bócio nodular tóxico

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Desordens metabólicas Mayra Cleres de Souza, UFR
Manejo do bócio nodular tóxico
Introdução
Constitui um grupo heterogêneo de distúrbios da tireoide, com maior prevalência em áreas deficientes em iodo. Pode ser classificada como uninodular ou multinodular, ou conforme a funcionalidade do nódulo. 
O bócio nodular tóxico (BNT), também conhecido como doença de Plummer, é a segunda causa mais comum de hipertireoidismo, após a doença de Graves. Ele pode ser uninodular, também chamado adenoma tóxico (AT), ou, mais frequentemente, multinodular. Sua prevalência aumenta com a idade e com a baixa ingestão de iodo na dieta.
No bócio multinodular, frequentemente nota-se uma associação de nódulos hipo e hiperfuncionantes na mesma glândula. O balanço final da atuação de cada nódulo determinará o status funcional tireoidiano, que pode variar entre eutireoidismo, hipertireoidismo subclínico e hipertireoidismo clínico. 
Patogênese
O AT é um adenoma folicular verdadeiro, na maioria das vezes monoclonal. A base patogenética, na maioria dos casos de BNT (em 62 a 82%), é uma mutação pontual somática no gene do receptor do TSH (TSHR), frequentemente na terceira alça transmembrânica do receptor. As mutações somáticas do gene do TSHR produzem uma ativação constitutiva da proteína de membrana G, gerando uma expansão clonal das células foliculares afetadas e sua hiperfunção, com o desenvolvimento posterior de um adenoma hiperfuncionante.
Em cerca de 5% dos AT, são observadas mutações da subunidade alfa da proteína de membrana G, codificadas pelo gene GNAS1. Também são descritas mutações do gene RAS, que ativam uma proteinoquinase ativadora da mitogênese (MAPK). Entretanto, esse tipo de mutação é inespecífica, sendo comum no carcinoma folicular, nos adenomas foliculares e nas variantes foliculares do carcinoma papilífero.
História natural
Alguns pacientes podem apresentar-se com nódulos autônomos solitários (hipercaptantes à cintilografia) e função tireoidiana normal. O risco de progressão é maior na presença de adenoma ≥ 3 cm, pacientes mais idosos ou em indivíduos que vivem em áreas com baixa ingestão de iodo. A tomada de iodo ou medicamentos ricos em iodo (amiodarona) pode precipitar hipertireoidismo nos pacientes eutireóideos. O processo se inicia com um lento e progressivo aumento da glândula tireoide, que leva anos de duração e que, em determinado momento, apresenta áreas de autonomia funcional, não raro refletindo mutação no receptor do TSH, da mesma forma que ocorre no adenoma tóxico, embora sem origem monoclonal. 
Apresentação clínica
Em geral os níveis dos hormônios tireoidianos apresentam correlação com a gravidade da apresentação clínica. Apresentam sintomas de hipertireoidismo de início gradual, frequentemente associados a longos períodos de hipertireoidismo subclínico. Os sinais e sintomas secundários à estimulação adrenérgica, como taquicardia e ansiedade, são mais evidentes em indivíduos jovens e/ou com bócio volumoso. Em idosos, há predomínio de manifestações cardiopulmonares, como taquicardia, fibrilação atrial, dispneia e edema. Apesar de a perda de peso ser um achado comum, seu acréscimo também pode ocorrer devido ao aumento do apetite.
Sintomas compressivos podem ser observados, especialmente em pacientes com bócios volumosos e extensão intratorácica. Sintomas de compressão traqueal incluem dispneia, estridor, tosse e sensação de sufocamento. Sintomas de compressão esofágica são menos comuns e em geral ocorrem em pacientes com bócios mais volumosos e extensão intratorácica. Pacientes com bócios mergulhantes podem apresentar quadro de compressão da veia cava superior, com tosse, dispneia e pletora facial, especialmente à elevação dos braços acima da cabeça (sinal de Pemberton).
Historicamente, a prevalência de carcinoma de tireoide em nódulos tóxicos é muito baixa. Habitualmente não se recomenda a punção aspirativa com agulha fina (PAAF) em nódulos hiperfuncionantes. A exceção poderiam ser nódulos com aspectos ultrassonográficos suspeitos de malignidade, após o controle do hipertireoidismo com metimazol. Uma alternativa à PAAF seria submeter o paciente ao tratamento cirúrgico do BNT, com subsequente avaliação histopatológica do(s) nódulo(s).
