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-POTENCIAL DE AÇÃO E POTENCIAL DE MEMBRANA O evento que permite a transmissão dos sinais por distâncias curtas ou bem longas é uma onda de atividade elétrica autorregenerativa chamada de potencial de ação (PA), que se propaga do ponto de iniciação no corpo celular (o cone de implantação) até o terminal axonal, onde acontecem os contatos sinápticos. Quando a célula não está transmitindo nenhum impulso, ela se encontra em seu potencial de repouso, também conhecido como potencial de membrana. Ele é marcado por uma eletronegatividade intracelular, que varia nas diferentes células do nosso organismo, enquanto o meio extracelular encontra-se positivo. Em neurônios, a eletronegatividade intracelular se encontra por volta de -70mV. Um aumento da diferença de potencial, tornando o interior mais negativo, é denominado hiperpolarização, enquanto uma diminuição do potencial de membrana, tornando o interior da célula menos negativo, é de denominado despolarização. Essa variação no potencial da membrana constitui o impulso nervoso ou potencial de ação. Durante o potencial de ação, o potencial de membrana atinge cerca de + 50mV, ocasionando uma inversão na polaridade da membrana. Alguns tipos de sinais elétricos que a membrana neuronal é capaz de produzir: Sinais locais são variações passivas de potencial causadas por correntes de baixa intensidade, que tendem a se dissipar ao longo de distâncias curtas, e cuja amplitude é proporcional à intensidade do estímulo. Já os sinais propagados, veiculados pelos potenciais de ação, são mais fortes provocando a despolarização da célula. Os sinais elétricos só aparecem a partir da estimulação da membrana com correntes despolarizantes superiores a uma intensidade determinada que corresponde ao limiar de excitabilidade uma vez atingido o limiar, o potencial de ação se propaga por toda a extensão da fibra nervosa sem sofrer alterações de amplitude e forma à medida que é regenerado ao longo do axônio. Obs: Quando se aplica um estímulo ainda maior do que o limiar, o potencial de ação se mantém inalterado, não aumentando com o aumento da intensidade do estímulo. Um estímulo apenas produz um potencial de ação ou não. “tudo ou nada”. O período após a geração de um potencial de ação no qual a membrana é resistente à estimulação elétrica é denominado período refratário e apresenta uma função importante limitando a frequência máxima de potenciais de ação que um neurônio é capaz de transmitir. Ele se divide em período refratário absoluto, no qual a membrana é inexcitável, e um período refratário relativo, durante o qual a membrana recupera gradativamente sua excitabilidade. Apg 2- Sistema nervoso sublimiar supralimiar -Bases iônicas do potencial de repouso da membrana: No repouso da membrana há maior presença de potássio (K+) dentro da célula, em comparação ao meio externo, e há muito mais íons de sódio (Na+) fora do que dentro do neurônio. Gradientes de concentração similares ocorrem nos neurônios da maioria dos animais, incluindo humanos. Esses gradientes de concentração dependentes de transportadores são, indiretamente, a origem do potencial de repouso da membrana neuronal e do potencial de ação. O potencial de repouso da membrana é estabelecido pelos potenciais de difusão que resultam das diferenças de concentração dos íons que atravessam a membrana. Cada íon que atravessa a membrana procura impulsionar o potencial de membrana em direção ao seu potencial de equilíbrio. Os íons com as maiores permeabilidades ou condutâncias darão a maior contribuição para o potencial de repouso da membrana o potencial de repouso da membrana nos nervos é de – 70mV, que está próximo do potencial de equilíbrio calculado do K+, de –85mV, porém distante do potencial de equilíbrio calculado do Na+, de +65mV. Isso porque, em repouso, a membrana do nervo é muito mais permeável ao K+ do que ao Na+. SE LIGA! A bomba de Na+/K+ só contribui de maneira indireta para o potencial de repouso da membrana. ao manter, através da membrana celular, os gradientes de Na+ e K+, que geram, então, potenciais de difusão. A contribuição eletrogênica direta da bomba (3 Na+ bombeados para fora da célula para cada 2 K+ bombeados para dentro da célula) é pequena. -Bases iônicas dos potenciais de ação: De forma