SP 3.3 - Toxicologia Clínica (4 período)

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Ana Beatriz Figuerêdo Almeida - Medicina 2022.2 
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Toxicologia Clínica 
SP 3.3: REGISTRO DE REUNIÃO 
1) CONCEITUAR INTOXICAÇÃO E INTERAÇÃO 
MEDICAMENTOSA; 
A interação medicamentosa pode aumentar ou 
diminuir os efeitos de um ou ambos os fármacos. As 
interações clinicamente significativas são 
frequentemente previsíveis e, geralmente, 
indesejáveis. Pode haver efeitos adversos ou falha 
terapêutica. Raramente, os médicos podem utilizar 
interações medicamentosas previsíveis com o objetivo 
de produzirem um efeito terapêutico desejável. Por 
exemplo, a coadministração de lopinavir e ritonavir a 
pacientes com infecção pelo HIV altera a 
biotransformação do lopinavir, aumentando sua 
concentração sérica e sua eficácia. 
Na duplicação terapêutica, tomam-se ao mesmo 
tempo 2 fármacos com propriedades semelhantes e 
que possuem efeitos aditivos. Por exemplo, a ingestão 
de benzodiazepínicos para a ansiedade e outro 
benzodiazepínico para a insônia ao deitar-se pode ter 
efeito cumulativo, levando à intoxicação. 
As interações medicamentosas envolvem 
farmacodinâmica e farmacocinética. 
Nas interações farmacodinâmicas, um fármaco 
modifica a sensibilidade ou a resposta dos tecidos a 
outro fármaco, por ter o mesmo efeito (agonista) ou 
efeito bloqueador (antagonista). Habitualmente, esses 
efeitos ocorrem no nível do receptor, mas podem 
ocorrer no nível intracelular. 
Nas interações farmacocinéticas, geralmente, um 
fármaco modifica a absorção, a distribuição, a ligação 
às proteínas, a biotransformação ou a excreção de 
outro fármaco. Assim, ocorre a modificação da 
quantidade e a persistência do fármaco disponível nos 
locais dos receptores. As interações farmacocinéticas 
alteram a magnitude e a duração do efeito, porém não 
o tipo do efeito. Esse tipo de interação é, com 
frequência, previsível com base no conhecimento dos 
fármacos individuais ou detectado pelo 
monitoramento das concentrações dos fármacos ou 
dos sinais clínicos. 
A intoxicação é um processo patológico causado por 
substâncias endógenas ou exógenas, caracterizado por 
desequilíbrio fisiológico, consequente das alterações 
bioquímicas no organismo. 
O processo é evidenciado por sinais e sintomas ou 
mediante exames laboratoriais, a intoxicação pode ser 
aguda (Único ou Múltiplos contatos; Dentro de 24h; 
Efeitos imediato ou até 2 semanas) ou crônica 
(Exposição prolongada; Doses acumulativas; De 3 
meses a anos). 
Uma das principais fontes de intoxicação no mundo 
são os medicamentos. Eles constituem a segunda causa 
de mortalidade relacionada às intoxicações o que gera 
um grande impacto social e econômico. 
A maior parte destas intoxicações ocorre em faixas 
etárias mais jovens (1 a 4 anos) principalmente em a 
acidentes domésticos. Isto deve-se a diversos fatores, 
mas os principais seriam a própria fase de 
desenvolvimento da criança que envolve uma 
crescente curiosidade, desejo por formas coloridas e 
chamativas e o fator cultural de se ter em casa diversos 
medicamentos, seja de tratamentos inacabados ou 
para casos de emergência/automedicação. 
Dados de 2017 do Sistema Nacional de Informações 
Tóxico-Farmacológicas (SINITOX) também mostram 
que os medicamentos ocupam a segunda posição 
(25%) dentre as causas de intoxicação no Brasil, sendo 
o número de casos seis vezes maior que a terceira 
maior causa, os agrotóxicos. Desses casos, cerca de 
30% são tentativas de suicídio. Cabe frisar que a maior 
causa de intoxicação advém dos acidentes com animais 
peçonhentos (36%). 
2) DESCREVER O MECANISMO DE AÇÃO 
FARMACOLÓGICA DOS ANTITÉRMICOS E ANALGÉSICOS 
(EX: PARACETAMOL); 
O paracetamol é um dos fármacos mais importantes 
utilizados no tratamento da dor leve a moderada, 
quando não há necessidade de efeito anti-
inflamatório. A fenacetina, um profármaco que é 
metabolizado a paracetamol, é mais tóxica e não deve 
ser usada. 
O paracetamol é o metabólito ativo da fenacetina, 
sendo responsável por seu efeito analgésico. Trata-se 
de um inibidor fraco da COX-1 e da COX-2 nos tecidos 
periféricos, não possuindo efeito anti-inflamatório 
significativo. 
 
Farmacocinética: O paracetamol é administrado por 
via oral. As concentrações sanguíneas máximas são 
geralmente alcançadas em 30 a 60 minutos. O 
paracetamol liga-se fracamente às proteínas 
plasmáticas e é metabolizado, em parte, por enzimas 
microssomais hepáticas ao sulfato e glicuronídeo 
inativos. Menos de 5% são excretados de modo 
inalterado. Um metabólito menor, porém altamente 
reativo (N-acetil-p-benzoquinona), é importante em 
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grandes doses, visto que é tóxico tanto para o fígado 
como para o rim. A meia-vida do paracetamol é de 2 a 
3 horas e não é relativamente afetada pela função 
renal. Com o uso de doses tóxicas ou na presença de 
doença hepática, pode ocorrer um aumento de duas 
vezes ou mais na meia-vida. 
Indicações: Apesar de ser considerado equivalente ao 
ácido acetilsalicílico como agente analgésico e 
antipirético, o paracetamol carece de propriedades 
anti-inflamatórias. Esse fármaco não afeta os níveis de 
ácido úrico e carece de propriedades inibidoras das 
plaquetas. Mostra-se útil no alívio da dor de 
intensidade leve a moderada, como cefaleia, mialgia, 
dor pós-parto e outras circunstâncias nas quais o ácido 
acetilsalicílico é um analgésico efetivo. O paracetamol 
como única medicação constitui um tratamento 
inadequado para condições inflamatórias, como a AR. 
