Fármacos que atuam no Sistema Renal

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Fármacos Diuréticos – Resumo Farmacologia Ilustrada
Bruna Sampaio 
Fármacos que atuam no Sistema Renal – Diuréticos - Cap. 22, Farmacologia Ilustrada
· Aumentam o fluxo urinário 
· Esses fármacos atuam inibindo transportadores renais de íons e diminuem a reabsorção de Na+ em diferentes partes do néfron. 
· Além de inibidores de íons, existem os diuréticos osmóticos: evitam reabsorção de água 
· Principal uso dos diuréticos: casos de edema ou hipertensão (diurético causa diminuição do volume sanguíneo, seguido da queda da resistência periférica, reduzindo a pressão arterial
	DIURETICOS TIAZÍDICOS
	DIURÉTICOS DE ALÇA
	DIURÉTICOS POUPADORES DE K+
	INIBIDORES DE ANIDRASE CARBÔNICA
	DIURÉTICOS OSMÓTICOS
	· Clorotiazida
	· Ác. Etacrínico
	· Amilorida
	acetazolamida
	· Manitol
	· Clortalidona
	· Bumetanida
	· Eplerenona
	
	· Ureia 
	· Hidroclortiazida
	· Furosemida
	· Espironolactona
	
	· 
	· Metolazona
· indapamida
	· torsemida
	· triamtereno
	
	· 
· Inibidor da anidrase carbônica: inibe reabsorção de HCO3- no TUBULO CONTORCIDO PROXIMAL, tem propriedades diuréticas fracas
· Diuréticos de alça: inibem o cotransporte de Na+/k+/2Cl- na porção ASCENDENTE DA ALÇA DE HENLE, resultando em retenção de Na+, Cl- e água no túbulo. Esses fármacos são os diuréticos mais eficazes!
· Tiazídicos: atuam no TÚB CONTORCIDO DISTAL inibindo reabsorção de Na+ e Cl-, resultando em retenção de água no túbulo. São os medicamentos mais utilizados para tratamento da hipertensão
· Diuréticos poupadores de potássio: atuam no túbulo e ducto coletor espironolactona é antagonista da aldosterona, inibe a reabsorção de Na+ e secreção de K+ mediada pela aldosterona; Amilorida e triantereno: bloqueiam os canais de Na+
· Túbulo contorcido proximal:
1. Sistema secretor de ácidos e bases: 
Os diuréticos adentram no liquido tubular por esse sistema e muitas vezes competem pela transferência com os ácidos orgânicos endógenos, como por exemplo o ácido úrico. Isso explica a hiperuricemia observada com certos diuréticos, como a furosemida e a hidoclorotiazida.
Esse sistema é responsável pela secreção de creatinina
· Ramo descendente da Alça de Henle:
Filtrado remanescente é isotônico, e a medida que vai avançando nessa região a sua osmolaridade vai aumentando. Os diuréticos osmóticos atuam em parte nessa região.
· Porção ascendente da Alça de Henle:
Células impermeáveis à água. É região de diluição do néfron. Reabsorção ativa de sais mediada pelo cotransportador Na+/K+/2Cl-. Local de ação dos diuréticos de alça.
· Túbulo contorcido distal: 
Células impermeáveis à água. Uma parte do cloreto de sódio é reabsorvido por meio do transporte de Na+/Cl-, que é sensível aos diuréticos tiazídicos 
· Túbulo e ducto coletor: 
Nessa região temos as células principais e as intercaladas. As principais são responsáveis pela reabsorção de Na+, K+ e água através dos canais de sódio epiteliais, que são inibidos pela amilorida e triantereno (diuréticos poupadores de potássio). E as células intercaladas são responsáveis pela secreção de H+
· Função Renal nas doenças:
· Estados edematosos:
· Insuficiência cardíaca: comumente são usados diuréticos de alça
· Ascite hepática: é uma complicação comum da cirrose hepática. Causa pressão sanguínea portal elevada e hiperaldosteronismo secundário (que pode o poupador de potássio)
· Síndrome nefrótica: entrada de proteínas plasmáticas no ultrafiltrado
· Edema pré-menstrual: resultante do desequilíbrio hormonal, que facilita a perda de liquido para o espaço extracelular. Os diuréticos podem reduzir o edema
· Estados não edematosos: diuréticos também têm amplo uso para esses estados
· Hipertensão: os tiazídicos são amplamente usados. Esses diuréticos não só reduzem o volume sanguíneo como também dilatam as arteríolas.
· Hipercalcemia: essa condição requer uma ação rápida. Uso normalmente dos diuréticos de alça, pois promovem a excreção de cálcio 
· Diabetes insípido: diuréticos tiazídicos tratamento paradoxal reduzem o volume plasmático, causando queda da filtração glomerular e promovendo reabsorção de Na+ e água. Diminuindo volume urinário. 