Diagnóstico laboratorial
O hipertireoidismo do BNT caracteriza-se por supressão do TSH (em geral <0,01 mU/ℓ), associada à elevação dos níveis séricos de T4 livre e T3. Contudo, em casos de hipertireoidismo leve a moderado, os níveis de T4 livre podem estar normais, com aumento isolado do T3. Esta situação é denominada T3-toxicose e pode representar os estágios iniciais da DG e do BNT. Da mesma forma, poderá apenas haver hipertireoidismo subclínico, caracterizado por supressão do TSH, associado a valores normais de T4 livre e T3. Laboratorialmente, a DG e o BNT assemelham-se, sendo a principal diferença entre eles os títulos elevados do TRAb, característicos da DG. 
A confirmação do diagnóstico do AT ocorre pela demonstração do nódulo hipercaptante (“quente”) à cintilografia com iodo-131 (131I) ou tecnécio-99m (99mTc), com supressão total ou parcial da atividade do restante da glândula. Em pacientes com BMNT, a captação na cintilografia apresenta aspecto heterogêneo, correspondente às áreas de autonomia funcional, com hipercaptação confinada a um ou poucos nódulos, e hipocaptação no restante da glândula. 
Diante da suspeita de BNT, a ultrassonografia (US) da tireoide é útil para se avaliarem as características anatômicas da glândula tireoide, particularmente o número, o tamanho e a ecogenicidade dos nódulos. A PAAF deve ser reservado para casos com nódulos hipofuncionantes associados e/ou suspeita de malignidade à US.
Diagnóstico diferencial
O principal diagnóstico diferencial do BNT é a DG, mas ambas têm em comum apenas o hipertireoidismo e o aumento da captação do radioiodo em 24 horas. Bócio difuso com sopro ou frêmito, orbitopatia (hiperemia conjuntival e palpebral, edema palpebral, quemose, paralisia de músculos extraoculares e exoftalmia), dermopatia infiltrativa e positividade para o TRAb confirmam o diagnóstico de DG. Contudo, sinais de retração palpebral, olhar fixo e sinal de lid-lag ocorrem por hiperatividade adrenérgica e podem estar presentes em pacientes com tireotoxicose de qualquer etiologia. 
Convém comentar que pacientes com hemiagenesia tireoidiana que desenvolvem doença de Graves podem se apresentar com aumento assimétrico da tireoide (simulando bócio nodular) e aspecto cintilográfico indistinguível do BNT. Para estes casos, a ultrassonografia é fundamental na definição diagnóstica. 
Tratamento
BMNT e AT estão entre as causas mais comuns de hipertireoidismo em idosos e associados a mutações ativadoras no receptor do TSH na célula tireoidiana. Nestes casos, a inibição da síntese hormonal com drogas antitireoidianas (DAT) apenas controla o hipertireoidismo, sem tratar a doença em si. As opções de tratamento definitivo consistem na ablação do tecido tireoidiano com iodo radioativo (RAI) ou tireoidectomia. Terapias alternativas como injeção de etanol e ablação percutânea com laser ou radiofrequência podem ser indicadas em casos selecionados. 
A diretriz brasileira apresenta a cirurgia como tratamento de escolha para BMNT e AT. Em contraste, as diretrizes da American Thyroid Association recomendam que, na decisão do tratamento, sejam avaliados vários fatores clínicos e demográficos, bem como a preferência do paciente. 
Algumas condições têm indicação inquestionável de cirurgia: (1) bócios volumosos e sintomas compressivos graves; (2) mulheres que planejem engravidar em menos de 6 meses ou estejam amamentando; (3) nódulo tireoidiano com suspeita de malignidade; (4) coexistência de hiperparatireoidismo com indicação cirúrgica. 
Pacientes que apresentam nódulo solitário autônomo sem hipertireoidismo estabelecido podem apenas ser observados clinicamente. Deve-se considerar tratamento definitivo para pacientes com hipertireoidismo subclínico com mais de 65 idade ou para aquelesmais jovens que apresentem osteoporose e/ou doença cardíaca estabelecida, sintomas de hipertireoidismo, bem como mulheres na pós-menopausa sem fazer uso de estrogênio ou bisfosfonatos. 