Para a obtenção de uma analgesia leve, o paracetamol 
é o fármaco preferido para pacientes alérgicos ao ácido 
acetilsalicílico, ou quando os salicilatos são pouco 
tolerados. Ele é preferível ao ácido acetilsalicílico em 
pacientes com hemofilia, naqueles com história de 
úlcera péptica e em indivíduos nos quais o ácido 
acetilsalicílico desencadeia broncospasmo. 
Diferentemente do ácido acetilsalicílico, o paracetamol 
não antagoniza os efeitos dos agentes uricusúricos. 
Efeitos colaterais: Em doses terapêuticas, pode-se 
observar, em certas ocasiões, uma discreta elevação 
reversível das enzimas hepáticas. Com o uso de doses 
maiores, podem ocorrer tontura, excitação e 
desorientação. A ingestão de 15 g de paracetamol pode 
ser fatal, sendo a morte causada por hepatotoxicidade 
grave, com necrose centrilobular, algumas vezes 
associada a necrose tubular renal aguda. 
Dados atuais indicam que o paracetamol até mesmo 
em uma dose de 4 g está associado a um aumento nas 
anormalidades das provas de função hepática. Em 
geral, não se recomenda o uso de doses acima de 4 
g/dia, e uma história de alcoolismo contraindica até 
mesmo essa dose. Os sintomas iniciais de lesão 
hepática consistem em náuseas, vômitos, diarreia e 
dor abdominal. Ocorreram casos de lesão renal sem 
lesão hepática, mesmo após a administração de doses 
habituais de paracetamol. O tratamento da 
superdosagem é muito menos satisfatório do que 
aquele para a superdosagem de ácido acetilsalicílico. 
Além da terapia de suporte, deve-se fornecer grupos 
sulfidrílicos na forma de acetilcisteína para neutralizar 
os metabólitos tóxicos. 
A anemia hemolítica e a metemoglobinemia 
constituem efeitos colaterais muito raros. Não foi 
constatada a ocorrência de nefrite intersticial nem 
necrose papilar – que constituem complicações graves 
da fenacetina –, e tampouco ocorreu sangramento GI. 
É necessário ter cautela em pacientes com qualquer 
tipo de doença hepática. 4. Dose: A dor aguda e a febre 
podem ser tratadas efetivamente com 325 a 500 mg, 
quatro vezes ao dia, com doses proporcionalmente 
menores para crianças. Na atualidade, recomenda-se 
que a dose para adultos não ultrapasse 4 g/dia na 
maioria dos casos. 
Para manejo de dor leve a moderada e febre, 
condições prevalentes no atendimento de adultos e 
crianças, usam-se preferencialmente analgésicos não 
opioides que incluem paracetamol,ácido 
acetilsalicílico e ibuprofeno, este como representante 
dos anti-inflamatórios não esteroides (Aine) por 
apresentar menor potencial de efeitos adversos. Todos 
esses fármacos, inclusive os Aine não citados, têm 
propriedades analgésica e antitérmica, mas as 
atividades anti-inflamatória e antiplaquetária não são 
compartilhadas por paracetamol e dipirona. Esta, 
embora largamente utilizada, é vista com restrição, 
como será posteriormente explicado. 
Sua propriedade analgésica é atribuída à inibição de 
ciclo-oxigenase 2 (COX-2), enzima induzida pela reação 
inflamatória e responsável pela formação de 
prostaglandinas. Estas sensibilizam nociceptores – 
terminações nervosas livres de nervos sensitivos – à 
presença de outras substâncias algógenas (bradicinina, 
histamina, serotonina, H+, K+ e ATP), liberadas a partir 
de estímulos traumáticos ou lesivos. O bloqueio da 
síntese de prostaglandinas determina analgesia e reduz 
a resposta inflamatória. 
A propriedade antitérmica tem sido imputada à 
inibição de ciclooxigenases no cérebro, levando ao 
bloqueio de síntese de prostaglandinas no hipotálamo. 
Tais medicamentos também atuam sobre a enzima 
ciclo-oxigenase 1 (COX1), a qual é expressa 
constitutivamente na maioria dos tecidos e é 
catalisadora da formação de prostaglandinas com 
funções homeostáticas, tais como proteção de mucosa 
gástrica, autorregulação de fluxo sanguíneo renal, 
ativação de agregação plaquetária e regulação de 
homeostase vascular. A inibição de COX-1, interferindo 
nessas funções, condiciona algumas das reações 
adversas desses fármacos, à exceção de paracetamol 
que não produz dano gastrintestinal ou efeitos 
cardiorrenais indesejáveis. Isso se explica por 
paracetamol exercer fraca inibição sobre COX-1 e COX-
2 periféricas, tendo ação basicamente central, o que 
também ocorre com dipirona. 
 
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3) DESCREVER O MECANISMO DE AÇÃO TÓXICO D O 
PARACETAMOL; 
Visão geral 
É um analgésico de ação central e antipirético com 
propriedades anti-inflamatórias periféricas mínimas; 
Muito utilizado em crianças e também em 
medicamentos compostos por associações de 
analgésicos. 
Apresentações 
• Comprimidos: 500mg, 650mg, 750mg; 
• Solução oral (gotas): 200mg mL; 
• Sachê: 500mg por unidade; 
Atenção para apresentações de ação prolongada (ex: 
Tylenol AP – 650mg/comprimido); 
Atenção para apresentações com associação de outros 
medicamentos (Ex: Tylex - Comprimidos de 7,5 mg de 
fosfato de codeína e 500 mg de paracetamol ou 30 mg 
de fosfato de codeína e 500 mg de paracetamol). 
Mecanismo de hepatoproteção da NAC: 
NAC1 - aumenta a sulfatação. 
NAC2 - é um precursor da glutationa. 
NAC3 - é um substituto da glutationa. 
NAC4 - melhora a função de múltiplos órgãos durante 
a lesão hepática e possivelmente limita a extensão do 
dano hepático. 
 
Na overdose, as vias de glucuronização e sulfatação 
tornam-se saturadas e o metabolismo via citocromo 
P450 (principalmente pela enzima CYP2E1) aumenta. 
Desta forma aumenta a produção do NAPQI que 
rapidamente esgota a glutationa celular. Quando cerca 
de 70% da glutationa está esgotada, o NAPQI liga-se 
covalentemente com as macromoléculas de proteínas 
nos hepatócitos, causando alteração de membrana, 
morte celular e degeneração do fígado. 
Pode ocorrer dano renal pelo mesmo mecanismo, 
devido ao metabolismo do CYP renal. 