· Agentes TIAZÍDICOS:
· Fármacos diuréticos mais usados. Afetam o TC distal, e todos apresentam efeito máximo/teto, ou seja, o aumento da dose acima do normal não aumenta a resposta diurética.
· Eles dependem parcialmente da síntese renal de prostaglandinas por um mecanismo ainda não conhecido completamente.
· Tiazidas: atuam principalmente na região cortical da alça ascendente de Henle e no túbulo distal, diminuindo reabsorção de Na+ aparentemente pela inibição do cotransportador Na+/Cl-. Esses diuréticos apresentam menor efeito no TCP. Então como resultado, há um aumento da concentração de Na+ e Cl- no liquido tubular. QUANDO a função renal está diminuída, os tiazídicos perdem a eficácia.
· Ações dos tiazídicos: Aumento da excreção de Na+ e Cl- (urina hiperosmolar);
		 Perda de K+ (como eles aumentam Na+ no filtrado, mais K+ também é trocado por Na+, resultando em perda continua de potássio com o uso desse fármaco) 
		 Perda de Mg²+ (uso crônico do fármaco)
		 Diminuição da excreção urinária de cálcio (pois promovem sua reabsorção, diferente dos de alça que aumentam concentração de cálcio na urina) 
					 Redução da resistência vascular periférica (ocorre inicialmente redução da PA em resposta a diminuição do volume sanguíneo, e com isso, a diminuição do DC. Efeito hipotensivo.)
· Usos terapêuticos: 
· Hipertensão: pressão se estabiliza com uma dose diária, que causa diminuição da resistência periférica, sem apresentar efeitos diuréticos.
· Insuficiência cardíaca: os diuréticos de alça são os mais recomendados para reduzir o volume extracelular da IC. Os tiazídicos podem ser acrescentados se for necessária uma diurese adicional
· Hipercalciúria idiopática: é uma elevada excreção urinária de cálcio. Os tiazídicos inibem excreção urinaria de cálcio. Isso é benéfico para pacientes com cálculos de cálcio no trato urinário 
· Diabetes insípido: produzem uma urina hiperosmolar (capacidade única dos tiazídicos). Eles podem substituir o ADH no tratamento de pacientes com diabetes insipido nefrogênica. O volume de urina pode cair de 11L para 3L/dia com uso do fármaco.
· Farmacocinética: os tiazídicos são eficazes por via oral. Leva de uma a três semanas para reduzir de modo estável a PA e apresenta meia-vida biológica prolongada. Todos tiazídicos são secretados pelo sistema secretor de ácido orgânico renal (TCP)
· Efeitos adversos: Hipopotassemia (- potássio), hiperuricemia (aumento do ac úrico – por competição do sistema secretor de ácidos e bases orgânicas no TCP. Esse ácido úrico pode se depositar nas articulações causando gota em indivíduos predispostos), hipotensão (por diminuição do volume), hiponatremia (- sódio) hipercalcemia (+ cálcio – inibem secreção de cálcio), hiperglicemia, hiperlipemia (aumento do colesterol, aumento de lipoproteínas séricas de baixa densidade, mas esses níveis podem voltar ao normal com tratamento a longo prazo) e hipersensibilidade (supressão da medula óssea, dermatite, vasculite e nefrite – raro)
· Análogos dos tiazídicos: diferentes dos tiazídicos mas compartilham seu mecanismo de ação:
· Clortalidona (comporta-se como hidroclorotiazida – apresenta longa duração e muito usada no tratamento de hipertensão)
· Metolazona (mais potente que os tiazídicos)
· Indapamida (longa duração e boa resposta à hipertensão com efeitos diuréticos mínimos)
· Diuréticos de alça ou potentes: bumetanida, furosemida, torsemida e ác. Etacrínico. São os que apresentam maior eficácia na mobilização de Na+ e Cl-, eles produzem a maior quantidade de urina. Furosemida é o mais usado. Ácido etacrínico tem cursa dose-resposta mais íngreme que da furosemida, porem tem efeitos mais adversos, por isso tem uso limitado. Bumetanida é mais potente que a furosemida, e seu uso vem aumentando.
· Mecanismo de ação: inibem cotransporte de Na+/K+/2Cl- na membrana luminal na porção ascendente da alça. Inibindo assim a reabsorção desses íons. São osdiuréticos mais eficazes pois a porção ascendente é responsável por 25 a 30% do NaCl filtrado.
· Usos terapêuticos: redução de edema pulmonar agudo da IC. Bem usados em situações de emergência devido a sua atuação rápida, via IV edema pulmonar agudo que exige diurese rápida e intensa; são indicados para tratamento de hipercalcemia (estimulam secreção de cálcio); usados no tratamento de hiperpotassemia.
