Hipertireoidismo: Epidemiologia, Etiologia e Fisiopatologia

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Manuelli Antunes da Silva 
TUTORIA 4-INTERMEDIÁRIA-MÓDULO 1 
HIPERTIREOIDISMO 
Objetivo 01: 
Compreender epidemiologia, etiologia, fisiopatologia, fatores de risco, quadro clínico, diagnóstico e opções terapêuticas do 
hipertireoidismo. 
(Tratado CM/ Harrison/ CM USP/ Vilar) 
 DEFINIÇÃO 
 Hipertireoidismo é uma condição na qual há aumento da síntese e da liberação de hormônios tireoidianos. Tireotoxicose, por 
sua vez, expressa a síndrome clínica decorrente do excesso desses hormônios. 
Casos de hipertireoidismo sem tireotoxicose – pacientes com critérios laboratoriais para a definição de hipertireoidismo, ainda 
que com manifestações clínicas discretas ou ausentes. 
É descrito, também, o hipertireoidismo subclínico, quando a única alteração laboratorial refere-se à supressão do TSH. 
 EPIDEMIOLOGIA 
O hipertireoidismo tem prevalência de 1,3%, sendo até cinco vezes mais comum entre as mulheres. O tabagismo também 
constitui fator de risco conhecido para a doença, cuja etiologia se distribui de maneira diferente entre a população – a doença de 
Graves (DG) é mais comum em mulheres jovens, enquanto o bócio multinodular tóxico (BMNT) surge com mais frequência entre 
idosas. 
A doença de Graves, causada por anticorpos ativadores contra o receptor de TSH, é a causa mais comum de tireotoxicose, sendo 
responsável por 60 a 80% dos casos. A incidência anual em mulheres é de 0,5 a cada 1.000, com maior risco de ocorrência entre 
40 e 60 anos. Sua prevalência em mulheres é 10 vezes mais alta que em homens; incomum em crianças [É a causa mais frequente 
de hipertireoidismo em crianças. Sua frequência aumenta com a idade, atingindo o pico na adolescência]e o pico de ocorrência 
se dá entre 20 e 50 anos. A prevalência de doença de Graves é semelhante em asiáticos e brancos, e menor em negros. 
O bócio multinodular tóxico é a segunda causa mais comum de hipertireoidismo. 
O adenoma tóxico funcionante autônomo é a terceira causa de hipertireoidismo. Exibe prevalência mundial variável. 
Aparentemente, sua maior incidência geográfica tem vinculação com a deficiência de iodo. Afeta mais mulheres que homens, 
preferencialmente acima de 60 anos. 
 ETIOLOGIA 
As causas do excesso de hormônio da tireoide incluem hipertireoidismo primário (doença de Graves, bócio multinodular tóxico, 
adenoma tóxico e excesso de iodo); destruição da tireoide (tireoidite subaguda, tireoidite silenciosa, amiodarona e irradiação); 
fontes extratireoidianas de hormônio da tireoide (tireotoxicose factícia, struma ovarii, carcinoma folicular funcionante); e 
hipertireoidismo secundário (adenoma hipofisário secretor de TSH, síndrome de resistência ao hormônio da tireoide, tumores 
secretores de gonadotrofina coriônica humana e tireotoxicose gestacional). 
 
■DG: principal causa, caracteriza-se pela presença de anticorpo contra receptor de TSH (TRAb), que determina o 
hiperfuncionamento tireoidiano. 