Dose tóxica 
• Adulto: 7,5 g a 10 g; 
• Crianças: Com menos de 6 anos: 200 mg/Kg; 
• Crianças com mais de 6 anos: 150 mg/Kg. 
Farmacocinética 
→ Absorção 
• Rapidamente absorvido; 
• Pico de concentração plasmática: 30 a 45 minutos; 
• Apresentações de liberação prolongada alcançam o 
pico em 1 a 2 horas. Nestes casos a absorção pode 
persistir por até 12 horas em doses terapêuticas, e 
muito mais tempo em overdose. Por isso o 
nomograma de Rumack-Matthew não pode ser 
utilizado com preparações de liberação prolongada. 
→ Distribuição 
• Volume de distribuição: 0,7 a 1,2 L/Kg; 
• Ligação Proteica: 10 a 25%. 
→ Metabolismo 
• Hepático. 
→ Eliminação 
• Renal; 
• Meia-vida: 1 a 3 horas; pode aumentar para 12 horas 
na overdose. 
Hepatotoxicidade induzida por paracetamol 
O paracetamol é um fármaco antipirético analgésico, 
bastante seguro em doses terapêuticas (1,2 g/dia para 
um adulto). Normalmente sofre glicuronidação e 
sulfatação aos conjugados correspondentes, que 
juntos compõem 95% do total de metabólitos 
excretados. A via de conjugação alternativa GSH 
dependente de P450 dá conta dos 5% restantes. 
Quando a ingestão de paracetamol excede as doses 
terapêuticas, as vias de glicuronidação e sulfatação 
ficam saturadas, e a via dependente de P450 se torna 
muito importante. Pouca ou nenhuma 
hepatotoxicidade resulta, contanto que a GSH hepática 
esteja disponível para conjugação. Contudo, com o 
tempo, a GSH hepática é gasta mais rápido do que pode 
ser regenerada, e um metabólito tóxico, reativo, se 
acumula. Na ausência de nucleófilos intracelulares 
como GSH, esse metabólito reativo (N-
acetilbenzoiminoquinona) não só reage com grupos 
nucleofílicos de proteínas celulares, resultando em 
lesão hepatocelular direta, mas também participa na 
ciclagem redox, gerando assim espécies de O2 reativas 
(ROS) e consequente estresse oxidativo, que aumenta 
muito a hepatotoxicidade induzida por paracetamol. 
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A caracterização química e toxicológica da natureza 
eletrofílica do metabólito reativo do paracetamol levou 
ao desenvolvimento de antídotos efetivos – cisteamina 
e N-acetilcisteína. Tem sido demonstrado que a 
administração de N-acetilcisteína (o mais seguro dos 
dois) em 8 a 16 horas após superdosagem de 
paracetamol protege as vítimas da hepatotoxicidade 
fulminante e morte. A administração de GSH não é 
efetiva, porque o medicamento não atravessa de 
imediato as membranas celulares. 
Manifestações Clínicas 
→ Fase 1 (até 24 horas): Assintomático ou com 
sintomas gastrintestinais: anorexia, náusea, vômito; 
→ Fase 2 (24 a 72 horas): Assintomático, mas á 
apresenta alterações de função hepática (TGO, TGP, 
INR, TP); 
→ Fase 3 (72 a 96 horas): Necrose hepática: icterícia, 
náuseas, vômitos, distúrbios de coagulação, IRA, 
miocardiopatia, encefalopatia, confusão mental, coma 
e óbito; 
→ Fase 4 (4 dias a 2 sem.): Recuperação hepática com 
fibrose residual nos pacientes que sobrevivem. 
4) DESCREVER O PROCESSO DE BIOTRANSFORMAÇÃO 
HEPÁTICA (CITOCROMO 450); 
CYP representa citocromo P450. P450 é uma Fe-heme 
similar à encontrada nos citocromos de cadeias de 
transporte de elétrons (“P” denota o pigmento heme, 
e 450 é o comprimento de onda de luz visível absorvida 
pelo pigmento). Na CYP2E1, o “2” refere-se à família de 
gene, o qual compreende isoenzimas com mais de 40% 
de sequências de aminoácidos identificados, o “E” 
refere-se à subfamília, um grupo de isoenzimas com 
mais de 55 a 60% de sequências identificadas, e o “1” 
refere-se à enzima individual dentro dessa subfamília. 
Todas as enzimas do citocromo P450 têm dois 
componentes de proteína catalítica principais: um 
sistema doador de elétrons que os transfere a partir do 
NADPH (citocromo P450-redutase) e um citocromo 
P450. A proteína do citocromo P450 contém os sítios 
de ligação para o O2 e o substrato (p. ex., etanol) e 
realiza a reação. As enzimas estão presentes no 
retículo endoplasmático, que, isolado de células 
rompidas, forma uma fração de membrana após 
centrifugação que é formalmente chamada pelos 
bioquímicos de “microssomos”. 
Dentro da superfamília de enzimas do citocromo 
p450, ao menos 10 famílias de genes distintos são 
encontradas em mamíferos, e essas possuem mais de 
100 isoenzimas do citocromo P450 diferentes. Cada 
isoenzima tem uma classificação distinta de acordo 
com a relação estrutural comoutras isoenzimas. 
As enzimas P450 são induzidas por seus mais 
específicos substratos e por substratos de algumas das 
outras enzimas do citocromo P450. A especificidade 
sobreposta na atividade catalítica de enzimas P450 e 
na suas induções é responsável por várias interações 
medicamentosas. O fenobarbital, por exemplo, um 
barbitúrico utilizado há bastante tempo como indutor 
do sono ou para epilepsia, é convertido em um 
metabólito inativo por CYP2B1 e CYP2B2 
monoxigenases do citocromo P450. Após o tratamento 
com fenobarbital, a CYP2B2 é aumentada em 50 a 100 
vezes. Como a CYP2B2 é induzida, indivíduos que 
utilizam fenobarbital por um período prolongado 
desenvolvem uma tolerância medicamentosa, e o 
medicamento é metabolizado a um composto inativo 
mais rapidamente. Como consequência, esses 
indivíduos utilizam doses progressivamente maiores de 
fenobarbital. 
Estrutura geral de enzimas do citocromo P450. O O2 
liga-se ao Fe-Heme P450 no sítio ativo e é ativado a 
uma forma reativa para receber elétrons. 
