Cap função renal_Bioquímica medica

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C AP Í T U L O 2 3
O Papel dos Rins no Metabolismo
Marek H. Dominiczak and Mirosława Szczepa ska-Konkel
Objetivos
Após concluir este capítulo, o leitor estará apto a:
 Descrever os mecanismos do nefrônio para lidar com o sódio e a água.
 Discutir as relações entre o consumo de oxigênio pelo rim e a reabsorção de sódio.
 Explicar o papel da ATPase sódio/potássio no nefrônio.
 Explicar de que forma a análise de urina pode fornecer informação clinicamente
importante.
 Descrever a avaliação clínica da taxa de filtração glomerular.
 Reconhecer os possíveis mecanismos de proteinúria.
Introdução
Os rins humanos pesam cerca de 300 g. Têm um fornecimento sanguíneo importante,
recebendo cerca de 25% do débito cardíaco. Cerca de 80% do sangue é distribuído no
córtex renal e 20% na medula renal. Praticamente todo o sangue passa através dos
capilares glomerulares, que atuam como filtros de alta pressão. Diariamente cerca de 180
litros de plasma contendo vários quilogramas de proteínas plasmáticas, cloreto de sódio
e outros eletrólitos, e metabólitos, são filtrados através de uma área de filtração
glomerular de 0,5-2 m2. Mais de 99,9% das proteínas plasmáticas são retidas pelo filtro,
enquanto a quase totalidade da água, cloreto de sódio e outros solutos filtrados são
retidos por sistemas de transporte nos túbulos renais. Em condições normais, os rins
formam 1-2 litros de urina por dia. A composição da urina está resumida na Tabela 23.1.
Tabela 23.1
Excreção diária de compostos nitrogenados e principais íons na urina (mmol/24 h)
Ureia Ácido úrico Creatinina Amônia
250-500 1-5 7-15 30-50
Sódio Potássio Cloreto Fosfato
100-250 30-100 150-250 15-40
A ureia é um dos principais contribuintes para a excreção urinária de nitrogênio. É o produto final do catabolismo proteico
em humanos. A excreção diária de ureia também reflete o estado nutricional e está bastante dependente da ingesta
proteica.
A excreção de ácido úrico depende principalmente da degradação de purinas endógenas, mas também pode estar
elevada em uma dieta rica em purinas.
A creatinina deriva da fosfocreatina do músculo esquelético.
Em estado de equilíbrio metabólico, a excreção urinária de compostos de nitrogênio depende estritamente da função
renal.
Na insuficiência renal o débito urinário diminui, o que leva a um aumento das concentrações plasmáticas de ureia e
creatinina.
A excreção urinária de sódio, potássio e cloreto reflete a sua ingesta.
A ingestão excessiva de sódio ou o comprometimento de sua eliminação pode levar a hipertensão.
A amônia é formada no rim por desaminação da glutamina e do glutamato, e é excretada sob a forma de íon amônio. A
excreção diária de amônia e fosfato depende da excreção do íon hidrogênio na urina (Cap. 25).
São dados valores aproximados para um adulto de estatura média.
As funções-chave do rim são a filtração do plasma e subsequente excreção tubular
e reabsorção de íons, substâncias de baixo peso molecular e água
A função excretora dos rins envolve a filtração do plasma no glomérulo, o transporte de
água e solutos do lúmen tubular novamente para o sangue (reabsorção tubular) e a
secreção de diferentes substâncias das células tubulares para o lúmen.
Os rins removem, na urina, produtos do metabolismo tais como a ureia, o ácido úrico e
a creatinina, e retêm substâncias como a glicose, os aminoácidos e as proteínas. Também
metabolizam e removem fármacos e toxinas. Desempenham um papel fundamental na
regulação do volume e composição do fluido extracelular e na manutenção do equilíbrio
acidobásico (Caps. 24 e 25). Estas funções são reguladas ao nível hormonal pela
vasopressina (hormônio antidiurético, ADH), produzida na hipófise posterior e pelo
sistema renina-angiotensina. A função renal é também controlada pela norepinefrina e
dopamina liberadas das terminações nervosas no próprio rim.
Os rins produzem ainda calcitriol (1,25-di-hidroxicolecalciferol, 1,25(OH)2D3), uma
vitamina envolvida na homeostasia do cálcio (Cap. 26), e eritropoietina, que controla a
produção de eritrócitos.
A unidade funcional do rim é o nefrônio
Cada rim consiste em aproximadamente 1 milhão de nefrônios compostos por
glomérulos e um túbulo excretor (Fig. 23.1). Os glomérulos, localizados no córtex renal,
são filtros biológicos que fazem a interface entre o plasma e os túbulos, e que
reabsorvem e excretam substâncias. Os segmentos de cada túbulo (com início na
extremidade glomerular) são denominados túbulo proximal, alça de Henle, túbulo distal
e ducto coletor.
FIG. 23.1 O nefrônio e seus principais locais de transporte.
A barreira de filtração glomerular
O plasma dos capilares glomerulares é filtrado para o interior do glomérulo, conhecido
como espaço de Bowman. A barreira de filtração inclui uma camada de células
endoteliais que revestem os vasos sanguíneos glomerulares, a membrana basal e as
células epiteliais (podócitos) com pedicelos característicos (Fig. 23.2). A filtração
glomerular depende da superfície de filtração e da permeabilidade da barreira.
FIG. 23.2 Barreira de filtração glomerular. A barreira consiste em células endoteliais, membrana
basal e podócitos. As células da macula densa fazem parte do aparelho justaglomerular: estas são
sensíveis à concentração de cloreto no túbulo distal e ajustam o diâmetro das arteríolas aferentes,
regulando o fluxo sanguíneo glomerular.
O principal componente da membrana basal glomerular é o colágeno tipo IV, que
forma uma rede de filamentos fornecendo elasticidade e resistência à pressão
hidrostática. A membrana contém também laminina, fibronectina e proteoglicanos com
grupos sulfato de heparan de carga negativa que formam uma barreira eletrostática para
as proteínas filtradas do plasma.