semelhante ao que acontece com o potencial de repouso, o potencial de ação depende das tendências opostas do gradiente O potencial de membrana em cerca de –70Mv (interior negativo) e o gradiente de concentração de sódio de 9:1 (mais concentrado no meio extracelular) constituem um gradiente eletroquímico altamente favorável à entrada de sódio na célula. Esse influxo não ocorre porque a permeabilidade da membrana ao sódio é extremamente baixa em repouso. A geração do potencial de ação depende de um estímulo supraliminar produzir um súbito aumento da condutância ao sódio, provocando assim uma intensa passagem deste íon para dentro do neurônio – fase ascendente do potencial de ação. A tendência do potencial de membrana é de, nessas circunstâncias, atingir valores próximos ao potencial de equilíbrio do sódio, de cerca de +55mV (interior positivo). A grande entrada de íons sódio (influxo) através da membrana faz com que o potencial de membrana “ultrapasse” (overshoot) rapidamente o nível zero. Por esta razão, ocorre a despolarização e a inversão da polaridade da membrana, passando o interior da célula a ser positivo. Esse aumento temporário na permeabilidade ao Na+ resulta na abertura de milhares de canais seletivos ao Na+ que estão essencialmente fechados no estado de repouso. Os canais de sódio dependentes de voltagem apresentam duas comportas – uma perto da abertura externa do canal, referida como comporta de ativação, e a outra perto da abertura interna do canal, referida como comporta de inativação. Em repouso, a comporta de ativação está fechada, impedindo a entrada, por menor que seja, de íons sódio para o interior da fibra, por esses canais de sódio. Quando o potencial de membrana se torna menos negativo devido à despolarização, ocorre uma alteração conformacional abrupta da comporta de ativação, fazendo com que o canal fique totalmente aberto. O aumento de condutância ao sódio é, no entanto, transitório. Em menos de 1ms, a permeabilidade da membrana ao sódio volta a valores muito baixos. Além disso, a inversão de polaridade da membrana causada pela entrada de sódio cria um gradiente eletroquímico favorável à saída de potássio. provoca saída de potássio suficiente para repolarizar a membrana. Quando o aumento transitório da condutância do Na+ termina, a permeabilidade do potássio, por meio de canais de vazamento de K+ que proporcionam o potencial de repouso, permitem o desenvolvimento de corrente que repolariza a membrana. Além disso, há canais de K+ dependentes de voltagem que podem contribuir para a repolarização. Esses canais têm, apenas, uma comporta que se abre com a despolarização. O mesmo aumento da voltagem que faz com que a comporta do canal de sódio seja ativada também faz com que a comporta seja inativada. A comporta é desativada em poucos décimos de milésimos de segundo após ter sido ativada o canal é inativo e se fecha, e os íons sódio não podem atravessar a membrana. Nesse momento, o potencial de membrana começa a se aproximar de seu estado normal de repouso, que é o processo de repolarização. A condutância ao potássio permanece por algum tempo mais alta que na condição de repouso, produzindo, em muitos axônios, uma hiperpolarização transitória. Em poucos milissegundos, a membrana volta ao potencial de repouso, com o restabelecimento das condutâncias iônicas basais para o sódio e potássio. Como os canais de K+ dependentes de voltagem não se fecham imediatamente quando ocorre a repolarização, a condutância da membrana ao K+ é maior, no final do potencial de ação, do que era antes do seu início.-PROPAGAÇÃO DO POTENCIAL DE AÇÃO: A transmissão dos impulsos nervosos, na forma de potenciais de ação, é atividade fundamental dos neurônios. Os axônios dos neurônios motores do corno ventral da medula conduzem os potenciais de ação do corpo celular do neurônio para as fibras musculares esqueléticas do corpo, e o comprimento do axônio pode chegar a mais de 1m. Outra característica importante a ser considerada na propagação do impulso nervoso é a influência do diâmetro do axônio na condução dos impulsos nervosos, quanto o maior o diâmetro do axônio, maior a velocidade de propagação. Entretanto, a capacidade do sistema nervoso de lidar com transmissão de impulsos a longas distâncias é limitada por questões de espaço. Portanto, o