Manuelli Antunes da Silva 
■Hashitoxicose: ocorre em pacientes com doença tireoidiana autoimune. Inicialmente, há hipertireoidismo causado por 
anticorpos contra o receptor de TSH (como na DG). Segue-se o hipotireoidismo em decorrência de infiltração glandular 
linfocitária e destruição tecidual (como na doença de Hashimoto) 
■BMNT e adenoma tóxico (AT): Inicialmente, há mutação focal, determinando hiperplasia do tecido folicular tireoidiano de 
maneira restrita (AT). Quando as mutações ocorrem em topografias diversas, surge o BMNT 
■Tireoidites: a destruição do tecido glandular culmina na liberação de hormônio pré-formado, condição em muitos casos 
autolimitada 
■Tireotoxicose factícia: decorrente da ingestão exógena de hormônios tireoidianos 
■Outros casos: doença trofoblástica gestacional[A mola hidatiforme e o coriocarcinoma constituem a doença trofoblástica 
gestacional que é uma causa rara de hipertireoidismo. A remoção cirúrgica da mola ou a quimioterapia apropriada do 
coriocarcinoma cura o hipertireoidismo], tumores de células germinativas e adenomas hipofisários produtores de TSH, embora 
sejam mais raros. 
 FISIOPATOLOGIA 
As ações celulares são mediadas pela T3, que age em 
receptores nucleares regulando a expressão genética. 
DOENÇA DE GRAVES: 
-O principal fator causal de hipertireoidismo é de natureza 
autoimune causada pela produção de imunoglobulinas ou anticorpos estimuladores da tireóide (TSI), dirigidos diretamente ao 
receptor de TSH (TSHR) nos tireócitos. A produção das TSI é dependente das células T e vários epítopos no domínio extracelular 
do TSHR são por elas reconhecidos. 
-Essas TSI mimetizam a ação do TSH ativando a proteína G (G alfa-s) acoplada ao receptor, o sistema adenilciclase e, 
consequentemente, a produção de AMP cíclico, provocando o excesso de produção de hormônio tireoidiano, hiperplasia e 
hipertrofia dos folículos tireóideos. Efeito não bloqueado, ao contrário do TSH aumentado. 
-Não está determinado se a doença de Graves é iniciada por clones anormais de linfócitos T auxiliares auto-reativos (produzidos 
por ausência genética clonal de linfócitos T supressores) ou se pela apresentação de antígeno anormal às células foliculares 
tireoidianas, independentemente ou em resposta a citocinas (interleucina-1, interferon-gama e fator alfa de necrose tumoral) 
liberadas por células T ou pelas células dendríticas ou macrófagos infiltrados na glândula. 
-Um desequilíbrio entre as células T patogênicas e reguladoras pode estar envolvido tanto no desenvolvimento da DG quanto na 
sua gravidade. 
-Fatores genéticos, ambientais e constitucionais interagem, por mecanismos desconhecidos, para provocar a doença autoimune. 
-A suscetibilidade genética para a doença é poligênica. A DG parece estar associada ao gene do antígeno de leucócitos humanos 
(HLA), ao gene do antígeno-4 dos linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) e ao gene da tirosina linfoide fosfatase (PTPN22). 
Manuelli Antunes da Silva 
-Sugere-se que o estrogênio tem efeito modulador no sistema imunitário e que certos eventos adversos (como perda de um ente 
querido, divórcio, perda de emprego) podem desencadear a doença. O tabagismo tem sido bastante relacionado à ocorrência de 
oftalmopatia e ao hipertireoidismo. Em ambientes iodo-deficientes, a exposição ao iodo suplementar pode precipitar a doença de 
Graves em alguns indivíduos, mediante o fenômeno denominado iodo-Basedow. 
BÓCIO MULTINODULAR TÓXICO: 
-Vários fatores etiológicos contribuem para a formação do bócio multinodular autônomo e, eventualmente, tóxico: a 
heterogeneidade funcional inerente dos nódulos tireóideos, fatores de crescimento, agentes bociogênicos, disponibilidade de 
iodo e anormalidades genéticas. 
-A tireotoxicose pode ser precipitada pelo aumento da oferta de iodo a pacientes com bócio multinodular, tanto pela mudança 
para zona urbana com maior consumo de alimentos rico em iodo e sal iodado como por via medicamentosa ou contraste iodado, 
levando ao fenômeno conhecido iodo-basedow. 
ADENOMA TÓXICO: 
-Os adenomas tóxicos são alterações monoclonais de tireócitos, que apresentam aumento da captação de iodo e síntese de 
hormônio tireoidiano, independentemente de TSH. Podem ser causados tanto por mutações somáticas ativadoras do TSHR como 
por mutações somáticas ativadoras da subunidade alfa da proteína G (Gs alfa), resultando na inibição da atividade da ATPase. 