Os podócitos e as células mesangiais possuem receptores para uma variedade de
substâncias vasoativas, como a angiotensina II, a vasopressina, a bradiquinina, o ATP, a
endotelina, as prostaglandinas, a dopamina, os peptídios natriuréticos e os nucleotídios
de adenina.
As fenestrações na camada endotelial e os espaços entre os pedicelos dos podócitos
formam um crivo que filtra água e pequenas moléculas. A filtração de moléculas maiores
é limitada pelo seu tamanho, forma e carga elétrica. Por exemplo, em pH 7,4, a maioria
das proteínas plasmáticas tem carga negativa, assim como a barreira de filtração; isso
dificulta a filtração até das menores proteínas, como a mioglobina (massa molecular de
17 kDa), e praticamente previne a filtração da albumina, que é comparativamente maior
(69 kDa).
A filtração glomerular é conduzida pela pressão hidrostática nos capilares
glomerulares, que é de aproximadamente 50 mmHg. A pressão hidrostática é contrariada
pela pressão oncótica do plasma e pela contrapressão (aproximadamente 10 mmHg) do
filtrado na cápsula glomerular. Variações na taxa de filtração glomerular alteram a
quantidade total de água e solutos filtrados, mas não a composição do filtrado. Uma
diminuição da pressão sanguínea na arteríola aferente do glomérulo é sentida por um
grupo de células conhecido como aparelho justaglomerular. Esse aparelho estimula a
secreção de renina e ativa o sistema renina-angiotensina. Um aumento da pressão
sanguínea intracapilar e/ou hiperfiltração podem causar lesão nas células glomerulares e
levar a lesão renal grave.
Filtrado glomerular: formação da urina
Os rins consomem grandes quantidades de oxigênio, principalmente para suportar o
transporte ativo de sódio
Os processos metabólicos nos rins são, em sua maioria, aeróbicos e, consequentemente,
seu consumo de oxigênio é elevado: aproximadamente igual ao consumo do músculo
cardíaco e três vezes superior ao do cérebro. Essa elevada atividade metabólica é
necessária para manter a reabsorção tubular: cerca de 70% do oxigênio consumido pelo
rim é utilizado para suportar o transporte ativo de sódio, que, por sua vez, determina a
reabsorção de glicose e de aminoácidos.
 Q uadro de conceitos avançados
Hiperglicemia e estresse mecânico resultantes de hipertensão glomerular
contribuem para o desenvolvimento denefropatia diabética
O estresse mecânico e a concentração elevada de glicose desencadeiam múltiplas
vias de sinalização que podem acelerar a lesão das células glomerulares. Os podócitos,
células que revestem a face exterior da membrana basal glomerular, são sujeitos não só
à carga da glicose filtrada, mas também a diversas forças mecânicas. Tanto a glicose
elevada quanto o estresse mecânico podem comprometer os sistemas de proteínas
envolvidos na ancoragem dos pedicelos dos podócitos na membrana basal glomerular
(integrina, agrina) e, dessa forma, diminuir a resistência destas células às forças
mecânicas, causando sua dissociação da membrana (e seu aparecimento na urina). A
modulação, por estes fatores de expressão e atividade, de variadas proteínas
estruturais e funcionais, tais como a actina, a nefrina, a podocina, e de outros
compostos, como a fosfolipase C, os fatores de crescimento, as citocinas e as
quimiocinas, resulta em resposta inflamatória, disfunção e apoptose ou necrose dos
podócitos. A perda de podócitos é irreversível devido à sua incapacidade de proliferar
e substituir as células danificadas. Os podócitos sofrem lesão precocemente no
decorrer da nefropatia diabética.
Reabsorção de sódio. Cerca de 80% do sódio filtrado é reabsorvido no túbulo proximal.
O sódio é reabsorvido por vários mecanismos: através de canais iônicos específicos, por
troca com o íon hidrogênio, e por cotransporte com glicose, aminoácidos, fosfato e outros
ânions. O movimento do sódio causa a reabsorção de água (Fig. 23.3). A entrada de sódio
para as células do túbulo proximal é passiva. Isso é possibilitado pela ATPase-Na+/K+, que
mantém a concentração de sódio baixa no citoplasma das células tubulares. No túbulo
distal e no ducto coletor é ainda reabsorvido mais sódio por troca com o íon potássio ou
hidrogênio. Esse processo é controlado pela aldosterona (Figs. 23.3 e 23.4).
FIG. 23.3 Troca em contracorrente e multiplicação nos túbulos renais. O mecanismo de
contracorrente é essencial para a formação de urina, e para a reabsorção de água no túbulo distal.
No ramo ascendente da alça de Henle, os íons sódio e cloreto são bombeados para o fluido
intersticial. Posteriormente, podem-se difundir livremente para o lúmen do ramo descendente,
criando uma alça funcional que perpetua o aumento da osmolalidade do filtrado que alcança o ramo
ascendente. Esse mecanismo é conhecido como multiplicação por contracorrente. Assim,
enquanto a osmolalidade do córtex renal é semelhante à do plasma (300 mmol/L), a da medula pode
chegar a 1.300 mmol/L. Essa elevada osmolalidade da medula facilita depois a reabsorção de água
nos ductos coletores. Esse mecanismo é conhecido como troca em contracorrente. A quantidade
de água reabsorvida é controlada pela vasopressina.
FIG. 23.4 Reabsorção de sódio nos túbulos renais. Mais de 80% do sódio filtrado é ativamente
reabsorvido no túbulo proximal. Os íons sódio e cloreto são também reabsorvidos no ramo
ascendente da alça de Henle. Ao nível do túbulo distal ocorre um mecanismo diferente, em que a
reabsorção do sódio é estimulada pela aldosterona e está acoplada à secreção de íons hidrogênio
e potássio. A aldosterona promove a retenção de sódio e o aumento da excreção de potássio.