simples aumento do diâmetro dos axônios seria uma maneira muito ineficiente para produzir altas velocidades de condução de impulsos em vertebrados de grandes dimensões. Para resolver essa questão, temos a bainha de mielina. As diversas camadas de membrana em torno do axônio aumentam a resistência efetiva da membrana e diminuem a capacitância através da membrana A bainha de mielina é interrompida regularmente pelos nós de Ranvier, regiões que não contam com várias camadas justapostas de membranas, onde a resistência transversal da membrana é baixa e contam com uma grande concentração de canais de Na+. Logo, a corrente tende a fluir através desses segmentos. Registros de atividade elétrica com eletrodos extracelulares ao longo de axônios mielinizados demonstram que os potenciais de ação são gerados nos nós de Ranvier. -TRANSMISSÃO SINÁPTICA: é o principal processo pelo qual os sinais elétricos são transferidos entre as células do sistema nervoso (ou entre neurônios e células musculares ou receptores sensoriais). Se trata de uma interação entre dois neurônios do tipo ponto a ponto, em junções especializadas chamadas sinapses. Existem duas principais classes de sinapses: elétrica e química -Sinapses elétricas, ou junções comunicantes: Essas sinapses são muito comuns e são as bases de funções neuronais importantes. Nesse tipo de sinapse, a comunicação se dá pela passagem direta de corrente elétrica de uma célula para outra. A estrutura de uma sinapse elétrica baseia-se na aproximação das membranas do neurônio pré-sináptico (de onde vem o potencial de ação) e da célula pós-sináptica (que receberá o impulso nervoso). Com essa aproximação, as células são conectadas por uma especialização intercelular de nominada junção ou comunicante ou em fenda. As junções comunicantes contêm canais nas membranas pré e pós-sinápticas precisamente pareados e alinhados, de tal maneira que cada par de canais forma um poro. Como resultado, uma variedade de substâncias pode apenas difundir-se entre os citoplasmas dos neurônios pré e pós-sinápticos. Na pós sinaptica que há a distinção se o efeito será exitatório ou inibitório Sinapses elétricas, portanto, funcionam permitindo que a corrente iônica flua de forma passiva através dos poros das junções comunicantes de um neurônio para outro. A fonte usual dessa corrente é a diferença de potencial gerada no local pelo potencial de ação. Além disso, a comunicação através dos canais permite a passagem de moléculas como AMP cíclico e trifosfato de inositol, que são importantes segundos mensageiros envolvidos em diversos mecanismos de regulação celular. Essa transmissão pode ser bidirecional, isto é, a corrente pode fluir em qualquer direção através da junção comunicante, dependendo de qual membro do par acoplado é invadido por um potencial de ação (embora alguns tipos de junções comunicantes tenham propriedades especiais que resultem em uma transmissão unidirecional). Além disso, a transmissão elétrica é extremamente rápida, é praticamente instantâneo. O propósito mais geral das sinapses elétricas é sincronizar a atividade elétrica entre populações de neurônios. Além disso, parece que os padrões de acoplamento elétrico das junções comunicantes são altamente específicos. A transmissão de informação por sinapses elétricas tem limitações para o sistema nervoso dos vertebrados; por exemplo, a despolarização provocada pela passagem de corrente elétrica de uma célula para outra depende do tamanho relativo das células. -Sinapses químicas: Nas sinapses químicas não existe comunicação direta entre o citoplasma das duas células. As membranas celulares estão separadas por fenda sináptica de 20μm e as interações entre as células ocorrem por meio de intermediários químicos conhecidos como neurotransmissores. As sinapses químicas, em geral, são unidirecionais e apresentam como elementos, os terminais pré e pós-sinápticos. O elemento pré-sináptico é, geralmente, formado pela extremidade terminal de axônio, repleto de pequenas vesículas – vesículas sinápticas – cuja forma e tamanho exatos variam de acordo com o neurotransmissor que contêm. Além disso, a membrana pré-sináptica apresenta regiões, conhecidas como zonas ativas, de material elétron-denso, que correspondem às proteínas envolvidas na liberação do transmissor. Mitocôndrias e retículo