Ambas provocam a ativação constitutiva da adenilciclase-AMP cíclico. 
 QUADRO CLÍNICO 
Sintomas incluem ansiedade, labilidade emocional, fraqueza e tremores. Nervosismo, irritabilidade, intolerância ao calor, 
sudorese excessiva, palpitações, fadiga e fraqueza, perda de peso com aumento do apetite, evacuações frequentes e 
oligomenorreia. Os pacientes mostram-se ansiosos, inquietos e nervosos. 
Menos frequentemente, ocorrem polaciúria, alteração do ciclo menstrual (oligo/amenorreia), ginecomastia e disfunçãoerétil. 
 A pele é quente e úmida, e as unhas dos dedos das mãos podem desprender-se do leito ungueal (unhas de Plummer). Pode 
haver retração das pálpebras e retardo palpebral (lid lag). 
São comuns as alterações cardiovasculares, como as arritmias (em especial a fibrilação atrial), que cursam com palpitações, o 
aumento da pressão arterial sistólica e sopro sistólico. 
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Podem-se verificar tremor fino, hiper-reflexia e fraqueza muscular proximal. A tireotoxicose de longa duração pode resultar em 
osteopenia. 
Na população geriátrica é descrito 
como “tireotoxicose apática” já que as 
manifestações são muito sutis, podendo 
constituir as únicas queixas a astenia, 
fraqueza, perda de peso e fadiga. 
DOENÇA DE GRAVES: 
-Em geral a tireoide exibe aumento 
difuso de 2 a 3 vezes o seu tamanho 
normal, podendo haver sopro ou 
frêmito. Além disso, podem ocorrer 
oftalmopatia infiltrativa (com graus 
variáveis de proptose, edema periorbital 
e oftalmoplegia) e dermopatia 
(mixedema pré-tibial); essas são 
manifestações extratireoidianas do 
processo autoimune. 
-Com o aumento da idade, perda de peso 
e de apetite está menos exacerbada, 
enquanto a irritabilidade e a intolerância 
ao calor ficam menos frequentes, a 
miopatia é bastante severa, com perda 
de massa muscular, impedindo a 
deambulação. A fibrilação atrial é rara 
em pacientes com menos de 50 anos, 
mas ocorre em cerca de 20% dos idosos. Em torno de 90% dos pacientes com idade inferior a 50 anos exibem bócio difuso, de 
consistência firme e elástica, com tamanho variável. 
-Oftalmopatia de Graves (OG): causada por inflamação da musculatura extraocular e gordura periorbitária, determina proptose e 
exoftalmia, edema periorbitário e de conjuntiva. É mais comum entre os tabagistas. 
-Dermopatia/Mixedema pré-tibial: acometimento da pele causado por infiltração, que caracteristicamente acomete a região pré-
tibial. A deposição de glicosaminoglicanos na derme dessa região pode promover prurido e, às vezes, dor. A pele é infiltrada pelos 
linfócitos T, onde os fibroblastos possuem TSHR; esses linfócitos liberam citocinas que estimulam a produção do ácido hialurônico. 
O aumento tecidual de ácido hialurônico causa edema e raramente é observado linfedema. A lesão é caracterizada pelo 
espessamento da pele com pápulas ou placas elevadas hiperpigmentadas violáceas. 
-Acropaquia da doença de Graves: associação de baqueteamento e osteoartropatia dos dedos das mãos e dos pés, em 2% dos 
casos. Sugere forma mais severa. 
BÓCIO MULTINODULAR TÓXICO: 
-Predominância de manifestações cardíacas, como fibrilação atrial, taquicardia sinusal, arritmias cardíacas e insuficiência cardíaca 
congestiva talvez em razão da faixa etária dos afetados, geralmente mulheres acima dos 50 anos. Pacientes idosos podem 
apresentar queixas de fadiga muscular, perda de apetite, cansaço, fraqueza, inapetência e depressão, caracterizando uma 
apresentação clínica atípica, conhecida como hipertireoidismo apático. 