Reabsorção de água. O fluido que deixa o túbulo proximal é isotônico. As diferentes
permeabilidades dos ramos ascendente e descendente da alça de Henle mantêm uma
alta osmolalidade da medula. Essa osmolalidade é essencial para a subsequente
reabsorção de água no ducto coletor (Fig. 23.5). O fluido que deixa a alça de Henle é
diluído (hipotônico). A reabsorção de água no ducto coletor é controlada pela
vasopressina (Fig. 23.3).
FIG. 23.5 Mecanismos renais para o transporte de água. A permeabilidade das paredes tubulares
para a água difere ao longo do nefrônio. Cerca de 80% da água filtrada é reabsorvida no túbulo
proximal por reabsorção iso-osmótica. O ramo ascendente da alça de Henle é impermeável à água.
No ducto coletor, a vasopressina controla a reabsorção de água através de canais de água, as
aquaporinas (Cap. 24).
Papel dos rins na homeostasia da glicose
Os rins contribuem para a homeostasia da glicose através de três mecanismos diferentes:
a liberação de glicose para a circulação através da gliconeogênese, a captação de glicose
da circulação para satisfazer as próprias necessidades energéticas e a reabsorção de
glicose do filtrado glomerular.
A gliconeogênese renal
Em humanos, apenas o fígado e o rim têm capacidade para realizar a gliconeogênese
(Cap. 13). Após uma noite de jejum, 75-80% da glicose liberada na circulação provêm do
fígado, e os restantes 20-25% derivam do rim. Surpreendentemente, após uma refeição, a
gliconeogênese renal aumenta cerca de duas vezes e é responsável por aproximadamente
60% da glicose endógena liberada no período pós-prandial (a gliconeogênese hepática
diminui cerca de 80% nesta fase). A glutamina e o lactato são os precursores
gliconeogênicos preferenciais do rim.
As enzimas-chave da gliconeogênese, a piruvato carboxilase, o fosfoenol piruvato
carboxicinase, a frutose-1,6-bifosfatase e a glicose-6-fosfatase, são encontradas
maioritariamente nas células corticais renais. A taxa de gliconeogênese depende da
concentração de glicose, da disponibilidade de substrato e do controle hormonal. A
insulina inibe a liberação de glicose pelo rim enquanto a epinefrina estimula sua
liberação. O glucagon não tem nenhum efeito na liberação renal de glicose. A glicose
produzida fornece ao cérebro e a outros órgãos um substrato energético necessário,
particularmente quando a gliconeogênese hepática está comprometida: por exemplo,
após transplantação hepática, na insuficiência hepática e durante jejum prolongado,
hipoglicemia e acidose.
A utilização renal de glicose
O destino metabólico da glicose varia conforme as diferentes regiões do rim. A glicose é
um substrato energético essencial para a medula renal devido à baixa tensão de oxigênio
e aos níveis baixos de enzimas oxidativas nesta zona. Consequentemente, o lactato é o
principal produto final do metabolismo da glicose na medula.
Em contraste, o córtex renal contém níveis elevados de enzimas oxidativas. Os
principais substratos energéticos no córtex renal são, por isso, os ácidos graxos, o lactato,
o glutamato, o citrato e os corpos cetônicos. Destes, os ácidos graxos são a principal fonte
energética.
As células tubulares renais com uma elevada atividade da ATPase Na+/K+ possuem
múltiplas mitocôndrias situadas próximo à membrana plasmática, para que o ATP
liberado esteja facilmente acessível.
Controle neuronal da função renal
Os rins comunicam com o sistema nervoso central através de nervos sensitivos
(aferentes). Um aumento na atividade aferente renal influencia diretamente a descarga
simpática para os rins através de nervos eferentes. A norepinefrina liberada das
terminações nervosas, juntamente com cotransmissores (como o ATP, outros mono e
dinucleotídios de adenina e o neuropeptídio Y), modifica a função renal (Fig. 23.6). A
norepinefrina estimula diretamente a reabsorção de sódio por ativação da ATPase Na+/K+
tubular, e indiretamente por ativação do sistema renina-angiotensina (Fig. 23.7). O
aumento da atividade simpática renal foi identificado como um fator importante para a
complexa fisiopatologia da hipertensão. Por outro lado, a desenervação renal leva à
diminuição da pressão sanguínea.
FIG. 23.6 Efeitos renais da norepinefrina. Os rins têm uma densa inervação simpática, cujos
terminais se encontram nos vasos sanguíneos, no aparelho justaglomerular e nos túbulos renais. A
estimulação dos nervos simpáticos renais causa liberação de norepinefrina, que vai levar ao
aumento da taxa de secreção de renina por ativação dos receptores β1-adrenérgicos, ao aumento
da reabsorção renal de sódio por ativação dos receptores α1B e da ATPase Na+/K+ tubular e à
diminuição do fluxo sanguíneo renal por ativação dos receptores α1A-adrenérgicos. Em geral, a
ativação dos receptores adrenérgicos renais leva a um aumento da pressãoarterial. NE,
norepinefrina; RAAS, sistema renina-angiotensina-aldosterona.
FIG. 23.7 A norepinefrina e a dopamina regulam a reabsorção de sódio no túbulo proximal do rim. A
norepinefrina e a dopamina regulam a ATPase Na+/K+. A norepinefrina estimula a ATPase Na+/K+
através dos receptores α1B-adrenérgicos, que por intermédio de proteínas G estimulam a
fosfolipase Cβ e a proteína cinase Cβ, resultando na fosforilação da enzima e consequente
translocação para a membrana celular. Por outro lado, a dopamina inibe a ATPase Na+/K+. A
dopamina se liga a seu receptor e por intermédio de proteínas G estimula a fosfolipase C, que por
sua vez ativa a proteína cinase Cζ. A PKCζ forforila a ATPase Na+/K+ da membrana induzindo sua
translocação para o citoplasma. NE, norepinefrina; DA, dopamina; PKCβ, proteína cinase Cβ; PKCζ,
proteína cinase Cζ; α1R, receptores α1B-adrenérgicos; D1R, receptor de dopamina 1.
