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Rafaela Gontijo Lima - @rafaela_gontijo Diuréticos Os diuréticos são medicamentos que aumentam o volume de urina pelo aumento da excreção de eletrólitos, entre eles sódio, potássio, cloreto e outros. A excreção de sódio aumenta o volume de urina por aumentar a chegada de água nos túbulos renais e, consequentemente, reduzir a volemia. Dentre as doenças tratadas pelos diuréticos, estão: hipertensão arterial sistêmica, insuficiência cardíaca, insuficiência renal e outros tipos de edema. Os diuréticos são utilizados para reduzir as complicações causadas pela hipertensão arterial sistêmica. Esses medicamentos normalizam a pressão circulante praticamente após 4-6 semanas de uso, em média. Consequentemente, a resistência vascular periférica estará reduzida. Dessa maneira, os diuréticos reduzem a pressão arterial e diminuem a morbimortalidade causada pela hipertensão arterial sistêmica. Classificação Os diuréticos podem ser classificados de acordo com a sua estrutura química e local no néfron onde ele atua. São classificados em: Diuréticos que atuam no túbulo contorcido proximal, destacando-se acetazolamida; Diuréticos que atuam na alça de Henle, principalmente a furosemida; Diuréticos que atuam no túbulo contorcido distal, com o principal sendo hidroclorotiazida; Diuréticos que atuam no túbulo coletor, principalmente espironolactona e amilorida. Diuréticos que atuam no túbulo proximal Os fármacos dessa classe também podem ser chamados de inibidores da anidrase carbônica (IACs). Os principais medicamentos que representam essa classe são a acetazolamida e benzolamida. No Brasil, o inibidor de anidrase carbônica disponível é a acetazolamida. A acetazolamida por ser utilizado por via oral ou em forma de colírios para tratamento de glaucoma. A anidrase carbônica é uma enzima presente na célula tubular com capacidade de catalisar a formação de ácido carbônico, juntando gás carbônico com água. O ácido carbônico, no interior da célula tubular, será dissociado em HOC3- e H+. Na membrana da célula tubular existe um trocador de sódio e prótons. Portanto, prótons formados no interior da célula irão passar para a luz do túbulo renal, e, concomitantemente, um sódio passará para o interior da célula. O sódio irá reagir com o HCO3- no interior da célula, formando bicarbonato de sódio, que será reabsorvido e atingirá a corrente sanguínea. Assim, a anidrase carbônica é uma enzima importante para a formação de bicarbonato de sódio e reabsorção da substância para a corrente sanguínea, aumentando a volemia. Sendo assim, se um medicamento é inibidor da anidrase carbônica, ele irá inibir a formação do bicarbonato de sódio e sua reabsorção, diminuindo a volemia. No túbulo contorcido proximal, onde a acetazolamida atua, tem-se pouca reabsorção de íons, sendo mais reabsorvido, nessa região, o bicarbonato. Porém, existem outras regiões dos néfrons responsáveis pela reabsorção de íons como o sódio. Isso quer dizer que, os inibidores de anidrase carbônica até podem reduzir a volemia, porém, a sua potência farmacológica e diurética é baixa, pois atuam apenas no túbulo contorcido proximal. O tratamento do glaucoma com acetazolamida existe por a anidrase carbônica estar presente em outras regiões do organismo além do néfron. Consequentemente, existindo anidrase carbônica no olho, utiliza-se acetazolamida para inibir a anidrase carbônica, inibindo a formação de bicarbonato, o que diminui a formação do humor aquoso, diminuindo a pressão intraocular. Os inibidores de anidrase carbônica, por diminuírem a reabsorção de bicarbonato de sódio, reduzem a alcalose sanguínea. Sendo assim, pacientes com alcalose sanguínea podem utilizar inibidores de anidrase carbônica, uma vez que a tendência desse medicamento é aumentar a excreção do bicarbonato de sódio, promovendo uma acidose, aumentando o pH urinário e diminuindo o pH sanguíneo. Diuréticos