· Farmacocinética: Administrado via oral ou parental. Ação curta (2 a 4 horas)
· Ações: Diuréticos de alça atuam rapidamente;
Eles aumentam o conteúdo de Ca2+ na urina (e os tiazídicos diminuem essa concentração)
Diminuem a resistência vascular renal e aumentam o fluxo sanguíneo renal;
 Aumentam a síntese de prostaglandinas
· Efeitos adversos: ototoxicidade (audição pode ser afetada. O ac. Etacrínico é o mais propenso à causar surdez), hiperuricemia (por competição com os ácidos no sistema secretor de ácidos e bases – podendo causar gota), hipovolemia aguda, hipotensão, hipopotassemia, hipomagnesemia (uso crônico – principalmente em idosos - pode corrigir com suplementação oral)
· Diuréticos poupadores de potássio: atuam no túbulo coletor inibindo a reabsorção de sódio e excreção de potássio. Usados principalmente no tratamento de hipertensão, mais frequentemente em associação com tiazídicos. Devem ser evitados por pacientes com disfunção renal devido ao risco de hiperpotassemia. Espironolactona e eplerenona são antagonistas da aldosterona.
· Mecanismo de ação: a espironolactona atrapalham na produção de proteínas mediadoras da aldosterona, assim vai haver falhas na troca de Na+/Cl- no túbulo coletor, assim não vai haver a reabsorção necessária de Na+ e consequentemente não haverá secreção do K+ e H+.
· Ações: antagoniza atividade da aldosterona , resultando na excreção de sódio e retenção de potássio. 
· Uso terapêutico: diurético de escolha em pacientes com cirrose hepática; hiperaldosteronismo secundário; insuficiência cardíaca (evita o remodelamento que ocorre como compensação progressiva);
· Farmacocinética: espirolactona é completamente absorvida por via oral e fortemente ligada à proteínas. Seu metabólito ativo, a canrenona, tem atividade bloqueadora de mineralocorticoide. Espirolactona induz P450
· Efeitos adversos: distúrbios gástricos; pode induzir ginecomastia em homens e irregularidades menstruais em mulheres, portanto ele não deve ser utilizado de forma crônica em dosagens elevadas. A espironolactona é mais eficaz nos estados edematosos leves, no qual ela é administrada em poucos dias. Pode ocorrer hiperpotassemia, náuseas, letargia e confusão mental.
 Triantereno e amilorida: embora apresente ação poupadora de potássio como a espironolactona, eles não dependem da presença da aldosterona. 
· Inibidores da anidrase carbônica: inibem a enzima anidrase carbônica nas células epiteliais do TCP. São menos eficazes que os diuréticos tiazídicos ou de alça. 
1. Acetazolamida: 	
i. Mecanismo de ação: inibição da anidrase carbônica (que catalisa a reação entre Co2 e H2O produzindo H2Co3, que se ioniza em bicarbonato HCo3-). O bicarbonato retido no lúmen resulta em uma acentuada elevação do pH urinário. Ou seja, esta inibição permite reduzir a reabsorção de bicarbonato para o sangue, juntamente com. O sódio vai ser mais excretado e, uma vez que a reabsorção de água está diretamente dependente da de sódio, aumenta também a excreção de água.
ii. Usos terapêuticos: tratamento de glaucoma (redução da pressão intraocular – útil no tratamento crônico), doenças das montanhas (indivíduos que sobem altas altitudes rapidamente - o fármaco utilizado cinco dias durante a noite antes da subida evita a fraqueza, dificuldade respiratória, náusea, edema cerebral e pulmonar, característicos da síndrome.)
iii. Farmacocinética: via oral 1 a 4x ao dia. Sendo secretada pelo túbulo proximal
iv. Efeitos adversos: acidose metabólica leve, depleção do potássio, formação de cálculos renais, sonolência e parestesia. 
· Diuréticos osmóticos: manitol e ureia. São filtrados pelos glomérulos e têm a capacidade de levar agua consigo para o interior do liquido tubular. Utilizados apenas para excreção de agua, ao invés de sódio. Então eles não são usados para tratamento de retenção de sódio. São utilizados para manter o fluxo urinário, após ingestão de substancias toxicas agudas que possam causar uma insuficiência renal. É o principal meio de tratamento para pacientes com aumento de pressão intracraniana ou com insuficiência renal aguda decorrente de choque, toxicidade por drogas e traumatismos.
Manitol não é absorvido quando utilizado via oral, só tem efeito se administrado via IV.
Efeitos adversos: expansão da agua extracelular, desidratação.