-Ao exame físico verificam-se a presença de bócio e, por vezes, alterações laboratoriais de função tireoidea. Bócio volumoso que 
pode provocar sintoma compressivo. 
ADENOMA TÓXICO: 
-A partir de 3-4 cm, os adenomas tóxicos já são palpáveis e apresentam produção hormonal suficiente para manifestações clínicas. 
Os sintomas clínicos apresentam-se de forma mais insidiosa comparada à doença de Graves, com predomínio de sintomas 
cardiovasculares nos pacientes mais idosos, e ausência de sinais oculares da oftalmopatia da doença de Graves. 
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Na tireoidite subaguda, a tireoide mostra-se extremamente sensível e aumentada, com dor referida na mandíbula ou orelha, 
sendo algumas vezes acompanhada de febre e precedida de infecção das vias aéreas superiores. Pode haver nódulos solitários ou 
múltiplos no adenoma tóxico ou no BMN tóxico. 
A crise tireotóxica ou tempestade tireoidiana é rara, manifestando-se na forma de exacerbação potencialmente fatal do 
hipertireoidismo, podendo ser acompanhada de febre, delirium, convulsões, arritmias, coma, vômitos, diarreia e icterícia. 
 DIAGNÓSTICO 
ANAMNESE E EXAME FÍSICO: 
-Devem ser questionados: uso de medicações (classicamente amiodarona); gestação recente; história familiar (doenças 
tireoidianas e/ou autoimunes); e exposição a iodo. As comorbidades e, principalmente, suas descompensações podem estar 
relacionadas com o hipertireoidismo (p. ex., podem surgir descontrole pressórico e glicêmico). 
-No exame físico geral, podem ser notadas alterações inespecíficas – hipertensão sistólica isolada, taquiarritmias, tremores de 
extremidades. Os achados específicos da DG podem estar presentes – oftalmopatia e dermopatia infiltrativa. A OG conta com 
edema palpebral, eritema palpebral, eritema conjuntival, quemose, edema de carúncula, dor ocular espontânea e dor ocular à 
movimentação. 
-O exame da tireoide varia de acordo com a etiologia do hipertireoidismo – nódulo único palpável sugere AT; dor à palpação 
tireoidiana pode surgir na tireoidite subaguda (granulomatosa); e, na DG e em pacientes idosos, a glândula pode ter tamanho 
normal ou não ser palpável. 
EXAMES LABORATORIAIS: 
-Pacientes com hipertireoidismo primário (doença tireoidiana) cursam com supressão dos níveis de TSH, que, isoladamente, não 
reflete a gravidade do hipertireoidismo, mas que, no hipertireoidismo subclínico, representa a única alteração da função 
tireoidiana. Quando ocorre hipertireoidismo clínico, há elevação de T3 e/ou T4L. 
-As anormalidades laboratoriais associadas incluem elevação da bilirrubina, das enzimas hepáticas e da ferritina. 
-A VHS apresenta-se elevada na tireoidite subaguda. 
DETERMINAÇÃO DA ETIOLOGIA: 
-Testes tireoidianos: 
•TSH suprimido associado a aumento 
isolado de T3: acontece na DG, no AT e na 
ingestão exógena de T3 
•TSH suprimido associado a aumento de T4 
livre: disfunção tireoidiana induzida por 
amiodarona, ingestão exógena de T4 
•TSH normal/elevado associado a T4 livre 
(T4L) e T3 aumentados: tumor hipofisário 
produtor de TSH 
-Captação de iodo: deve ser realizada na suspeita 
de doença nodular e na ausência de 
contraindicações (gestantes e lactantes). 
Captação normal ou aumentada indica aumento 
da função tireoidiana [Graves e doença nodular], 
e captação reduzida ou ausente, tireoidites com 
destruição glandular ou produção 
extratireoidiana (como Struma ovarii). 