que atuam na alça de Henle São diuréticos considerados potentes. Dentre as classes de diuréticos utilizados na clínica, os que atuam na alça de Henle são considerado os mais potentes. Dentre eles, destaca-se a furosemida, conhecida comercialmente como Lasix. A alça de Henle é uma região do néfron altamente importante para reabsorção de sódio, sendo a principal. Se o diurético atua nessa região, ele impede a reabsorção desse íon em um local importante. Quase 40% do sódio reabsorvido nos rins é reabsorvido na alça de Henle. Os diuréticos de alça de Henle também possuem capacidade de atuar no túbulo contorcido proximal. Atuam na porção descendente espessa da alça de Henle, na alça ascendente espessa da alça de Henle e inibem uma grande quantidade de sódio ser reabsorvido. Além disso, uma pequena parcela dos diuréticos de alça também atuam no túbulo contorcido proximal, possuindo um mecanismo de ação dual. A atuação dessa classe é por bloqueio do cotransportador de sódio, cloreto e potássio. Na parte espessa ascendente da alça de Henle existe um cotransportador desses íons. Os diuréticos de alça se ligam no sítio de ligação do cloreto nesse transportador, impedindo a reabsorção desses três íons. Assim, o diurético de alça, além de bloquear a reabsorção de sódio, também bloqueia a reabsorção de potássio e de cloreto. Por isso, diuréticos de alça podem causar hiponatremia por diminuição da reabsorção de sódio; hipocalemia por bloqueio da reabsorção de potássio, o que gera efeitos colaterais importantes. Um dos sintomas da hipocalemia é o aparecimento de caibras. Os diuréticos de alça, assim, são bastante potentes por três motivos, sendo o primeiro por atuar na própria alça, o segundo por atuar no túbulo contorcido proximal e o terceiro por dificuldade de contrabalancear a intensa natriurese. A inibição da reabsorção de sódio na alça de Henle é tão intensa, que o túbulo contorcido distal e o ducto coletor não conseguem compensar, não aumentando a reabsorção de sódio na mesma proporção. Isso faz com que o diurético de alça seja bastante potente. Quando o diurético chega na corrente sanguínea, após serem utilizados por forma oral, a furosemida se liga altamente à proteínas plasmáticas. Isso quer dizer que os medicamentos possuem dificuldade de chegar ao túbulo renal por filtração glomerular, por isso necessitar baixo peso molecular e a ligação à proteínas como albumina aumentando o peso molecular. Assim, a furosemida, que deve passar para o túbulo, deve passar por secreção tubular com a ajuda de transportadores. Alguns pacientes, principalmente os com insuficiência renal, podem ter acúmulo de substâncias como o ácido úrico na corrente sanguínea. Esse ácido úrico utiliza o mesmo transportador que a furosemida para secreção tubular, uma vez que a furosemida também tem caráter ácido. Assim, a furosemida irá competir com o ácido úrico pela secreção tubular. Quando essa competição ocorre, a furosemida ganha e será secretada, enquanto o ácido úrico permanece na corrente sanguínea, aumentando ainda mais os seus níveis, podendo se acumular nas articulações e gerar processos inflamatórios, como gota. O uso contínuo do diurético de alça, ou em altas doses, pode ocasionar redução da resposta do diurético de alça (tolerância). Isso ocorre por dois mecanismos, sendo o primeiro que o próprio mecanismo de ação da furosemida tende a reduzir sua ação com o tempo, uma vez que diminui a volemia, reduzindo a chegada da própria furosemida nos rins. O outro mecanismo é que, com o uso crônico de diuréticos de alça, as células do túbulo contorcido distal podem iniciar um aumento de volume (hipertrofia), trabalhando mais e aumentando a reabsorção de sódio. Quando isso ocorre, é necessário aumentar a dose desse diurético para manter seu efeito farmacológico ou associar ao diurético de alça um diurético tiazídico (que atua no túbulocontorcido distal). Isso tende a melhorar a resposta