Sistemas de transporte membranares no rim
ATPase Na+/K+
A atividade da ATPase Na+/K+ no rim é várias milhares de vezes superior àquela em
outros tecidos. No rim, sua função primordial é a reabsorção de sódio através da
catalisação da extrusão de sódio para o fluido intersticial. Existe uma relação próxima
entre a quantidade de ATPase Na+/K+ e a capacidade de reabsorção de sódio nos
diferentes segmentos do nefrônio. Nas células tubulares renais, tal como em todas as
células epiteliais que reabsorvem sódio, a ATPase Na+/K+ está presente na membrana
basolateral. No nefrônio, sua atividade é controlada por um conjunto de hormônios,
principalmente pela aldosterona, angiotensina II e pelos neurotransmissores
norepinefrina e dopamina (Cap. 24). Nos humanos, os rins reabsorvem cerca de 18 moles
de sódio por dia e utilizam cerca de 6 moles de ATP para este processo. Assim, a ATPase
Na+/K+ é um transdutor de energia que converte energia metabólica em gradientes
iônicos.
O sistema de transporte de sódio nos túbulos renais
A reabsorção de sódio ocorre ao longo do nefrônio, com exceção da porção descendente
da alça de Henle. A força motriz para a reabsorção de sódio e de outros solutos é o
gradiente eletroquímico gerado pela ATPase Na+/K+ na membrana basolateral das células
tubulares. O transporte de íons sódio através da membrana celular, à semelhança de
outras moléculas polares, requer o envolvimento de proteínas membranares específicas.
A compreensão dos sistemas de transporte renais elucida acerca da ação dos
diuréticos
No túbulo proximal os íons sódio entram para a célula no lado luminal através do
permutador sódio-hidrogênio (NHE3), de canais iônicos e de cotransportadores com
glicose, fosfatos e aminoácidos. O cotransportador sódio-bicarbonato (conhecido como
NBC1) está localizado na membrana basolateral.
Na porção fina do ramo ascendente da alça de Henle, os íons sódio entram para a
célula através do cotransportador sódio-potássio-cloreto (conhecido como NKCC2), que é
inibido pela furosemida. Neste segmento, os íons potássio são secretados para o lúmen
pelo canal retificador de potássio sensível ao ATP.
No túbulo distal a reabsorção de íons sódio envolve o cotransportador sódio-cloreto
(NCC), que é sensível às tiazidas.
No ducto coletor os íons sódio são reabsorvidos pelo canal de sódio epitelial (ENaC)
sensível ao amiloride. A aldosterona, através do receptor de mineralocorticoides,
estimula a expressão de ENaC e a atividade da ATPase Na+/K+. O antagonista
farmacológico da aldosterona é o diurético espironolactona.
A reabsorção de sódio, por sua vez, dirige o movimento da água. Os inibidores da
reabsorção de sódio, como, por exemplo, os diuréticos tiazídicos (p. ex.,
hidroclorotiazida), os diuréticos de alça (p. ex., furosemida), o amiloride e a
espironolactona, são extensivamente utilizados na prática clínica para induzir a
natriurese e a diurese.
A reabsorção de glicose
Em condições normais, na presença de uma concentração plasmática média de glicose,
cerca de 5 mmol/L (∼100 mg/dL), aproximadamente 200 g de glicose são filtrados pelo
rim diariamente. Em indivíduos saudáveis, toda a glicose filtrada é reabsorvida para a
circulação, pelo que a urina não apresenta glicose. A reabsorção de glicose do filtrado nos
túbulos contornados proximais envolve a participação de cotransportadores sódio-glicose
(SGLTs). Existem duas proteínas cotransportadoras de glicose dependentes de sódio: o
SGLT2, um transportador de baixa afinidade, mas de alta capacidade, que reabsorve 90%
da glicose filtrada, e o SGLT1, um transportador de alta afinidade e baixa capacidade. O
transporte de glicose mediado pelos SGLTs é um processo ativo, que utiliza energia
proveniente do gradiente eletroquímico do sódio mantido pela ATPase Na+/K+. A glicose
reabsorvida para as células epiteliais tubulares, através dos SGLTs, é liberada para a
circulação pelos transportadores específicos de glicose (GLUT-1 e GLUT-2) localizados
nas membranas basolaterais.
A reabsorção da glicose filtrada aumenta linearmente até que a capacidade máxima
dos túbulos (Tmax) seja excedida
O ponto de saturação do sistema de transporte, o limiar renal, é atingido quando a
concentração plasmática de glicose é de 11,0 mmol/L (198 mg/dL) em indivíduos
saudáveis. Acima dessa concentração, a porcentagem de glicose filtrada que é
reabsorvida diminui e surge a glicosúria. Esse limiar está diminuído em indivíduos que
possuem uma doença rara denominada glicosúria renal familiar, causada por um
conjunto de mutações no gene SLC5A2, que codifica o SGLT2. Dependendo da natureza
das mutações, os indivíduos afetados têm graus variáveis de glicosúria. Em suas formas
mais graves, estes pacientes podem perder mais de 100 g de glicose por dia na urina.
O transporte renal de aminoácidos
Em humanos, a concentração plasmática total de aminoácidos é de aproximadamente
2,5 mmol/L (∼25 mg/dL). Os aminoácidos plasmáticos livres são filtrados no glomérulo
renal (aproximadamente 50 g por dia). Paralelamente, os aminoácidos são transportados
para as células renais e são metabolizados. Por exemplo, a glutamina, transportada
através quer da membrana luminal quer da membrana basolateral, é desaminada pela
glutaminase. O produto desta reação, a amônia, é secretado para o lúmen tubular onde
atua como tampão do íon hidrogênio (Cap. 25). No rim, a glutamina é também um
substrato para a gliconeogênese.
A reabsorção quase completa dos aminoácidos filtrados é uma função de transporte
fundamental do túbulo proximal. Seu transporte transepitelial desde o lúmen tubular,
através da célula e para a circulação, é conduzido pelo gradiente eletroquímico do sódio.