endoplasmático rugoso também são, tipicamente, encontrados no terminal pré-sináptico. A membrana pós-sináptica também caracterizada pela presença de um material elétron-denso, que corresponde ao receptores para o neurotransmissor. A transmissão nas sinapses químicas baseia-se em um processo iniciado quando um potencial de ação invade o terminal neuronal pré-sináptico. A mudança no potencial de ação pela chegada do potencial provoca a abertura de canais de Ca2+ dependentes de voltagem no terminal pré-sináptico. Em virtude do enorme gradiente de concentração através da membrana (a concentração de Ca2+ externa é aproximadamente 1000 vezes maior do que a concentração interna), a abertura desses canais causa um influxo rápido de Ca2+. Essa elevação, por sua vez, permite a fusão das vesículas com a membrana plasmática do terminal pré-sináptico. A fusão das vesículas resulta na liberação do conteúdo vesicular, isto é, dos neurotransmissores, em sua maioria, na fenda sináptica. Após essa exocitose, os neurotransmissores se difundem através da fenda sináptica e se ligam a receptores específicos a membrana neuronal pós-sináptica. A ligação de neurotransmissores aos receptores causa a abertura (ou fechamento em alguns casos) de canais na membrana pós-sináptica, alterando, portanto, a permeabilidade iônica nas células pós-sinápticas. A corrente resultante induzida pelo neurotransmissor altera a condutância e, comumente, o potencial de membrana pós- sináptico, aumentando ou diminuindo a probabilidade do neurônio de desencadear um potencial de ação. Dessa maneira, a informação é transmitida de um neurônio para outro SE LIGA! As variações do potencial de membrana da célula pós-sináptica são chamadas de potenciais pós-sinápticos excitatórios e inibitórios (PPSE e PPSI) que aumentam ou diminuem, respectivamente, a excitabilidade celular, isto é, a probabilidade de desencadear potenciais de ação SE LIGA! A restauração das condições de repouso depende da reciclagem de vesículas e ressíntese de neurotransmissores na terminação pré-sináptica, e da remoção ou degradação química dos neurotransmissores liberados. Sinapses distintas apresentam mecanismos variados de restauração funcional, depen dendo do neurotransmissor A natureza dos mecanismos de transmissão sináptica química implica vantagens em relação às sinapses elétricas: 1) o processo químico não é prejudicado por diferenças nas dimensões dos elementos pré e pós-sinápticos, como no caso das sinapses elétricas; 2) a liberação de grande quantidade de moléculas de neurotransmissores, a consequente abertura de vários canais iônicos na membrana pós-sináptica e a cascata metabólica pela ação de segundos mensageiros intracelulares produzem amplificação dos sinais transmitidos ao longo da cadeia neural; 3) a transmissão químicaapresenta múltiplos estágios passíveis de regulação, tornando este modo de neurotransmissão mais versátil e plástico como requerido, por exemplo, pelos mecanismos de aprendizado e memória -Neurotransmissores: Os neurotransmissores são os mediadores da sinalização química entre os neurônios, Cerca de 100 substâncias são ou parecem agir como neurotransmissores. Alguns deles se ligam a seus receptores e agem rapidamente para abrir ou fechar canais iônicos de uma membrana. Outros atuam mais lentamente, por meio de sistemas de segundo mensageiro, para interferir em reações químicas intracelulares. O resultado de ambos os processos pode ser a excitação ou a inibição de neurônios pós-sinápticos. Muitos neurotransmissores também são hormônios liberados para a corrente sanguínea por células endócrinas de órgãos do corpo inteiro. No encéfalo, alguns neurônios, conhecidos como células neurossecretoras, também liberam hormônios. Os neurotransmissores podem ser divididos em duas classes, de acordo com seu tamanho: neurotransmissores de moléculas pequenas e neuropeptídios. Neurotransmissores de moléculas pequenas: 1- Acetilcolina-liberada por muitos neurônios do SNP e alguns do SNC. A ACh é um neurotransmissor excitatório em algumas sinapses, como na junção neuromuscular, onde a ligação de ACh a receptores ionotrópicos abre canais catiônicos. Ela também é inibitória em outras sinapses, onde se liga a receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G que abrem canais de K+ 2- Aminoácidos- Vários