ao diurético de alça. Diuréticos de alça são amplamente utilizados para o tratamento de pacientes com edema e insuficiência cardíaca, não sendo primeira escolha para pacientes com hipertensão arterial, sendo, para esses, a primeira escolha diuréticos que atuam no túbulo contorcido distal, em doses baixas, por serem considerados medicamentos mais suaves e possuírem um tempo de ação maior. Como o diurético de alça tem grande facilidade de causar hipopotassemia e a hipertensão arterial é crônica, o aumento da excreção de potássio pode causar uma série de efeitos colaterais. Os diuréticos de alça são medicamentos interessantes para serem utilizados por pacientes que possuem taxa de filtração glomerular menor que 30ml/minuto. Diuréticos osmóticos Dos diuréticos osmóticos, destaca-se o manitol. É considerado um soluto não reabsorvível. Um paciente com traumatismo cranioencefálico possui edema cerebral. Para facilitar o procedimento cirúrgico, durante a cirurgia ou no pré-cirúrgico é feito infusão de manitol nesse paciente por via endovenosa. Isso, uma vez que o manitol, quando atinge a corrente sanguínea, passa pelos túbulos renais através da filtração glomerular, passando para o túbulo renal e, ali, não sofrendo reabsorção, não voltando para a corrente sanguínea (não reabsorvível). Sendo um soluto, irá aumentar a osmolaridade da região (da urina), aumentando a chegada de água para o túbulo renal. Consequentemente, promovendo uma diurese osmótica, parecido com o que acontece com pacientes com hipoglicemia (nesse caso, o soluto sendo a glicose). O manitol permanece principalmente na alça fina da alça de Henle. Aumentando-se a quantidade de urina, diminui-se a volemia. Por esse motivo, o manitol é um medicamento interessante para ser utilizado por pacientes que apresentam edema. Também é um medicamento utilizado em cirurgias oftalmológicas, para diminuir a pressão intraocular do paciente e facilitar a operação. O manitol possui uma meia vida de eliminação curta em pacientes que possuem a função renal adequada, que conseguem eliminar o manitol com facilidade. Porém, se o paciente apresentar problemas renais, o manitol pode se acumular no organismo, prolongando a meia vida de eliminação para até dez meses. Diuréticos que atuam no túbulo distal Também são chamados de diuréticos tiazídicos, sendo os principais a hidroclorotiazida e a clortalidona. A hidroclorotiazida é muito utilizada clinicamente. Os diuréticos tiazídicos são fármacos utilizados por via oral, atingindo a corrente sanguínea e passando para o túbulo renal através do processo de secreção tubular. Então, o mesmo processo dos diuréticos de alça pode acontecer aqui, competição do ácido úrico por secreção tubular (também são medicamentos ácidos fracos). O local de ação é no túbulo contorcido distal, bloqueando o cotransporte de sódio e cloreto, não sendo o de sódio, cloreto e potássio (não confundir). O diurético tiazídico se liga no sítio de ligação do cloreto e impede a reabsorção de cloreto e sódio. Assim, diuréticos tiazídicos diminuem a natremia (presença de sódio no sangue), porém influenciam menos na concentração de potássio na corrente sanguínea, motivo pelo qual esses medicamentos são utilizados em grande escala para pacientes com problemas crônicos como HAS, gerando menos consequências. Os diuréticos tiazídicos não são potentes como os diuréticos de alça por o túbulo contorcido distal ter uma importância menor na reabsorção de sódio do que na alça de Henle, absorvendo somente cerca de 5% em média do sódio total reabsorvido. Mesmo a potência dos diuréticos tiazídicos sendo menor, quando eles são utilizados por longos períodos de tempo, diminuem a volemia e as complicações causadas pela hipertensão arterial. Os diuréticos tiazídicos não devem ser usados por pacientes com uma taxa de filtração glomerular menor que 30ml/minuto. Diuréticos que atuam no ducto coletor Também são chamados de