Os elétrons são doados pela 
citocromo P450-redutase, que 
contém um FAD mais um FMN 
ou um centro Fe-S para facilitar 
a transferência de elétrons 
single do NADPH para o O2. As 
enzimas P450 envolvidas na 
esteroidogênese têm pouca diferença estrutural. Para 
CYP2E1, RH é etanol (CH3CH2OH) e ROH é acetaldeído 
(CH3COH). 
O Fígado é a Sede Central de Recebimento e 
Reciclagem para o Corpo 
O fígado pode executar uma multiplicidade de 
reações bioquímicas. Isso é necessário devido ao seu 
papel de monitorar, reciclar, modifi car e distribuir 
constantemente todos os vários compostos absorvidos 
vindos do trato digestivo e levados ao fígado. Se 
qualquer porção de um composto absorvido é 
potencialmente útil para o organismo, o fígado irá retê-
la e convertê-la em substratos que possam ser usados 
pelas células hepáticas e não-hepáticas. Ao mesmo 
tempo, o fígado remove muitos compostos tóxicos que 
são ingeridos ou produzidos no corpo e os destina para 
excreção na urina e na bile. 
Como mencionado previamente, o fígado recebe 
sangue rico em nutrientes da circulação entérica pela 
veia porta; assim, todos os compostos que entram no 
sangue vindos do trato digestivo passam através do 
fígado no seu trajeto para os outros tecidos. A 
circulação entero-hepática permite ao fígado ter o 
primeiro acesso aos nutrientes para cumprir funções 
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específi cas (como a síntese de proteínas de coagulação 
do sangue, heme, purinas e pirimidinas) e ter o 
primeiro acesso a compostos tóxicos ingeridos (como o 
etanol) e a produtos metabólicos potencialmente 
perigosos (como o NH4 + produzido pelo metabolismo 
bacteriano no intestino). 
Além do suprimento sanguíneo que vem pela veia 
porta, o fígado recebe sangue rico em oxigênio pela 
artéria hepática; esse sangue arterial se mistura com 
aquele vindo pela veia porta nos sinusóides. Esse 
processo incomum de mistura dá ao fígado acesso a 
vários metabólitos produzidos na periferia e 
secretados na circulação periférica, como glicose, 
alguns aminoácidos particulares, certas proteínas, 
complexos ferro-transferrina e metabólitos de 
eliminação, bem como toxinas potenciais produzidas 
durante o metabolismo de substratos. Como já 
mencionado, a fenestração das células endoteliais, 
combinada com as aberturas entre as células, a 
ausência de membrana basal entre as células 
endoteliais e os hepatócitos, e a baixa pressão 
sanguínea portal (que resulta em fluxo sanguíneo 
lento) contribuem para a troca eficiente de compostos 
entre o sangue sinusoidal e os hepatócitos, e para a 
depuração de compostos indesejáveis do sangue. 
Assim, moléculas grandes destinadas para 
processamento, como proteínas séricas e quilomícrons 
remanescentes, podem ser removidas pelo hepatócito, 
degradadas, e seus componentes podem ser 
reciclados. Da mesma forma, moléculas recém 
sintetizadas, como lipoproteínas de muito baixa 
densidade (VLDL) e proteínas séricas, podem ser 
facilmente secretadas para o sangue. Além disso, o 
fígado pode converter todos os aminoácidos 
constituintes de proteínas em glicose, ácidos graxos e 
corpos cetônicos. A secreção de VLDL pelo fígado não 
apenas leva o excesso de calorias ao tecido adiposo 
para o armazenamento de ácidos graxos na forma de 
triacilglicerol, como também leva fosfolipídeos e 
colesterol para os tecidos que necessitam desses 
compostos para a síntese das membranas da célula, 
bem como para outras funções. A secreção de 
glicoproteínas pelo fígado é realizada pela sua 
capacidade gliconeogenética, seu acesso a uma 
variedade de açúcares da dieta para formar as cadeias 
de oligossacarídeos, bem como pelo seu acesso aos 
aminoácidos da dieta com os quais o fígado sintetiza 
proteínas. Assim, o fígado tem a capacidade de 
executar um enorme número de reações 
biossintéticas. Ele tem recursos bioquímicos para 
sintetizar uma miríade de compostos a partir de um 
amplo espectro de precursores. Ao mesmo tempo, ele 
metaboliza compostos a produtos bioquimicamente 
úteis. Por outro lado, o fígado tem a habilidade de 
degradar e excretar aqueles compostos apresentados 
a ele que não podem ser mais utilizados pelo corpo. 
Cada uma das células do fígado (hepatócitos; células 
endoteliais; células de kupffer; células estrelares 
hepáticas; e pit cells) possui mecanismos 
especializados de transporte e captação para enzimas, 
agentes infecciosos, fármacos e outros xenobióticos 
que especificamente destinam essas substâncias para 
certos tipos de célula do fígado. Isso é alcançado 
devido ao fato de esses agentes ligarem-se 
covalentemente a seus carreadores específicos por 
ligações biodegradáveis. Esses carreadores, então, 
determinam o destino particular do fármaco pelo uso 
de reconhecimento, captação, transporte e rotas de 
biodegradação celulares específicos. 
Inativação e Destoxificação de Compostos 
Xenobióticos e de Metabólitos 
Os xenobióticos são compostos que não têm nenhum 
valor nutritivo (não podem ser utilizados pelo corpo 
para os requerimentos de energia) e são 
potencialmente tóxicos. Eles estão presentes como 
componentes naturais dos alimentos ou podem ser 
introduzidos nesses como aditivos ou por 
processamento. As drogas farmacológicas e 
recreacionais também são substâncias xenobióticas. O 
fígado é o principal local do corpo para a degradação 
desses compostos. Como muitas dessas substâncias 
são lipofílicas, elas são oxidadas, hidroxiladas ou 
hidrolisadas por enzimas nas reações de fase I. Estas 
reações introduzem ou expõem grupos hidroxila e 
outros sítios reativos que podem ser utilizados para as 
reações de conjugação (as reações de fase II). As 
reações de conjugação adicionam à molécula um grupo 
carregado negativamente, como glicina ou sulfato. Os 
compostos xenobióticos são transformados por várias 
rotas diferentes. 
 
As rotas de conjugação e inativação são similares 
àquelas usadas pelo fígado para a inativação de seus 
próprios produtos metabólicos de eliminação. Essas 
rotas estão intimamente relacionadas às cascatas 
biossintéticas que existem no fígado. O fígado pode 
sintetizar os precursores que são requeridos para as 
reações de conjugação e inativação a partir de outros 
compostos. Por exemplo, a sulfatação é utilizada pelo 
fígado para retirar da circulação hormônios esteróides. 