Drogas antitireoidianas
O tratamento do hipertireoidismo secundário ao BNT com DAT não é capaz de induzir remissão completa. Contudo, indivíduos idosos com múltiplas comorbidades, expectativa de vida reduzida e/ou com contraindicação à cirurgia e ao iodo radioativo podem ser tratados com baixas doses de DAT por longos períodos. A dose de metimazol necessária nestes casos é em geral baixa, entre 5 e 10 mg/dia. 
Ablação com iodo radioativo
A radioiodoterapia tem como vantagens maiores a simplicidade de administração, o baixo custo e a boa tolerabilidade, além de evitar os potenciais riscos inerentes à tireoidectomia e à anestesia geral. Sua administração está particularmente indicada nas seguintes situações: (1) pacientes idosos com comorbidades; (2) pacientes com reduzida expectativa de vida; (3) contraindicação ou recusa à cirurgia; (4) hipertireoidismo persistente ou recidivante após a cirurgia. 
Dose do radioiodo
São necessárias doses maiores de RAI, que variam de 30 a 50 mCi (1.100 a 1.850 MBq) para pacientes com BMNT e de 10 a 20 mCi (370 a 740 MBq) para pacientes com AT. O uso de TSH recombinante humano pode ser uma alternativa para aumentar a captação de 131I pela glândula em casos de BMNT.
Eficácia
Em pacientes com BMNT, a taxa de resposta (resolução do hipertireoidismo) é de 50 a 60% em 3 meses e 80% em 6 meses, com uma taxa média de falha de 15%. Diminuição no volume no bócio é observada em até 3 meses, com decréscimo adicional ocorrendo ao longo de 24 meses, atingindo, em geral, redução total de 40 a 50%. 
É importante ressaltar que a radioiodoterapia raramente erradicará o nódulo, e o acompanhamento clínico deve ser considerado e individualizado.
Complicações
A ocorrência de hipotireoidismo após o RAI em pacientes com BNT é progressiva e acelerada pela presença de anticorpos antitireoidianos ou de um TSH não suprimido no momento do tratamento. A DG pode se desenvolver em até 5% dos pacientes com BNT submetidos ao RAI. Esses pacientes desenvolvem piora do hipertireoidismo dentro de alguns meses da radioiodoterapia, com o desenvolvimento de anticorpos antirreceptor do TSH (TRAb). 
Cirurgia
As principais vantagens da cirurgia em relação ao RAI incluem controle mais rápido do hipertireoidismo, maior resolução de sintomas compressivos e possibilidade de ressecção de lesão potencialmente maligna.
A tireoidectomia total ou quase total é o procedimento recomendado para pacientes com BMNT. Já em pacientes com AT, recomenda-se lobectomia ipsilateral com ou sem istmectomia. Em ambos os casos, o hipertireoidismo deve ser previamente controlado com DAT, antes da realização de qualquer procedimento cirúrgico.
Eficácia e segurança
Para pacientes com BMNT, o risco de falha pela cirurgia é inferior a 1%, comparado ao risco de falha terapêutica de até 20% observado após uma única dose de iodo radioativo. O eutireoidismo é atingido dentro de alguns dias após a cirurgia, sendo esse período habitualmente não inferior a 4 semanas com o RAI. Outra vantagem da cirurgia é a resolução dos sintomas compressivos em todos os pacientes com bócios volumosos. Contudo, o risco de hipotireoidismo é de 100% após tireoidectomia total ou quase total. Em pacientes com AT, o risco de falha terapêutica após ressecção do nódulo (lobectomia com ou sem istmectomia) é inferior a 1%, e o risco de hipotireoidismo varia entre 2 e 3%.
Injeção percutânea de etanol e novas perspectivas terapêuticas
A injeção percutânea de etanol é uma opção de tratamento para nódulos císticos e autônomos. A maioria dos pacientes relata dor leve/moderada com o procedimento, que costuma ser bem tolerado, seguro, eficaz e com baixo custo. Contudo, sua eficácia é limitada para nódulos sólidos. Nestes casos, pode-se considerar a ablação percutânea com laser ou radiofrequência.
Referências
V. Endocrinologia Clínica. 2020;