poupadores de potássio. Destacam-se espironolactona, eplerenona, amilorida e triantereno. O mecanismo de ação diurético da espironolactona e da eplerenona é diferente do mecanismo de ação da amilorida e do triantereno. A espironolactona e a eplerenona possuem como mecanismo de ação o bloqueio dos receptores de aldosterona no ducto coletor. A aldosterona, quando se liga no ducto coletor, aumenta a reabsorção de sódio e a secreção de potássio. Portanto, se bloqueado o receptor de aldosterona, consequentemente se inibe a reabsorção de sódio e a secreção de potássio. São considerados pouco potentes, uma vez que a reabsorção de sódio no túbulo coletor é baixo, de 2 a 3% da reabsorção de sódio total. A espironolactona é um medicamento antigo ainda muito utilizado na clínica, porém seu uso clínico vem sendo reduzido por a espironolactona produzir alguns efeitos colaterais devido à falta de seletividade para o bloqueio do receptor de aldosterona, também se ligando a receptores de hormônios que possuem semelhança estrutural com a aldosterona, como os receptores de progesterona. Isso faz com que o paciente apresente efeitos colaterais de cunho sexual como ginecomastia. Esse é um dos motivos pelos quais pacientes do sexo masculino tendem a ter uma redução da adesão ao tratamento com a espironolactona. A eplerenona é um fármaco que tem o mesmo mecanismo de ação da espironolactona, mas possui maior seletividade para os receptores de aldosterona, produzindo menos efeitos colaterais. A espironolactona possui uma meia vida de eliminação curta, não ultrapassando uma hora e meia. Porém, ao ser metabolizada, a espironolactona gera um metabólito ativo chamado de canrenona, que também inibe a reabsorção de sódio no ducto coletor, mas tendo meia vida de eliminação de 16 horas. A eplerenona possui meia vida de eliminação mais curta, por não gerar metabólitos ativos durante sua biotransformação. Agora sobre a amilorida e o triantereno, nenhum dos dois bloqueia receptores de aldosterona. Eles são medicamentos capazes de bloquear os canais de sódio presentes no ducto coletor. Os canais de sódio presentes no ducto coletor fazem um antiporte (contratransporte), com reabsorção de sódio e secreção de potássio. Bloqueados, não se tem reabsorção de sódio nem secreção de potássio. Amilorida e triantereno possuem diferenças farmacocinéticas. A amilorida não depende do fígado para ser biotransformada, sendo eliminada de maneira inalterada pelos rins, devendo ser prescrita com cuidado para nefropatas. Já o triantereno, é biotransformado pelo fígado antes de ser excretado pelos rins. Existe uma associação, o moduretic, de hidroclorotiazida + amilorida. Os diuréticos poupadores de potássio são pouco eficazes, sendo interessante a associação com outros diuréticos para potencialização do efeito. Diuréticos poupadores de potássio também podem ser associados com diuréticos de alça para diminuir a secreção de potássio. Deve-se tomar um cuidado especial para pacientes que utilizam outros medicamentos que causam hiperpotassemia, como IECA. Isso, uma vez que essa associação pode gerar elevação brusca de potássio. De maneira em geral, diuréticos geram efeitos colaterais de fraqueza, câimbra, hipovolemia, disfunções eréteis, hipopotassemia (exceção dos diuréticos poupadores de potássio), hipo de outros íons, como magnésio, podendo induzir casos de arritmias ventriculares, como extras sístoles. Os diuréticos também podem ocasionar intolerância à glicose por diminuição da liberação da insulina, aumentando o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2. Também tem-se a competição com ácido úrico, gerando seu acúmulo, mas que não são observadas em todos os pacientes. Diuréticos em doses baixas, de maneira crônica, tendem a ter redução dos efeitos colaterais, também reduzidos em associações com outrasclasses (o que diminui as doses de ambas).
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