável;
- Via tópica é útil em enfermidades dermatológicas, respiratórias, intestinais (enemas), oculares.
- Deve haver redução lenta e gradual em usuários crônicos. 
A retirada abrupta pode desencadear a reativação da doença base ou a insuficiência adrenocortical secundária (supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal). Faremos essa redução a partir da suspensão do glicocorticoide pode ser feita com um esquema de redução de 25% por semana, até alcançar níveis de substituição.]
 Usos de corticoides:
- Doenças endócrinas, de colágeno, crises alérgicas, problemas no TGI, problemas na hematopoese, condições neurológicas, doenças infecciosas, em choques, doenças respiratórias, nefrológicas, dermatológicas e oftálmicas.Efeitos colaterais:
• Osteomuscular: Osteoporose (estimulação indireta de osteoclastos e inibição dos osteoblastos), osteonecrose (aumento de pressão nos capilares ósseos por conta do acúmulo de lipídios, gerando isquemia) e miopatia metabólica (atrofia das fibras musculares);
• Aparelho digestivo: úlcera peptídica (seu risco é potencializado quando associado com AINEs), pancreatite, candidíase (imunossupressão + doenças crônicas como DM facilitam a colonização do C. albicans). 
• Sistema imune: Infecções em geral (por conta da redução da atividade bactericida e fúngica).
• Circulatório: Distúrbios eletrolíticos (por conta do efeito mineralocorticoides que alguns GC podem apresentar, causando retenção de cálcio no sangue, gerando edema, caliurese e calciúria) e aterosclerose acelerada (metabolismo do lipídio).
• Endócrino: Deposição de tecido adiposo, dislipidemia (por conta da hiperinsulinemia, aumento da produção hepática de lipídio e diminuição de seu catabolismo, que resultam em aumento de LDL, VLDL, colesterol total e triglicerídeos) e supressão do eixo HHA (feedback negativo sobre hipotálamo e hipófise – insuficiência adrenal secundária).
• Ocular: Catarata subcapsular e glaucoma (por conta do aumento da pressão intraocular).
• Cutâneo: Acne, pele “fina” e formação de púrpura (por conta da alteração na matriz intersticial, atrofiando o tecido subcutâneo).
• Neurológico: Psicose (ocorre principalmente em pacientes com LES em pulsoterapia) e distúrbios de humor (varia entre euforia, irritabilidade, insônia, labilidade emocional e franca depressão).
Síndrome de Cushing:
 A síndrome de Cushing consiste num conjunto de anormalidade clínicas resultantes de altas concentrações crônicas de cortisol ou glicocorticoides exógenos. Sendo assim, ela pode ser causada quando há uma hiperfunção da adrenal, seja por um adenoma/carcinoma adrenal, tumor hipofisário (doença de Cushing) ou carcinoma de pequenas células pulmonares (secreção atópica de ACTH). 
As manifestações clássicas incluem faces em lua, obesidade central, com supraclavicular pro- eminente e bolsas de gorduras cervicais dorsais (corcunda de búfalo) e, normalmente, dedos e extremidades distais finas. Paciente também apresenta desgaste e fraqueza muscular, a pele se torna fina e atrófica, com má cicatrização de ferimentos e facilidade de formar equimoses. Também pode ocorrer aparecimento de estrias violáceas no abdome. Geralmente, também manifestam outras repercussões metabólicas e sistêmicas, como hipertensão, osteoporose, diabetes melitus tipo 2 e imunossupressão.
 Interações medicamentosas: