Glicocorticóides e sua Regulação

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Raphaela Carvalho
2024.2
GLICOCORTICÓIDES
22/05/2020
Os corticosteróides e seus derivados sintéticos diferem nas suas atividades metabólicas
(glicocorticóides) e de regulação dos eletrólitos (mineralocorticoides). Esses agentes são
utilizados em doses fisiológicas para terapia de reposição quando ocorre comprometimento na
produção endógena. Além disso, os glicocorticóides são potentes na supressão da inflamação, e
são utilizados em uma variedade de doenças inflamatórias e autoimunes.
O ACTH humano é um peptídeo de 39 aminoácidos. Enquanto a remoção de um único
aminoácido na extremidade aminoterminal compromete a atividade biológica, diversos
aminoácidos podem ser removidos da extremidade carboxi terminal, sem produzir qualquer efeito
pronunciado.
O ACTH vai interagir com seu receptor MC2R no córtex da suprarenal. Esse receptor é acoplado
a proteína Gs (excitatória, aumenta AMPc) e desencadeia uma resposta de fase aguda e uma de
fase crônica:
➔ Fase aguda: ocorre em poucos minutos e consiste em um aumento do substrato colesterol
para as enzimas esteroidogênicas.
➔ Fase crônica: ocorre durante vários dias e é caracterizada pela transcrição aumentada das
enzimas esteroidogênicas.
A etapa limitadora de velocidade na produção dos
hormônios esteróides é a conversão do colesterol
em pregnenolona, reação catalisada pela
CYP11A1 na matriz mitocondrial interna. A
maioria das enzimas necessárias para a
biossíntese dos hormônios esteróides, incluindo a
CYP11A1, são membros da superfamília de
oxidases do citocromo P450.
As fontes de colesterol utilizadas incluem
colesterol e ésteres de colesterol circulantes,
captados através LDL e HDL; liberação de
colesterol endógeno das reservas de ésteres de
colesterol por meio da ativação da colesterol
esterase; colesterol endógeno a partir de
biossíntese de novo.
o ACTH estimula o córtex supra renal a secretar glicocorticóides na zona fasciculada,
mineralocorticoide na zona glomerulosa e precursor androgênico na zona reticulada.
>> As células da zona externa possuem receptores para a angiotensina II e expressam a
aldosterona sintase, uma enzima que catalisa as reações terminais na biossíntese dos
mineralocorticóides. Apesar de o ACTH estimular a produção de
mineralocorticóides pela zona glomerulosa, essa zona é regulada
predominantemente pela angiotensina II e pelo K+ extracelular e
não sofre atrofia na ausência de estimulação contínua pela
hipófise. Na presença de níveis persistentemente elevados de
ACTH, os níveis de mineralocorticóides aumentam inicialmente e,
a seguir, retornam a seus valores normais (um fenômeno
denominado escape do ACTH).
As células da zona fasciculada expressam a CYP17 a CYP11B1,
que catalisam a produção de glicocorticóides.
O ACTH, quando presente em níveis muito elevados (excesso
endógeno ou exógeno), induz hipertrofia e hiperplasia das zonas
internas do córtex suprarrenal, com produção excessiva de cortisol e de androgênios
suprarrenais. A hiperplasia suprarrenal é mais pronunciada nos distúrbios congênitos da
esteroidogênese, quando os níveis de ACTH estão continuamente elevados como resposta
secundária ao comprometimento da biossíntese de cortisol (feedback negativo).
A regulação da secreção de ACTH é feita pelo eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal. No
hipotálamo é produzido o CRH que é transportado pelo sistema porta até a adeno-hipófise, onde
se liga a receptores específicos de membrana nos corticotrofos (células da hipófise) e ativa a via
Gs (adenililciclase-AMPc) estimulando tanto a
biossíntese quanto a secreção de ACTH.
>> O CRH e os peptídeos relacionados ao CRH
também são produzidos em outros locais, incluindo a
amígdala do cerebelo e o rombencéfalo, o intestino, a
pele, as glândulas suprarrenais, o tecido adiposo, a
placenta e outros locais na periferia.
A taxa de secreção de glicocorticóides é determinada
por variações na liberação do ACTH pela hipófise.
Existem 3 formas características de regulação do
eixo:
1. Ciclo circadiano e o pico de cortisol durante o período da manhã
2. Feedback negativo
3. O aumento de cortisol em resposta ao estresse
O ACTH é rapidamente absorvido dos locais de injeção parenteral. A meia-vida no plasma é de
aproximadamente 15 min, devido principalmente à sua rápida hidrólise enzimática.
Fármacos
Os glicocorticóides possuem efeitos que incluem alterações no metabolismo dos carboidratos,
proteínas e lipídeos; manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico; e preservação da função normal
do sistema cardiovascular, do sistema imune, dos rins, do sistema músculo esquelético, do
sistema endócrino e do sistema nervoso. Além disso, os glicocorticóides conferem ao organismo a
capacidade de resistir a circunstâncias estressantes, como estímulos nocivos e alterações
ambientais.
As ações farmacológicas dos corticosteróides em diferentes tecidos e os efeitos fisiológicos são
mediados pelo mesmo receptor. Por isso, os vários derivados glicocorticóides utilizados como
agentes farmacológicos apresentam, em geral, efeitos colaterais nos processos fisiológicos que
acompanham sua eficácia terapêutica.
Os corticosteróides são agrupados de acordo com suas potências relativas na retenção de Na+,
efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos (depósito hepático de glicogênio e gliconeogênese)
e efeitos anti-inflamatórios.
➔ Farmacodinâmica
Os corticosteróides estão no plasma ligados a CBG. Ao chegar no tecido alvo se desligam da
CBG, entram na célula por difusão passiva (por isso o alto grau de lipossolubilidade) e se ligam a
um complexo proteico formado por proteínas de choque térmico associadas a proteína de ligação
ao glicocorticóide (GR). O GR localiza-se predominantemente no citoplasma, em uma forma
inativa, até que ocorra a sua ligação aos glicocorticóides.
Após a ligação ao complexo, ele se desfaz, mas o glicocorticóide e o GR permanecem ligados.
Assim, ocorre a dimerização de dois resíduos de GR, tornando apto a nova formação
(GR-glicocorticoide) a entrar no núcleo da célula e induzir a transcrição de genes que codificam
proteínas que vão alterar a função celular através do mRNA. As sequências de DNA reconhecidas
pelo GR ativado são denominadas elementos responsivos aos glicocorticóides (GRE) e
proporcionam especificidade para a indução da transcrição gênica pelos glicocorticóides.
Devido ao tempo necessário para que aconteça essa transcrição de proteínas os efeitos dos
corticosteróides não são imediatos, porém tornam-se aparentes depois de várias horas -> demora
para alcançar um efeito terapêutico.
O reconhecimento de que os efeitos metabólicos dos glicocorticóides são geralmente mediados
pela ativação da transcrição, ao passo que os efeitos anti-inflamatórios são mediados, em grande
parte, por repressão sugere que os ligantes seletivos de GR podem manter as ações
anti-inflamatórias, ao passo que diminuem os efeitos colaterais metabólicos.
➔ Influência no metabolismo dos carboidratos e proteínas
Os corticosteróides estimulam a produção de glicose pelo fígado a partir dos aminoácidos e
glicerol, bem como o armazenamento de glicose na forma de glicogênio hepático. Na periferia, os
glicocorticóides diminuem a utilização da glicose, aumentam a degradação das proteínas e a
síntese de glutamina e ativam a lipólise, fornecendo, assim, aminoácidos e glicerol para a
gliconeogênese. O resultado final consiste em aumento dos níveis de glicemia. Devido a seus
efeitos sobre o metabolismo da glicose, os glicocorticóides podem agravar o controle glicêmico
em pacientes com diabetes leve e precipitar o desenvolvimento de hiperglicemia em pacientes
suscetíveis.
Os glicocorticóides diminuem a captação de glicose no tecido adiposo, na pele, nos fibroblastos,
nos timócitos e nos leucócitos polimorfonucleares; acredita-se que esses efeitos resultam da
translocação dos transportadores de glicose da membrana plasmática para uma localização
intracelular. Esses efeitos periféricos estão associados a diversas ações metabólicas, incluindoatrofia do tecido linfóide, diminuição da massa muscular, balanço nitrogenado negativo e
adelgaçamento da pele.
➔ Influência no metabolismo dos lipídios
Foram observados dois principais efeitos dos glicocorticóides no metabolismo dos lipídios. O
primeiro consiste na redistribuição da gordura corporal, que ocorre na presença de hipercorticismo
endógeno ou induzido farmacologicamente, como a síndrome de Cushing, onde observa-se um
aumento do tecido adiposo na região dorsal do pescoço (“giba de búfalo”), na face (“face de lua
cheia”) e na área supraclavicular, juntamente com perda de gordura nos membros. Outro efeito
consiste na facilitação do efeito lipolítico de outros agentes, como o hormônio do crescimento e os
agonistas dos receptores β-adrenérgicos, resultando em aumento dos ácidos graxos livres após a
administração de glicocorticóides.
➔ Equilíbrio hidroeletrolítico
Os mineralocorticóides atuam sobre os túbulos distais e ductos coletores dos rins para intensificar
a reabsorção de Na+ a partir do líquido tubular; além disso, aumentam a excreção urinária de K+
e H+. Essas ações sobre o transporte de eletrólitos no rim e em outros tecidos (p. ex., cólon,
glândulas salivares e glândulas sudoríparas) parecem responder pelas atividades fisiológicas e
farmacológicas que caracterizam os mineralocorticóides
➔ Efeitos sistêmicos
1. SCV: observa-se a ocorrência de hipertensão em pacientes com secreção excessiva de
glicocorticóides, na maioria dos pacientes com síndrome de Cushing e em um subgrupo de
pacientes tratados com glicocorticóides sintéticos (mesmo naqueles que não possuem
qualquer ação mineralocorticóide significativa). Ainda, sobre a parte vascular, produz uma
diminuição na vasodilatação (aumento na vasoconstrição) e causa diminuição de exsudato
(o que reduz os efeitos inflamatórios).