Na membrana luminal das células tubulares existem três tipos de cotransportadores de
aminoácidos dependentes de sódio (pertencentes à família das proteínas transportadoras
de solutos; SLC): um para aminoácidos neutros (glicina, alanina, prolina), um para
aminoácidos ácidos (glutamato, aspartato) e um para aminoácidos básicos (cistina,
arginina, ornitina, lisina). Seu transporte para fora da célula requer cotransportadores e
antiportadores (estes últimos também pertencentes à família SLC). Cada aminoácido
pode ser transportado por mais do que um transportador, fornecendo uma capacidade de
reserva em caso de o transporte estar parcialmente comprometido. A elevação da
excreção urinária de aminoácidos pode ser causada por mutações em genes que
codificam o transportador de um aminoácido em particular, como acontece na cistinose.
 Q uadro clínico
Os diuréticos são usados no tratamento do edema, da insuficiência
cardíaca e da hipertensão
Os diuréticos são fármacos que estimulam a excreção de água e sódio. Os diuréticos
tiazídicos, por exemplo, a bendrofluazida, diminuem a reabsorção de sódio no túbulo
distal ao bloquearem o cotransporte de sódio e cloreto. Os diuréticos de alça, como a
furosemida, inibem a reabsorção de sódio no ramo ascendente da alça de Henle. A
espironolactona, um diurético poupador de potássio, é um inibidor competitivo da
aldosterona: inibe a troca de sódio-potássio nos túbulos distais e diminui a excreção de
potássio.Uma diurese osmótica pode ser induzida pela administração do poliol,
manitol.
O efeito global do tratamento com diuréticos é o aumento do volume de urina e a
perda de sódio e água. Os diuréticos são importantes no tratamento do edema
associado a problemas da circulação, como insuficiência cardíaca, em que o
comprometimento da função cardíaca pode levar a dispneia grave causada por edema
pulmonar. Também são essenciais no tratamento da hipertensão.
Normalmente, apenas se encontram pequenas quantidades de aminoácidos na urina
(0,7 g/24 h). Cada substância que é reabsorvida nos túbulos renais tem o seu próprio
transporte renal máximo (Tmax). O Tmax pode ser excedido quando a quantidade da
substância filtrada ultrapassa a capacidade do transporte ou quando as células tubulares
têm um déficit funcional. Assim, a aminoacidúria pode resultar da acumulação no
plasma de aminoácidos como a fenilalanina, a leucina, a isoleucina e a valina, ou por um
comprometimento da função tubular. A aminoacidúria pode ser também um sinal de
lesão tubular proximal (síndrome de Fanconi).
O transporte renal de fosfato
A homeostasia do fosfato inorgânico (Pi) depende principalmente do balanço entre a
absorção intestinal de Pi e sua excreção urinária. A adaptação do transporte renal de Pi às
variações da quantidade de Pi da dieta está também bem documentada. O transporte
renal do Pi depende de fatores hormonais e não hormonais. Variações na excreção
urinária de Pi são geralmente resultantes de alterações na atividade do sistema de
transporte tubular renal.
Aproximadamente 90% dos fosfatos do plasma são ultrafiltrados no glomérulo (10%
do Pi se encontra ligado à albumina plasmática). A reabsorção do Pi filtrado ocorre no
túbulo proximal, e até certo ponto no túbulo distal. O transporte de Pi através das células
tubulares depende da magnitude do gradiente de sódio, formado pela ATPase Na+/K+ na
membrana basolateral. Contudo, o fator limitante para o transporte de Pi é a abundância
de proteínas de transporte específicas na membrana.
O transporte de Pi através da borda em escova membranar dos túbulos proximais
renais é mediado por duas proteínas cotransportadoras de Pi dependentes de sódio, a
NaPi-IIa e a NaPi-IIc (a NaPi-IIb é muito abundante na borda em escova membranar do
intestino delgado). O NaPi-IIa é eletrogêneo, uma vez que o transporte de um íon Pi
divalente está acoplado a três íons de sódio (3Na+:HPO42–). O NaPi-IIc, em oposição, é
eletroneutro e acopla dois íons sódio a um íon Pi divalente (2Na+:HPO42–). A expressão de
NaPi-IIa e NaPi-IIc adequa a reabsorção renal de Pi às necessidades do organismo. Por
exemplo, a restrição dietética de Pi leva ao aumento da quantidade das proteínas NaPi-
IIa e NaPi-IIc na membrana luminal. Em contraste, uma dieta com elevado teor de Pi leva
à diminuição da expressão do transportador. A expressão membranar de NaPi-IIa é
regulada pelo hormônio da paratireoide (PTH). Os receptores de PTH estão localizados
em ambas as membranas basolateral e luminal das células tubulares. A PTH ativa a
adenilato ciclase através de seus receptores localizados na membrana basolateral,
aumentando o AMP cíclico intracelular. O cAMP, por sua vez, ativa a proteína cinase A
que vai fosforilar o transportador NaPi-IIa, levando à sua internalização (deslocação para
o citosol). Ainda, através da ligação aos receptores luminais, a PTH causa a fosforilação
da NaPi-IIa pela fosfolipase C e proteína cinase C, resultando, mais uma vez, na
subsequente internalização do transportador NaPi-IIa. Todos esses processos levam a
uma diminuição da disponibilidade dos transportadores para o Pi filtrado, pelo que sua
excreção urinária aumenta.
Transporte de fármacos pelos transportadores de ânions
orgânicos
O rim elimina produtos de degradação através de filtração e secreção para o fluido
tubular. Também elimina xenobióticos hidrofílicos, como por exemplo, fármacos e
respectivos metabólitos. O transporte ocorre nos túbulos proximais e é facilitado por
transportadores tubulares específicos para o substrato. Os mais importantes são os
transportadores de ânions orgânicos (OATs), que pertencem à família de transportadores
ATP-binding cassette (ABC) ou dos transportadores de solutos (SLC).