-Cintilografia: tem indicação limitada. Demonstra 
existência de tecido captante de iodo. Assim, no 
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AT descreve-se nódulo quente, na DG, captação difusa e no BMNT, captação heterogênea. 
-Ultrassonografia: deve ser reservada para casos de nódulo tireoidiano palpável. Com Doppler colorido pode diferenciar entre 
hipertireoidismo (com aumento do fluxo sanguíneo) e tireoidite destrutiva. 
-Pesquisa de TRAb: sua presença determina o diagnóstico de DG. Importância em situações especiais, como avaliar mulheres 
grávidas com história passada ou presente de doença de Graves, avaliar o risco de disfunção tireóidea fetal ou neonatal ou 
investigar a etiologia do hipertireoidismo, quando o diagnóstico não é clinicamente óbvio. Em pacientes cuja cintilografia revela 
captação irregular com áreas autônomas (“quentes”) e áreas “frias”, a presença de títulos elevados de TRAb pode ser a única 
evidência de coexistência de doença de Graves (em um bócio multinodular preexistente) em oposição a um bócio multinodular 
tóxico, especialmente, em pacientes idosos. 
-Em aproximadamente 75% dos pacientes com doença de Graves, encontramos a presença de anticorpos anti-TPO ou anti-TG, 
que confirmam a presença de doença tireóidea autoimune. 
-A tomografia computadorizada da região cervico- toráxica permite estabelecer desvio traqueal ou compressão de outras 
estruturas cervicais.A TC e a RM do tórax permitem detectar bócios multinodulares mergulhantes como achados incidentais, 
especialmente aqueles com componente subesternal. 
 TRATAMENTO 
BETABLOQUEADORES: Representam as medicações de escolha para controle sintomático – redução de palpitações, tremores e 
labilidade emocional. O propranolol é o mais utilizado (20 a 80 mg a cada 6 a 12 h). 
DOENÇA DE GRAVES: 
-Medicações antitireoidianas (DAT): inibem a síntese hormonal, estando disponíveis o metimazol (MMZ), carbimazol e o 
propiltiouracila (PTU). O PTU em doses elevadas também inibe a conversão periférica de T4 em T3, constituindo a primeira opção 
nos casos de hipertireoidismo grave e crise tireotóxica. O MMZ, porém, apresenta melhor posologia (dose única diária – inicial de 
5 a 10 mg/dia) e menores efeitos colaterais; no entanto, está contraindicado no 1o trimestre gestacional devido relatos de agenesia 
cutânea fetal. O tratamento com as DAT deve ser monitorado com dosagem de T4L e T3 após 4 a 6 semanas de seu início com 
ajustes para manter os níveis normais de T4 livre, com avaliação dos possíveis efeitos colaterais (agranulocitose e hepatite). São 
medicamentos que precisam ser descontinuados após 12 a 18/24 meses, em decorrência dos efeitos adversos. 
*Os efeitos colaterais comuns consistem em exantema, urticária, febre e artralgia, febre, náusea, icterícia (1 a 5% dos pacientes). 
Os efeitos colaterais incomuns, porém importantes, são hepatite, síndrome semelhante ao LES e, raramente, agranulocitose (< 
1%) [faringite, febre e úlceras na boca]. 
*Os aspectos considerados favoráveis ao uso de agente antitireoidiano são: sexo feminino, idade de 20 a 40 anos, títulos elevados 
de anti-TPO, bócio pequeno, hipertireoidismo em grau moderado e TRAb < 30 U/L. Os desfavoráveis são: presença de 
oftalmopatia, bócio volumoso e paciente jovem. 
-Deve-se considerar a anticoagulação com varfarina em pacientes com FA. 
-Iodo radioativo: um dos tratamentos definitivos, é a primeira escolha quando da necessidade de controle rápido dos sintomas ou 
de contraindicações às DAT ou à cirurgia ou em pacientes que não apresentam remissão depois de uma prova terapêutica de 1 a 
2 anos com agentes antitireoidianos. Seu emprego pode piorar os sintomas da OG, estando contraindicado em gestantes e 
lactantes. A remissão acontece em mais de 80% dos pacientes, podendo-se tentar um novo ciclo após uma primeira recidiva. 