aminoácidos são neurotransmissores no SNC. O glutamato (ácido glutâmico) e o aspartato (ácido aspártico) têm potentes efeitos excitatórios. A maioria dos neurônios excitatórios no SNC e talvez a metade das sinapses do encéfalo se comunicam por meio do glutamato. Em algumas sinapses de glutamato, a ligação do neurotransmissor a receptores ionotrópicos abre canais catiônicos. O consequente influxo de cátions (principalmente de íons Na + ) gera um PPSE. A inativação do glutamato ocorre por recaptação. O ácido gama-aminobutírico (GABA) e a glicina são importantes neurotransmissores inibitórios. Em muitas sinapses, a ligação do GABA a receptores ionotrópicos abre canais de Cl –. O GABA é encontrado somente no SNC, onde é o neurotransmissor inibitório mais comum 3- Aminas biogênicas - Certos aminoácidos são modificados e descarboxilados (remoção do grupo carboxila) para que sejam produzidas as aminas biogênicas. As que são mais prevalentes no sistema nervoso incluem a norepinefrina, a epinefrina, a dopamina e a serotonina. A maioria das aminas biogênicas se liga a receptores metabotrópicos; existem muitos tipos diferentes de receptores metabotrópicos para cada amina biogênica. Elas podem ser excitatórias ou inibitórias, dependendo do tipo de receptor na sinapse. A norepinefrina atua no despertar (acordar do sono profundo), nos sonhos e na regulação do humor. Um pequeno número de neurônios no encéfalo utiliza a epinefrina como neurotransmissor. Ambas também funcionam como hormônios. Os neurônios encefálicos que contêm o neurotransmissor dopamina estão ativos durante respostas emocionais, comportamentos de adição e experiências agradáveis, e ajudam a regular o tônus muscular esquelético. A norepinefrina, a dopamina e a epinefrina são quimicamente classificadas como catecolaminas. A serotonina, também conhecida como 5-hidroxitriptamina (5-HT), se concentra em neurônios de uma parte do encéfalo conhecida como núcleos da rafe. Acredita-se que esteja envolvida nos processos de percepção sensorial, regulação de temperatura corporal, controle do humor, apetite e indução do sono. 4- ATP e outras purinas- A estrutura anelar característica da porção adenosina do ATP é chamada anel de purina. A própria adenosina, bem como seus derivados trifosfato, difosfato e monofosfato (ATP, ADP e AMP), são neurotransmissores excitatórios no SNC e no SNP. A maioria das vesículas sinápticas que contém ATP também apresenta outro neurotransmissor. No SNP, o ATP e a norepinefrina são liberadas por alguns neurônios simpáticos ao mesmo tempo; alguns neurônios parassimpáticos liberam ATP e acetilcolina das mesmas vesículas. 5- Oxido nítrico- é um importante neurotransmissor excitatório, secretado no encéfalo, na medula espinal, nas glândulas suprarrenais e nos nervos penianos, que apresenta efeitos disseminados por todo o corpo. é por vezes utilizado como anestésico durante procedimentos odontológicos. Diferentemente de todos os neurotransmissores previamente conhecidos, o NO não é produzido e armazenado em vesículas sinápticas. Em vez disso, ele é produzido conforme demanda e atua imediatamente. Sua ação é curta, pois o NO é um radical livre altamente reativo. Ele dura cerca de 10 segundos 6- Monóxido de carbono-não é produzido e armazenado em vesículas sinápticas. Ele também é produzido conforme a necessidade e se difunde para fora das células que o produzem em direção às células vizinhas. O CO é um neurotransmissor excitatório produzido no encéfalo e em reposta a algumas funções neuromusculares e neuroglandulares. Este neurotransmissor pode ser protetor contra a atividade neuronal excessiva e pode estar relacionado com a dilatação de vasos sanguíneos, a memória, o olfato, a visão, a termorregulação, a liberação de insulina e a atividade anti-inflamatória. -Neuropeptídeos: compostos por 3 a 40 aminoácidos, ligados entre si por ligações peptídicas, são chamados neuropeptídios, numerosos e distribuídos amplamente no SNC e no SNP. Os neuropeptídios se ligam a receptores metabotrópicos e têm atividade excitatória ou inibitória, dependendo do tipo de receptor na sinapse. Estes neurotransmissores são produzidos no corpo celular neuronal, armazenados em vesículas e transportados para os terminais axônicos. Entre os neoropeptideos temos: encefalinas. Seu potente efeito