2. Músculo esquelético: o excesso de glicocorticóides durante períodos prolongados, seja
ele secundário à terapia com glicocorticóides ou devido ao hipercorticismo endógeno,
provoca debilitação do músculo esquelético. Esse efeito, denominado miopatia por
esteroides, é responsável, em parte, pela fraqueza e fadiga observadas em pacientes com
excesso de glicocorticóides.
3. SNC: os GC exercem diversos efeitos indiretos sobre o SNC por meio de manutenção da
pressão arterial, da concentração plasmática de glicose e das concentrações dos
eletrólitos.
Os pacientes com insuficiência suprarrenal exibem um conjunto diverso de manifestações
neurológicas, incluindo apatia, depressão e irritabilidade; podendo alguns apresentarem
psicose. Essas anormalidades são corrigidas por meio de terapia de reposição apropriada.
Por outro lado, a administração de glicocorticóides pode induzir múltiplas reações do SNC.
A maioria dos pacientes responde com elevação do humor, que pode conferir uma
sensação de bem estar, apesar da persistência da doença subjacente. Alguns pacientes
apresentam alterações comportamentais mais pronunciadas, como mania, insônia,
inquietação e aumento da atividade motora.
4. Sangue: os GC exercem efeitos menores sobre a hemoglobina e o número de eritrócitos
do sangue, evidenciado pela ocorrência frequente de policitemia na síndrome de Cushing e
de anemia normocítica normocrômica na insuficiência supra renal. São observados efeitos
mais profundos na presença de anemia hemolítica autoimune, em que os efeitos
imunossupressores dos glicocorticóides podem diminuir a auto-destruição dos eritrócitos.
Também afetam os leucócitos circulantes como na doença de Addison que está associada
a um aumento da massa de tecido linfóide e ao desenvolvimento de linfocitose. Por outro
lado, a síndrome de Cushing caracteriza-se por linfocitopenia e redução da massa de
tecido linfóide. A administração de glicocorticóides leva a uma redução do número de
linfócitos, eosinófilos, monócitos e basófilos circulantes.
5. Sobre os eventos celulares: nas áreas de inflamação aguda geram uma diminuição na
migração e atividade de leucócitos; na inflamação crônica interfere diminuindo a atividade
das células mononucleares, a angiogênese e a fibrose; e nas áreas linfóides diminui a taxa
de expansão dos linfócitos e diminui a secreção de citocinas pelas células T.
6. Tecido epitelial: a indução de uma menor proliferação de fibroblastos, resultando na perda
de colágeno, faz com que a pele fique com um aspecto fino e muito vulnerável.
7. Crescimento: GC geram redução do crescimento reduzindo a secreção de GH, inibindo
crescimento ósseo e interferindo no processo de reabsorção de cálcio.
8. Anti-inflamatórios e imunossupressores: os GC agem através da inibição das funções
dos leucócitos, além de diminuir a produção de citocinas, eicosanóides, IgE e proteínas do
sistema complemento.
➔ Características da Síndrome de Cushing
Para detectar a síndrome é feito um teste de supressão para avaliar a função do eixo. É aplicado
no período da noite um corticóide exógeno (dexametasona) que realiza a supressão do eixo. Com
isso, o que espera-se observar é uma diminuição do cortisol plasmático, visto que foi inibida a
secreção do ACTH. Então se após 9h, quando é realizada a dosagem sérica, a concentração de
cortisol continuar alta significa que está havendo hipersecreção no córtex adrenal.
➔ Farmacocinética:
● São bem absorvidos por via oral -> alta lipossolubilidade.
● A via intravenosa pode ser realizada quando se deseja que rapidamente sejam
alcançadas concentrações elevadas do fármaco nos líquidos corporais.
● Os efeitos mais prolongados acontecem com a injeção intramuscular de
suspensões de hidrocortisona, seus ésteres e congêneres.
● A taxa de absorção, o tempo de início do efeito e a duração de ação podem ser
acentuadamente alterados pela realização de pequenas alterações na estrutura
química.
● Os glicocorticóides também são absorvidos sistemicamente a partir dos locais de
administração, como os espaços sinoviais, o saco conjuntival, a pele e o trato
respiratório
● Após a administração cerca de 90% do cortisol no plasma se ligam de modo
reversível às proteínas, sendo elas a globulina de ligação dos
corticosteróides/transcortina (CBG) e a albumina.
● O metabolismo ocorre nos hepatócitos