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*É prudente evitar usar radioiodo em indivíduos jovens com menos de sete anos de idade. As pacientes devem ser advertidas 
para evitar a concepção por três a seis meses após o tratamento. O uso inadvertido após a 10a -12a semanas de gestação, quando 
a tireoide já se desenvolveu, pode levar ao hipotireoidismo congênito. 
-Tireoidectomia: as 
indicações absolutas 
incluem as complicações 
locais de bócios volumosos, 
nódulos suspeitos ou 
malignos e a recusa ou a 
contraindicação ao uso de 
iodo. Quando não há 
possibilidade do preparo 
pré-operatório do paciente 
com agente antitireoidiano 
para levá-lo ao 
eutireoidismo, é 
preconizado o uso isolado de 
propranolol e/ou em 
combinação com iodeto de potássio ou ácido iopanóico. 
OFTALMOPATIA: 
-O uso das DAT parece ter algum efeito benéfico por meio do controle do hipertireoidismo. 
-O ressecamento da córnea pode ser aliviado com lágrimas artificiais e manutenção das pálpebras fechadas durante o sono. A 
exoftalmia progressiva com quemose, oftalmoplegia ou perda da visão é tratada com altas doses de prednisona (40 a 80 mg/dia) 
e encaminhamento a um oftalmologista; a descompressão orbital pode ser necessária. 
-Ocasionalmente torna-se necessário o uso de corticosteroides intravenosos, imunobiológicos e outras medicações. 
BÓCIO MULTINODULAR TÓXICCO E ADENOMA TÓXICO: 
-O tratamento do bócio multinodular tóxico inclui tionamidas, remoção cirúrgica, ablação com radioiodo e injeção percutânea de 
etanol. 
-O tratamento de escolha deve ser por um método definitivo – cirúrgico ou com iodo radioativo –, uma vez que o uso de DAT 
garante controle apenas temporário. A eficácia do iodo radioativo pode aumentar com o uso de TSH recombinante prévio à terapia 
final. É possível tentar terapias alternativas, como ablação térmica com laser ou alcoolização dos nódulos. 
-As tionamidas levam o paciente ao eutireoidismo, mas com a descontinuidade do agente a tireotoxicose recidivirá. O iodo tem 
sido usado com sucesso para tratar esses nódulos. Quando há sinais compressivos ou na presença de grandes nódulos (> 6 cm de 
diâmetro), a nodulectomia ou a lobectomia são considerados os procedimentos indicados. Recomenda-se não utilizar injeção 
percutânea com etanol em nódulos com volume acima de 30 mL 
TIREOIDITES: 
-Betabloqueadores nos pacientes sintomáticos. 
-A tireoidite subaguda em sua fase tireotóxica deve ser tratada com AINEs e betabloqueio para controlar os sintomas, com a 
monitoração dos níveis de TSH e T4 livre a cada 4 semanas. 
-Pode ser necessária reposição transitória com levotiroxina (50 a 100 μg/dia) se a fase hipotireoidiana for prolongada. 
-A tireoidite silenciosa (ou tireoidite pós-parto, quando ocorre 3 a 6 meses após o parto) deve ser tratada com betabloqueio 
durante a fase tireotóxica e com levotiroxina na fase hipotireoidiana, suspendendo o tratamento depois de 6 a 9 meses para 
avaliar a recuperação. 
TEMPESTADE TIREOIDIANA: 
-Devem-se administrar grandes doses de PTU (dose inicial de 600 mg) VO, por sonda nasogástrica ou por via retal, seguidas, em 1 
h, de 5 gotas de solução saturada de iodeto de potássio a cada 6 h. Deve-se continuar o PTU (200 a 300 mg a cada 6 h) junto com 
propranolol (40 a 60 mg VO a cada 4 h ou 2 mg IV a cada 4 h) e dexametasona (2 mg a cada 6 h). Qualquer causa precipitante 
subjacente deve ser identificada e tratada.