analgésico é 200 vezes maior que o da morfina. Outros dos chamados peptídios opioides incluem as endorfinas e as dinorfinas. Acredita-se que os peptídios opioides sejam analgésicos naturais do corpo. Outro neuropeptídio, a substância P, é liberado por neurônios que transmitem informações relacionadas com a dor a partir de receptores álgicos periféricos para o sistema nervoso central, potencializando a sensação de dor. A encefalina e a endorfina suprimem a liberação de substância P, diminuindo assim o número de impulsos nervosos relacionados com a dor que são transmitidos para o encéfalo. -Estrutura dos receptores de neurotransmissores: Cada tipo de neurotransmissor tem um ou mais locais de ligação aos quais se acoplam. Quando um neurotransmissor se liga ao receptor correto, se abre um canal iônico e é gerado um potencial póssináptico (PPSE ou PPSI) na membrana da célula pós-sináptica. -Receptores ionotrópicos- tipo de receptor que contém um sítio de ligação para um neurotransmissor e um canal iônico. canal ativado por ligante. Na ausência do neurotransmissor (o ligante), o canal iônico do receptor ionotrópico permanece fechado. Quando o neurotransmissor correto se liga a este receptor, o canal iônico se abre, e acontece um PPSE ou um PPSI na célula pós-sináptica. Muitos neurotransmissores excitatórios se ligam a receptores ionotrópicos que contêm canais catiônicos. São gerados PPSE a partir da abertura destes canais. Quando os canais catiônicos se abrem, eles permitem a passagem dos três cátions mais abundantes (Na + , K+ e Ca 2+ ) pela membrana da célula pós-sináptica, mas o influxo de Na + e a parte interna da célula pós-sináptica se torna menos negativa (despolarizada). Muitos neurotransmissores inibitórios se ligam a receptores ionotrópicos que contêm canais de cloreto. São gerados PPSI a partir da abertura destes canais. Quando os canais de Cl – se abrem, um maior número de íons cloreto entra na célula. Este influxo de Cl – torna a parte interna da célula pós-sináptica mais negativa (hiperpolarizada). -Receptores metabotrópicos:receptor que apresenta um sítio de ligação, mas não tem um canal iônico como parte de sua estrutura. Entretanto, este receptor está acoplado a um canal iônico separado por meio de uma proteína de membrana chamada proteína G. Quando um neurotransmissor se liga a um receptor metabotrópico, a proteína G abre (ou fecha) diretamente o canal iônico ou pode agir indiretamente por meio da ativação de outra molécula, um “segundo mensageiro” no citosol, o qual pode abrir (ou fechar) o canal iônico. Assim, o receptor metabotrópico é diferente do ionotrópico, pois o sítio de ligação do neurotransmissor e o canal iônico fazem parte de proteínas distintas. Alguns neurotransmissores inibitórios se ligam a receptores metabotrópicos relacionados com canais de K+. A abertura destes canais permite a formação de PPSI. Quando os canais de K+ se abrem, uma quantidade maior de íons potássio se difunde para fora da célula. Esta saída de íons K+ torna a parte a interna da célula pós-sináptica mais negativa (hiperpolarizada). -Remoção de um neurotransmissor: A remoção de um neurotransmissor da fenda sináptica é essencial para o funcionamento normal da sinapse. Se um neurotransmissor permanece na fenda sináptica, ele pode influenciar um neurônio pós-sináptico, uma fibra muscular ou uma célula glandular indefinidamente. Um neurotransmissor é removido de três maneiras: 1. Difusão. Alguns dos neurotransmissores liberados se difundem para longe da fenda sináptica. Uma vez que a molécula do neurotransmissor esteja fora do alcance de seus receptores, ela não poderá exercer suas funções. 2. Degradação enzimática. Certos neurotransmissores são inativados por degradação enzimática. Por exemplo, a enzima acetilcolinesterase cliva a acetilcolina na fenda sináptica. 3. Captação celular. Muitos neurotransmissores são transportados ativamente de volta ao neurônio que os liberou (recaptação). Outros são transportados para a neuróglia adjacente (captação). Os neurônios que liberam norepinefrina, por exemplo, rapidamente a captam e a reciclam para ser utilizada em novas vesículas sinápticas. As proteínas de membrana que desempenham tal tarefa são chamadas transportadores de neurotransmissores.
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