Os transportadores ABC são proteínas transmembranares que utilizam a energia
resultante da hidrólise de ATP para transportar vários substratos através das
membranas, como por exemplo, metabólitos, íons inorgânicos, lipídios, esteróis,
peptídios e fármacos. A classificação dos transportadores ABC baseia-se em sua
sequência de aminoácidos e na organização do domínio ABC (Caps. 17 e 18). Os
transportadores ABC são expressos em vários órgãos — p. ex., nos rins, fígado e intestino
— e desempenham um papel fundamental na resistência tumoral, na fibrose cística
(Cap. 10) e em outras doenças hereditárias, assim como no desenvolvimento de
resistências a múltiplos fármacos (como a colchicina). A competição de fármacos pelos
transportadores pode levar a efeitos tóxicos.
 Q uadro clínico
Patologias hereditárias do transporte no nefrônio
A síndrome de Gitelman resulta de mutações inativadoras no gene que codifica o
cotransportador sódio-cloreto sensível às tiazidas (gene SLC12A3). É uma doença
autossômica recessiva. Os indivíduos homozigóticos são geralmente normotensos. As
alterações bioquímicas observadas são semelhantes aos efeitos adversos induzidos
pelas tiazidas (p. ex., alcalose metabólica hipoclorêmica, hipocalemia, hipocalciúria e,
por vezes, hipomagnesiemia).
A síndrome de Bartter constitui um grupo de defeitos hereditários no transporte de
íons ao longo do ramo ascendente espesso da alça de Henle. A síndrome de Bartter
neonatal está relacionada com uma mutação no gene do cotransportador sódio-
potássio-cloreto sensível à furosemida (SLC12A2) ou no gene do canal de potássio do
ramo ascendente espesso (ROMK/KCNJ1). A síndrome de Bartter clássica resulta da
mutação do gene do canal de cloreto (CLCNKB). Os sintomas clínicos incluem poliúria
e polidipsia, existindo também hipocalemia e alcalose.
A cistinose é o resultado de mutações inativadoras autossômicas recessivas nos
genes SLC3A1 e SLC79A relacionados com o transporte de aminoácidos dibásicos. O
SLC3A1 codifica o transportador de aminoácidos dibásicos (rBAT), que forma um
heterodímero com o produto do gene SLC79A (B0, +AT1). Consequentemente, existe
uma acumulação lisossomal de cistina e comprometimento da função dos túbulos
proximais, o que leva à diminuição da reabsorção de glicose e fosfato.
A superfamília SLC inclui mais de 300 proteínas que possuem a capacidade de
permutar íons orgânicos extracelulares com os intracelulares. Os transportadores SLC
são subclassificados em transportadores de cátions orgânicos (OCTs — p. ex., nicotina,
quinino), transportadores de ânions orgânicos (OATS — transportando, p. ex., lactato e
succinato), e transportadores de cátions/zwitterions orgânicos (OCTNs). Estas proteínas
são expressas nas membranas basolateral e luminal de vários tecidos epiteliais, incluindo
o rim e o fígado.
Urina
Os rins excretam entre 0,5 litro e até mais de 10 litros de urina por dia, sendo o volume
diário médio de 1-2 litros. O volume mínimo necessário para remover os produtos do
metabolismo (principalmente o nitrogênio, excretado sob a forma de ureia) é de
aproximadamente 0,5 L/24 h. A osmolalidade do filtrado glomerular ronda os 300 mmol/L
e a osmolalidade da urina varia entre 80 a 1.200 mmol/L. Assim, a concentração máxima
de urina que se pode atingir é quatro vezes superior. Inversamente, para a excreção de
água em excesso, a urina pode ser diluída para valores inferiores à osmolalidade do
plasma.
A análise da urina fornece informação clinicamente importante
A análise de urina (urinálise) nos laboratórios clínicos inclui a verificação da presença de
proteínas, glicose, corpos cetônicos, bilirrubina, urobilinogênio e de vestígios de sangue.
A medição da osmolalidade urinária avalia a capacidade de concentração do rim. A urina
também é testada para a presença de leucócitose de vários cristais ou depósitos.
Investigações especializadas incluem a análise de aminoácidos, hormônios e outros
metabólitos na urina.
Em situações normais, apenas são detectados vestígios de proteínas na urina. São
detectadas quantidades aumentadas quando existe lesão glomerular: a presença de
quantidades significativas de proteínas na urina é um sinal importante de doença renal.
(1)
(2)
Mesmo uma quantidade mínima de albumina na urina (microalbuminúria) é um sinal
preditor do desenvolvimento de nefropatia diabética (Cap. 21). Proteínas maiores, como
as imunoglobulinas, aparecem na urina quando a lesão é mais extensa: as cadeias leves
das imunoglobulinas (proteína de Bence Jones) estão presentes na urina no mieloma
múltiplo (Cap. 4). Em uma anemia hemolítica, a urina pode apresentar hemoglobina livre
e urobilinogênio. A presença de mioglobina é um marcador de lesão muscular
(rabdomiólise). A medição de glicose e cetonas na urina é importante na avaliação do
controle glicêmico de pacientes diabéticos (Cap. 21). Medições de urobilinogênio e
bilirrubina ajudam a determinar a função hepática (Cap. 29).
Avaliação da função renal
A taxa de filtração glomerular é a característica mais importante para descrever a
função renal
A depuração renal é definida como o volume de plasma (em milímetros) do qual o rim
elimina uma determinada substância por minuto. A taxa de filtração glomerular (TFG) é
a característica mais importante para descrever a função renal. A TFG pode ser estimada
medindo a depuração de uma substância, como o polissacárido inulina, que não seja
secretada nem reabsorvida nos túbulos renais. A quantidade de inulina filtrada do
plasma (isto é, sua concentração plasmática, Pin, multiplicada pela TFG) é igual à
quantidade que é recuperada na urina (ou seja, sua concentração urinária, Uin,
multiplicada pela taxa de formação de urina, V):
A partir da equação anterior calculamos a TFG:
A TFG média é de 120 mL/min em homens e de 100 mL/min em mulheres. A
depuração renal da inulina é igual à TFG.
A creatinina e ureia séricas são testes de primeira linha no diagnóstico de doença
renal
Seria impraticável administrar inulina intravenosa sempre que se pretendesse avaliar a
função renal. Na prática clínica, é utilizada como alternativa a depuração de creatinina.