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O sulfato utilizado para esse propósito pode ser obtido 
a partir da degradação de cisteína ou metionina. 
O fígado, o rim e o intestino são os principais locais 
do corpo para a biotransformação de compostos 
xenobióticos. Muitos desses compostos contêm anéis 
aromáticos (como o benzopireno na fumaça do tabaco) 
ou estruturas de anel heterocíclico (como os anéis 
nitrogenados da nicotina ou da piridoxina), os quais os 
sereshumanos são incapazes de degradar ou reciclar 
em compostos utilizáveis. Essas estruturas são 
hidrofóbicas, o que provoca a retenção dessas 
moléculas no tecido adiposo a menos que sejam 
seqüestradas pelo fígado, rim ou intestino para as 
reações de biotransformação. Entretanto, algumas 
vezes, o efeito é contrário ao desejado, e as reações de 
fase I e II convertem moléculas hidrofóbicas 
inofensivas em toxinas ou produtos carcinógenos 
potentes. 
Citocromo p450 e metabolismo xenobiótico 
A toxificação/destoxificação de xenobióticos é obtida 
por meio da atividade de um grupo de enzimas com um 
amplo espectro de atividade biológica. Da extensa 
variedade de enzimas que estão envolvidas no 
metabolismo xenobiótico, apenas o sistema 
monoxigenase dependente de citocromo P450 é 
discutido aqui. As enzimas monoxigenases 
dependentes de citocromo P450 são determinantes na 
degradação oxidativa, peroxidativa e redutiva de 
substâncias exógenas (produtos químicos, 
carcinógenos e poluentes, etc.) e endógenas 
(esteróides, prostaglandinas, retinóides, etc.). Os 
constituintes enzimáticos principais desse sistema são 
a flavoproteína NA- DPH-citocromo P450-oxirredutase 
e o citocromo P450. 
 
Esse último é o aceptor de elétrons terminal e o sítio 
de ligação de substrato do complexo oxidase de função 
mista microssomal, um sistema catalítico muito 
versátil. Esse sistema recebeu seu nome em 1962, 
quando Omura e Sato descobriram um pigmento com 
características espectrais únicas derivado de 
microssomo hepático de coelhos. Quando reduzido e 
complexado com monóxido de carbono, ele exibia uma 
absorbância espectral máxima a 450 nm. 
O principal papel das enzimas citocromo P450é 
oxidar substratos e introduzir oxigênio em suas 
estruturas. Reações similares podem ser realizadas por 
outras flavina-monoxigenases que não contêm 
citocromo P450. 
A família de enzimas citocromo P450 contém pelo 
menos de 100 a 150 isoenzimas diferentes com no 
mínimo 40% de sequências homólogas. Essas 
isoenzimas têm especificidades diferentes, mas 
sobrepostas. As enzimas de seres humanos em geral 
são divididas em seis subfamílias maiores, e cada uma 
delas também é subdividida. Por exemplo, no nome da 
principal enzima envolvida na oxidação de etanol a 
acetaldeído, a CYP2E1, o “CYP” (cytochrome P450) 
denota a família citocromo P450, o “2” denota a 
subfamília, o “E” denota o etanol, e o “1” denota a 
isoenzima específica. 
A isoforma CYP3A4 representa 60% das enzimas 
CYP450 do fígado e 70% das enzimas de citocromo dos 
enterócitos da parede do intestino. Ela metaboliza a 
maioria dos fármacos em seres humanos. Os fármacos 
específicos são substratos para a CYP3A4. A ingestão 
concomitante de dois substratos da CYP3A4 poderia 
potencialmente induzir a competição pelo sítio de 
ligação, o que, por sua vez, poderia alterar os níveis 
sanguíneos desses dois agentes. O fármaco com maior 
afinidade pela enzima seria preferencialmente 
metabolizado, enquanto o metabolismo (e a 
degradação) do outro fármaco seria diminuído, e, 
então, sua concentração sanguínea aumentaria. 
Além disso, muitas substâncias ou fármacos 
prejudicam ou inibem a atividade da enzima CYP3A4, 
prejudicando, assim, a capacidade do corpo para 
metabolizar um fármaco. Os agentes de diminuição 
dos níveis de lipídeos conhecidos como estatinas 
(inibidores da HMG-CoA-redutase) requerem a CYP3A4 
para a sua degradação. O tratamento medicamentoso 
adequado e sua dose levam em consideração a rota 
degradativa normal do fármaco. Entretanto, o suco de 
toranja (grapefruit) é um inibidor potente do 
metabolismo de fármacos mediado por CYP3A4. 
Evidências sugerem que, se a estatina é tomada 
regularmente com suco de toranja, seus níveis no 
sangue podem se elevar até 15 vezes. Esse aumento 
marcante na sua concentração plasmática poderia 
aumentar a toxicidade hepática e muscular da estatina 
em questão, pois os efeitos colaterais das estatinas 
parecem ser dose-dependentes. Todas as isoenzimas 
citocromo P450 apresentam certos aspectos em 
comum: 
1. Todas contêm citocromo P450, oxidam o substrato e 
reduzem o oxigênio. 
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2. Todas contêm uma subunidade redutase contendo 
flavina que utiliza NADPH, e não NADH, como 
substrato. 
3. Todas são encontradas no retículo endoplasmático 
liso e são referidas como enzimas microssomais (p. ex., 
CYP2E1 também é referida como sistema microssomal 
de oxidação de etanol [MEOS, do inglês microsomal 
ethanol oxidazing system]). 
4. Todas são ligadas à porção lipídica da membrana, 
provavelmente na fosfatidilcolina. 
5. Todas são induzíveis na presença do seu substrato 
preferencial e um pouco menos induzíveis pelos 
substratos de outras isoenzimas P450. 
6. Todas geram um composto reativo radical livre como 
intermediário na reação. 
Exemplos de reações de destoxificação de citocromo 
p450 
→ Cloreto de Vinil 
A destoxificação do cloreto de vinil fornece um 
exemplo de destoxificação efetiva por uma isoenzima 
P450. O cloreto de vinil é usado na síntese de plásticos 
e pode causar angiossarcoma no fígado de 
trabalhadores expostos a ele. O cloreto de vinil é 
ativado em uma reação de fase I a um epóxido reativo 
por uma isoenzima P450 hepática (CYP2E1), que pode 
reagir com a guanina no DNA e outras moléculas 
celulares. Entretanto, ele também pode ser convertido 
em cloroacetato, conjugado com glutationa reduzida e 
excretado em uma série de reações de fase II. 