A creatinina deriva da fosfocreatina do músculo esquelético
A depuração de creatinina é semelhante à da inulina. Apesar de haver alguma reabsorção
de creatinina nos túbulos renais, isso é compensado por uma secreção tubular
equivalente. Para calcular a depuração de creatinina são necessárias uma amostra de
sangue e uma colheita da urina das 24 horas. Em primeiro lugar, são medidas as
concentrações de creatinina sérica (PCre) e urinária (UCre). A taxa de excreção de urina é
calculada dividindo o volume de urina pelo tempo de colheita (V, ver em cima). A
depuração de creatinina é então calculada pela seguinte fórmula:
A concentração sérica da creatinina é de 20-80 mmol/L (0,28-0,90 mg/dL). Um aumento
na concentração sérica da creatinina reflete uma diminuição da TFG: a concentração
sérica da creatinina duplica quando a TFG fica reduzida a 50%. Outro teste utilizado para
avaliação da função renal é a medição da concentração sérica da ureia. No entanto, como
a ureia é o produto final do catabolismo proteico, seu nível no plasma está também
dependente de fatores como a ingestão proteica e a taxa de degradação tecidual.
Na prática clínica, a creatinina e ureia séricas são testes de primeira linha no
diagnóstico de insuficiência renal (Fig. 23.8). A insuficiência renal leva à diminuição do
volume de urina e da depuração da creatinina, e ao aumento da creatinina e ureia séricas.
Os avanços nos testes laboratoriais incluem a padronização das medições de creatinina
ao criar métodos utilizados nos laboratórios clínicos reproduzidos a partir do método de
referência, a diluição isotópica por espectroscopia de massa.
FIG. 23.8 As concentrações séricas de creatinina e ureia são marcadores importantes da função
renal. O painel superior mostra a conversão da fosfocreatina muscular em creatinina. A perda de
50% dos nefrônios resulta aproximadamente na duplicação da concentração de creatinina sérica.
A concentração sérica de cistatina C é outro marcador da TFG
A cistatina C é uma proteína de 122 aminoácidos e 13 kDa pertencente à família dos
inibidores das cisteína proteases. É o produto de um gene constitutivo expresso em todas
as células nucleadas, e é produzida a uma velocidade constante. Devido ao seu tamanho
pequeno e ao seu ponto isoelétrico básico, a cistatina C é filtrada livremente através dos
glomérulos. A cistatina C não é secretada pelos túbulos e, apesar de ser reabsorvida, é
subsequentemente catabolizada, e, como tal, não regressa ao plasma. Sua concentração
sérica não é afetada significativamente pela idade, razão pela qual é o marcador
preferencial da TFG em crianças. No entanto, outros fatores independentes da TFG,
como os fenômenos inflamatórios, podem afetar a concentração sérica de cistatina C.
A lipocalina associada à gelatinase neutrofílica é um novo biomarcador de lesão
renal aguda
A lipocalina associada à gelatinase neutrofílica (NGAL) é uma proteína de 178
aminoácidos e de 25 kDa pertencente à família das lipocalinas (do grego lipos, “gordura”
e calyx, “cálice”). Essa proteína, produzida em várias células epiteliais (rim, fígado,
pulmão, intestino) e em mielócitos, é um componente da imunidade inata. A NGAL
desempenha também um papel na remodelação tecidual, principalmente após
heterodimerização com a metaloproteinase 9 (MMP-9, colagenase IV). A síntese e
secreção para a corrente sanguínea da NGAL aumentam imediatamente após lesão
tecidual.
A NGAL sérica é livremente filtrada nos glomérulos e é reabsorvida nos túbulos
proximais. O aumento da NGAL sérica durante uma lesão renal aguda pode refletir uma
redução da TFG. Apesar de a principal origem da NGAL urinária ser o nefrônio distal,
uma pequena fração pode ser proveniente do filtrado, tendo escapado à reabsorção
tubular, no contexto de uma lesão tubular proximal.
Estudos recentes demonstram uma relação quantitativa entre o estresse celular, a
expressão de NGAL no rim e a excreção de NGAL na urina. As células do nefrônio distal
são ativadas para expressar a NGAL poucas horas após uma lesão (p. ex., isquemia,
hipoxia ou toxicidade farmacológica), antes que outro segmento do nefrônio possa ser
afetado. A NGAL urinária também está sendo testada como um sinal mais precoce de
lesão renal aguda antes do aparecimento de alterações clínicas evidentes. As limitações
da medição da NGAL urinária como biomarcador de lesão renal aguda são o fato de esta
poder ser afetada por doença renal crônica coexistente, por inflamação renal e por
infecções do trato urinário.
A TFG estimada (eTFG)
A depuração da creatinina varia com a idade, superfície corporal, sexo e também com a
raça. Além disso, a relação entre a TFG e a concentração de creatinina pode diferir entre
indivíduos saudáveis e pacientes com patologia renal. Na prática clínica atual, os valores
da TFG são ajustados usando fórmulas que incluem, além da concentração sérica de
creatinina, fatores como a idade, o sexo, o peso e a raça.
 Q uadro clínico
Um homem de 25 anos admitido após acidente de moto: lesão renal aguda
Um homem de 25 anos foi admitido no hospital, inconsciente, após um acidente de
moto. Apresentava evidência de choque com hipotensão e taquicardia, uma fratura
craniana e múltiplas lesões nos membros. Apesar do tratamento intravenoso com
sangue e coloides, o paciente mantinha oligúria persistente (débito urinário de 5-
10 mL/h; considera-se oligúria se <20 mL/h).
Ao terceiro dia, sua concentração sérica de creatinina tinha subido para 300 µmol/L
(3,9 mg/dL), e sua concentração de ureia para 21,9 mmol/L (132 mg/dL). Sua eTFG era
de 22 mL/min/1,73 m2. Os valores de referência são:
Creatinina sérica: 20-80 µmol/L (0,23-0,90 mg/dL).
Ureia sérica: 2,5-6,5 mmol/L (16,2-39 mg/dL).
eTFG: ver Tabela 23.2.
Tabela23.2
Classificação da doença renal crônica
Estágio Descrição eTFG (mL/min/1,73 m2)
1 Função renal normal, mas com achados na urina ou anomalias estruturais do rim* ≥90
2 Diminuição ligeira da TFG 60-89
3 Diminuição moderada da TFG 30-59
4 Diminuição grave da TFG 15-29
5 Doença renal terminal ou diálise <15
A gravidade da doença renal crônica é categorizada em seis estágios. As eTFGs utilizadas nesta classificação derivam
da equação MDRD abreviada. *Proteinúria, albuminúria, hematúria durante pelo menos três meses e/ou anomalias
estruturais
Referência: KDOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification.
(Ver Leituras Sugeridas para detalhes) Kidney Disease Outcome Quality Initiative, Am J Kidney Dis 39(suppl. 1):S1–
S266, 2002.
Comentário
Este homem jovem desenvolveu lesão renal aguda devido a necrose tubular aguda
como consequência do choque hipovolêmico. O paciente foi subsequentemente
submetido a hemofiltração de emergência. A função renal começou a recuperar após
duas semanas com um aumento inicial do volume de urina, a chamada “fase
diurética”.
Diferentes equações fornecem estimativas úteis da TFG: em adultos, as equações
usadas são as desenvolvidas pelo Modification of Diet in Renal Disease Study Group
(MDRD) e a equação de Cockcroft-Gault; em crianças são usadas as equações de Schwartz
e de Counahan-Barratt. A conhecida “fórmula MDRD abreviada” inclui quatro variáveis:
a creatinina sérica, a idade, o sexo e a raça. Além dessas variáveis, a equação MDRD
original, com seis variáveis, incluía a albumina e a ureia séricas. Uma discussão
pormenorizada dessas fórmulas está para além do âmbito deste livro — o leitor deve
consultar a seção Leituras Sugeridas.
As equações de eTFG são úteis na detecção de insuficiência renal. O cálculo da TFG
estimada é recomendado para a identificação e classificação, bem como para o rastreio e
monitorização, de doença renal crônica. A gravidade da doença renal crônica é
classificada em seis estágios (Tabela 23.2).
No entanto, em indivíduos com regimes dietéticos invulgares (veganismo, dieta
vegetariana, suplementos de creatinina) ou massa muscular anormal (resultante de
amputação, desnutrição ou perda de massa muscular), a função renal deve ser avaliada
por medição da depuração de creatinina.
 Q uadro clínico
O diabetes resulta frequentemente em comprometimento da função renal
Uma mulher de 37 anos, com história de diabetes tipo 1 desde há 12 anos, recorreu a
uma consulta de rotina de diabetes. Apresentava mau controle glicêmico e
hemoglobina glicada (HbA1c) de 8% (64 mmol/mol). Sua pressão arterial estava
ligeiramente elevada, 145/88 mmHg. A análise quantitativa da albumina na urina
revelou uma concentração de proteína de 5 mg/mmol de creatinina, indicando a
presença de microalbuminúria. Os valores de referência são:
HbA1c: valores desejáveis abaixo de 7% (53 mmol/mol).
Microalbumina urinária: inferior a 3,5 mg/mmol de creatinina.
Comentário
Esta paciente apresenta um comprometimento ligeiro da função renal e pressão
arterial elevada como resultado da lesão glomerular provocada pelo diabetes. A
presença de microalbuminúria é um preditor de futura nefropatia diabética
clinicamente evidente.
Resumo
 Os rins mantêm a homeostasia da água e dos eletrólitos e desempenham, portanto,
um papel fundamental na regulação da composição e volume do fluido extracelular. O
transporte de sódio pelos rins é também um dos principais determinantes da pressão
arterial.
 Os rins são expostos ao estresse mecânico induzido pela hipertensão, à hiperglicemia
e a várias nefrotoxinas que podem lesar as células renais e comprometer a função
renal. Assim, a avaliação da função renal é uma parte importante do exame clínico.
 As concentrações séricas da ureia e da creatinina são exames-chave na avaliação da
função renal. Para uma avaliação mais exata da função renal utiliza-se a depuração da
creatinina.
 A proteinúria é um sinal de lesão da barreira de filtração renal. A microalbuminúria é
um marcador precoce de nefropatia; a NGAL na urina é um marcador precoce
de lesão renal aguda.
Leituras sugeridas
Broer, S. Amino acid transport across mammalian intestinal and renal epithelia. Physiol Rev. 2008; 88:249–286.
Burckhardt, G. Drug transport by Organic Anion Transporters (OATs). Pharmacol Thera . 2012; 136:106–130.
Chadha, V., Alon, U. S. Hereditary renal tubular disorders. Semin Nephrol. 2009; 29:399–411.
Devarajan, P. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: a promising biomarker for human acute kidney injury. Biomark
Med. 2010; 4:265–280.
Haraldsson, B., Nystrom, J., Deen, W. M. Properties of the glomerular barrier and mechanisms of proteinuria. Physiol
Rev. 2008; 88:451–487.
Mather, A., Pollock, C. Glucose handling by the kidney. Kidney Int. 2011; 79(suppl 120):S1–S6.
Murer, H., Biber, J. Phosphate transport in the kidney. J Nephrol. 2010; 23(Suppl 16):S145–S151.
Schlaich, M. P., Sobotka, P. A., Krum, H., et al. Renal denervation as a therapeutic approach for hypertension.
Hypertension. 2009; 54:1195–1201.
Sites
KDOQI Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Part 5.
Evaluation of laboratory measurements for clinical assessment of kidney disease. Guideline 4. Estimation of GFR
www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_ckd/p5_lab_g4.htm Kidney Disease Outcome Quality Initiative, Am J
Kidney Dis 39(suppl. 1):S1-S266, 2002.
KDOQI Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Part 5.
Evaluation of laboratory measurements for clinical assessment of kidney disease. Guideline 4. Estimation of GFR
www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_ckd/p5_lab_g4.htm
MDRD eGFR calculator: www.nephron.com/MDRD_GFR.cgi
UniProt Protein knowledge base: www.uniprot.org/