 
→ Aflatoxina B1 
A aflatoxina B1 é um exemplo de composto que pode 
se tornar mais tóxico por uma reação de citocromo 
P450 (CYP2A1). Pesquisas atuais sugerem que a 
aflatoxina B1 ingerida em alimentos contaminados (ela 
é produzida por um fungo [Aspergillus flavus] que 
cresce em amendoins estocados em condições de 
umidade) está diretamente envolvida na 
hepatocarcinogênese em seres humanos por introduzir 
uma mutação G > T no gene p53. A aflatoxina é ativada 
metabolicamente ao seu derivado 8,9-epóxido por 
duas isoenzimas de citocromo P450 diferentes. O 
epóxido modifica o DNA por formar adutos covalentes 
com resíduos de guanina. Além disso, o epóxido pode 
combinar-se com resíduos de lisina no interior de 
proteínas e, assim, também ser uma hepatotoxina. 
→ Acetaminofen 
O acetaminofen (paracetamol) é um exemplo de um 
xenobiótico que é metabolizado pelo fígado para sua 
excreção segura; entretanto, pode ser tóxico se 
ingerido em altas doses. O acetaminofen pode ser 
glucuronado ou sulfatado para sua excreção segura 
pelo rim. Entretanto, a enzima citocromo P450 produz 
o intermediário tóxico N-acetil-p-benzoquinoneimina 
(NAPQI) que pode ser excretado de forma segura na 
urina depois da conjugação com glutationa. 
 
A NAPQI é um metabólito perigoso e instável que 
pode danificar as proteínas celulares e provocar a 
morte do hepatócito. Sob condições normais, quando 
o acetaminofen é tomado nas quantidades 
terapêuticas corretas, menos de 10% do fármaco 
forma NAPQI, uma quantidade que pode ser 
prontamente manipulada pelo sistema de 
destoxificação da glutationa (reações de fase II). 
Entretanto, quando ele é ingerido em doses 
potencialmente tóxicas, a capacidade dos sistemas da 
sulfotransferase e da glucuroniltransferase é 
ultrapassada, e mais acetaminofen é metabolizado 
pela rota da NAPQI. Quando isso ocorre, os níveis de 
glutationa no hepatócito são insuficientes para 
destoxificar a NAPQI, o que pode resultar na morte do 
hepatócito. 
A enzima que produz NAPQI, a CYP2E1, é induzida por 
álcool. Assim, os indivíduos que abusam cronicamente 
de álcool têm uma sensibilidade aumentada à 
toxicidade do acetaminofen devido ao fato de uma 
maior porcentagem do metabolismo do acetaminofen 
ser direcionada para a NAPQI, comparada com 
indivíduos com baixos níveis de CYP2E1. Portanto, 
mesmo doses terapêuticas recomendadasde 
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acetaminofen podem ser tóxicas nesses indivíduos. Um 
tratamento efetivo para a intoxicação por 
acetaminofen envolve o uso de N-acetilcisteína. Esse 
composto fornece cisteína como precursora para o 
aumento da produção de glutationa, o que, por sua 
vez, aumenta as reações de fase II que reduzem os 
níveis do intermediário tóxico. 
Obs.: O consumo crônico de etanol aumenta os níveis 
hepáticos de CYP2E1 cerca de 5 a 10 vezes e causa, 
também, um aumento de duas a quatro vezes em 
algumas das outras P450 da mesma família, de 
diferentes subfamílias e até mesmo de diferentes 
famílias de genes. O retículo endoplasmático sofre 
proliferação, com um aumento geral no conteúdo das 
enzimas microssomais, incluindo aquelas que não são 
diretamente envolvidas no metabolismo do etanol. O 
aumento na CYP2E1 com o consumo de etanol ocorre 
por meio de regulação de transcrição, pós-transcrição 
e pós-translação. Níveis aumentados de mRNA, 
resultantes da indução de transcrição do gene ou 
estabilização da mensagem, são encontrados em 
pacientes que consomem álcool com frequência. A 
proteína é também estabilizada contra degradação. 
Acredita-se que os sistemas de biotransformação de 
fármacos tenham evoluído a partir da necessidade de 
destoxificar e eliminar bioprodutos e toxinas vegetais e 
bacterianas, o que mais tarde se estendeu a fármacos 
e outros xenobióticos ambientais. 
A excreção renal desempenha uma função central no 
fim da atividade biológica de alguns fármacos, 
sobretudo daqueles que têm volumes moleculares 
pequenos ou que possuem características polares, 
como grupos funcionais completamente ionizados em 
pH fisiológico. Contudo, muitos fármacos não possuem 
essas propriedades físico-químicas. As moléculas 
orgânicas farmacologicamente ativas tendem a ser 
lipofílicas e permanecem não ionizadas, ou só 
parcialmente ionizadas, em pH fisiológico; e são 
reabsorvidas de imediato do filtrado glomerular no 
néfron. Com frequência, certos compostos lipofílicos 
são bastante ligados a proteínas plasmáticas e podem 
não ser prontamente filtrados no glomérulo. Em 
consequência, a maioria dos fármacos teria uma 
duração de ação prolongada se o fim de sua ação 
dependesse apenas da excreção renal. 
Um processo alternativo que pode levar ao término 
ou à alteração da atividade biológica é o metabolismo. 
Em geral, os xenobióticos lipofílicos são transformados 
em produtos mais polares e, portanto, excretados mais 
prontamente. A função que o metabolismo 
desempenha na inativação de fármacos lipossolúveis 
pode ser determinante. Por exemplo, barbitúricos 
lipofílicos, como tiopental e fenobarbital, teriam 
meias-vidas bastante longas, se não fosse por sua 
conversão metabólica a compostos mais 
hidrossolúveis. 
Os produtos metabólicos com frequência têm 
atividade farmacodinâmica menor do que o fármaco-
mãe e, por vezes, são até inativos. Entretanto, alguns 
produtos de biotransformação têm propriedades 
tóxicas ou atividade aumentadas. É digno de nota que 
a síntese de substratos endógenos, como hormônios 
esteroides, colesterol, congêneres ativos da vitamina D 
e ácidos biliares, envolve muitas vias catalisadas por 
enzimas associadas ao metabolismo de xenobióticos. 
Por fim, enzimas metabolizadoras de fármacos têm 
sido exploradas no desenho de profármacos 
farmacologicamente inativos, convertidos em 
moléculas ativas no corpo. 
 
O papel da biotransformação na disposição de 
fármacos 
A maioria das biotransformações metabólicas ocorre 
em algum ponto entre a absorção do fármaco na 
circulação geral e sua eliminação renal. Poucas 
transformações ocorrem no lúmen ou na parede 
intestinal. Em geral, todas essas reações podem ser 
alocadas a uma de duas categorias principais chamadas 
de reações de fase I e fase II. 
As reações de fase I geralmente convertem o 
fármaco-mãe a um metabólito mais polar pela 
introdução ou pelo desmascaramento de um grupo 
funcional (–OH, –NH2, –SH). Com frequência esses 
metabólitos são inativos, embora, em alguns 
exemplos, a atividade seja apenas modificada ou até 
ampliada. 
Caso sejam polares o suficiente, os metabólitos de 
fase I podem ser excretados de imediato. Entretanto, 
muitos produtos de fase I não são eliminados 
rapidamente e sofrem uma reação subsequente na 
qual um substrato endógeno, como ácido glicurônico, 
ácido sulfúrico, ácido acético ou um aminoácido, 
combina-se com o grupo funcional recém-incorporado 
para formar um conjugado bastante polar. Essa 
conjugação ou reações sintéticas são os marcos do 
metabolismo de fase II. Uma grande variedade de 
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fármacos sofre essas reações sequenciais de 
biotransformação, embora, em alguns casos, o 
fármaco- -mãe já possua um grupo funcional capaz de 
formar um conjugado diretamente. Sabe-se, por 
exemplo, que a metade hidrazida da isoniazida forma 
um N-acetil conjugado em uma reação de fase II. Esse 
conjugado é, então, um substrato para uma reação de 
fase I, ou seja, hidrólise a ácido nicotínico. Assim, é 
possível que reações de fase II precedam reações de 
fase I. 
 
Onde ocorrem as biotransformações dos fármacos? 
Embora cada tecido tenha alguma capacidade de 
metabolizar fármacos, o fígado é o principal órgão para 
isso. Outros tecidos que exibem atividade considerável 
compreendem o trato gastrintestinal, os pulmões, a 
pele, os rins e o cérebro. Depois da administração oral, 
muitos fármacos (p. ex., isoproterenol, petidina, 
pentazocina, morfina) são absorvidos intactos no 
intestino delgado e transportados primeiramente pelo 
sistema porta ao fígado, onde passam por 
metabolismo extenso. Esse processo é chamado de 
efeito de primeira passagem (ver Capítulo 3). Alguns 
fármacos administrados por via oral (p. ex., 
clonazepam, clorpromazina, ciclosporina) são 
metabolizados de forma mais extensa no intestino que 
no fígado, ao passo que outros (p. ex., midazolam) 
sofrem metabolismo intestinal significativo (cerca de 
50%). Assim, o metabolismo intestinal pode contribuir 
para o efeito geral de primeira passagem, e os 
indivíduos com função hepática comprometida talvez 
dependam de forma crescente desse metabolismo 
intestinal para eliminação de fármacos. O 
comprometimento do metabolismo intestinal de 
certos fármacos (p. ex., felodipino, ciclosporina A) 
também pode resultar em elevação significante de 
seus níveis plasmáticos e interações farmacológicas 
relevantes do ponto de vista clínico (interações 
fármaco-fármaco, ver adiante). Efeitos de primeira 
passagem podem limitar tanto a biodisponibilidade de 
fármacos administrados por via oral (p. ex., lidocaína) 
que vias de administração alternativas devem ser 
usadas para se conseguir níveis sanguíneos com efeitos 
terapêuticos efetivos. Além disso, a parte inferior do 
intestino abriga microrganismos intestinais capazes de 
muitas reações de biotransformação. Fármacos podem 
ser metabolizados pelo ácido gástrico (p. ex., 
penicilina), por enzimas digestivas (p. ex., 
polipeptídeos como a insulina) ou por enzimas da 
parede do intestino (p. ex., catecolaminas 
simpatomiméticas). 
Embora a biotransformação de fármacos in vivo 
possa ocorrer por reações químicas espontâneas não 
catalisadas, a maioria das transformações é catalisada 
por enzimas celulares específicas. No nível subcelular, 
essas enzimas localizam-se no retículo endoplasmático 
(RE), nas mitocôndrias, no citosol, nos lisossomos, ou 
mesmo no envelope nuclear ou na membrana 
plasmática. 
SISTEMA MICROSSÔMICO DE OXIDASE DE FUNÇÃO 
MISTA E REAÇÕES DE FASE I 
Muitas enzimas metabolizadoras de fármacos 
localizam-se nas membranas do retículo 
endoplasmático lipofílico do fígado e de outros tecidos. 
Quando são isoladas por homogeneização e 
fracionamento da célula, essas membranas lamelarestornam- -se vesículas chamadas de microssomos. Os 
microssomos retêm a maioria das características 
morfológicas e funcionais das membranas intactas, 
inclusive os aspectos de superfície lisa e rugosa do 
retículo endoplasmático rugoso (salpicado de 
ribossomos) e liso (sem ribossomos). Enquanto os 
microssomos rugosos tendem a ser dedicados à síntese 
de proteínas, os lisos são ricos em enzimas 
responsáveis pelo metabolismo oxidante de fármacos. 
Em particular, contêm a importante classe de enzimas 
conhecidas como oxidases de função mista (MFO) ou 
monoxigenases. A atividade dessas enzimas requer 
tanto um agente redutor (fosfato de dinucleotídeo de 
nicotinamida e adenina [NADPH]) como oxigênio 
molecular; em uma reação típica, uma molécula de 
oxigênio é consumida (reduzida) por molécula de 
substrato, com um átomo de oxigênio aparecendo no 
produto e o outro na forma de água. 
Nesse processo de oxidação-redução, duas enzimas 
microssômicas desempenham um papel-chave. A 
primeira dessas é uma flavoproteína, a NADPH-
citocromo P450 oxidorredutase (POR). Um mol dessa 
enzima contém um mol de cada mononucleotídeo de 
flavina (FMN) e dinucleotídeo de flavina adenina (FAD). 
A segunda enzima microssômica é uma hemoproteína 
chamada de citocromo P450, que serve como oxidase 
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terminal. De fato, a membrana microssômica abriga 
múltiplas formas dessa hemoproteína, e essa 
multiplicidade é aumentada pela administração 
repetida ou exposição a produtos químicos exógenos 
(ver adiante). O nome citocromo P450 (abreviado 
como P450 ou CYP) deriva das propriedades espectrais 
dessa hemoproteína. Em sua forma reduzida (ferrosa), 
liga-se ao monóxido de carbono para formar um 
complexo que absorve a luz de forma máxima em 
450 nm. A relativa abundância de P450, em 
comparação com a da redutase no fígado, contribui 
para fazer da redução do heme do P450 uma etapa 
limitante de velocidade nas oxidações hepáticas de 
fármacos. 
 
As oxidações microssômicas de fármacos requerem 
P450, P450-redutase, NADPH e oxigênio molecular. De 
forma breve, o P450 oxidado (Fe+3) combina-se com 
um substrato de fármaco para formar um complexo 
binário (etapa 1). O NADPH doa um elétron à 
flavoproteína P450-redutase que, por sua vez, reduz o 
complexo oxidado P450-fármaco (etapa 2). Um 
segundo elétron é introduzido a partir de NADPH por 
meio da mesma P450-redutase, que serve para reduzir 
o oxigênio molecular e formar um complexo oxigênio 
ativado-P450-substrato (etapa 3). Esse complexo, por 
sua vez, transfere oxigênio ativado ao substrato do 
fármaco para formar o produto oxidado (etapa 4). As 
potentes propriedades oxidantes desse oxigênio 
ativado permitem a oxidação de um grande número de 
substratos. A especificidade de substrato é muito baixa 
nesse complexo enzimático. A alta lipossolubilidade é 
o único aspecto estrutural comum da ampla variedade 
de fármacos e produtos químicos não relacionados 
estruturalmente que servem como substratos nesse 
sistema. Contudo, em comparação com muitas outras 
enzimas, inclusive da fase II, as P450 são catalisadores 
muito lentos, e suas reações de biotransformação de 
fármacos são vagarosas. 
ENZIMAS P450 DO FÍGADO HUMANO 
Conjuntos de genes combinados com análises por 
imunobloting de preparados microssômicos, assim 
como o uso de marcadores funcionais relativamente 
seletivos e inibidores seletivos de P450, têm 
identificado numerosas isoformas de P450 (CYP: 1A2, 
2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 
4A11 e 7) no fígado humano. Dessas, CYP1A2, CYP2A6, 
CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4 parecem 
ser as formas mais importantes, responsáveis por cerca 
de 15%, 4%, 1%, 20%, 5%, 10% e 30%, 
respectivamente, do conteúdo total de P450 do fígado 
humano. Juntas, são responsáveis por catalisar a maior 
parte do metabolismo hepático de fármacos e 
xenobióticos. 
É digno de nota que a CYP3A4 sozinha é responsável 
pelo metabolismo de mais de 50% dos fármacos de 
prescrição metabolizados pelo fígado. O envolvimento 
de P450 individuais no metabolismo de um 
determinado fármaco pode ser triado in vitro por meio 
de marcadores funcionais seletivos, inibidores 
químicos seletivos de P450 e anticorpos P450. In vivo, 
essa triagem pode ser realizada por meio de 
marcadores não invasivos relativamente seletivos, que 
incluem testes respiratórios ou análises urinárias de 
metabólitos específicos, depois da administração de 
uma sonda de substrato seletiva para P450. 
→ Indução de enzimas 
Alguns dos substratos de fármacos quimicamente 
dissimilares do citocromo P450, com a administração 
repetida, induzem a expressão de P450 pelo aumento 
da velocidade de sua síntese ou pela redução de sua 
velocidade de degradação. A indução resulta em 
metabolismo de substrato acelerado e, em geral, em 
uma diminuição da ação farmacológica do indutor e, 
também, de fármacos coadministrados. Contudo, no 
caso de fármacos transformados em metabólitos 
reativos, a indução de enzimas pode exacerbar a 
toxicidade mediada por metabólitos. 
Vários substratos induzem isoformas de P450, tendo 
massas moleculares diferentes e exibindo diferentes 
especificidades de substrato e características 
imunoquímicas e espectrais. 
Produtos químicos e poluentes ambientais também 
são capazes de induzir enzimas P450. A exposição a 
benzo[a]pireno e outros hidrocarbonetos aromáticos 
policíclicos, que estão presentes na fumaça do tabaco, 
carne assada com carvão e outros produtos orgânicos 
de pirólise são conhecidos por induzir enzimas CYP1A e 
alterar as velocidades de metabolismo de fármacos. 
Outros produtos químicos ambientais que 
sabidamente induzem P450 específicas incluem as 
bifenilas policloradas (PCB), que no passado foram 
muito usadas na indústria como materiais isolantes e 
plastificadores, e 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina 
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(dioxina, TCDD), um subproduto residual da síntese 
química do desfolhante 2,4,5-T. 
A síntese aumentada de P450 requer transcrição e 
translação aumentadas juntamente com aumento da 
síntese de heme, seu cofator prostético. Um receptor 
citoplasmático (denominado AhR) de hidrocarbonetos 
aromáticos policíclicos [p. ex., benzo(a)pireno, dioxina] 
já foi identificado. A translocação do complexo indutor-
receptor para dentro do núcleo, seguida por 
dimerização induzida por ligante com Arnt, uma 
proteína nuclear estritamente relacionada, leva à 
ativação subsequente de elementos reguladores de 
genes CYP1A, resultando em sua indução. Esse 
também é o mecanismo de indução de CYP1A por 
hortaliças crucíferas e do inibidor da bomba de 
prótons, omeprazol. Mostrou-se, há pouco tempo, que 
um receptor pregnano X (PXR), membro da família de 
receptores de hormônios esteroides-retinoides-
tireoidianos, medeia a indução de CYP3A por vários 
produtos químicos (dexametasona, rifampicina, 
mifepristona, fenobarbital, atorvastatina e hiperforina, 
componente da erva-de-são-joão) no fígado e na 
mucosa intestinal. Um receptor similar, o receptor 
constitutivo de androstano (CAR), foi identificado na 
classe de indutores fenobarbitúricos considerados 
grandes e de estrutura diversa dos indutores de 
CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A4. O receptor α proliferador 
de peroxissomo (PPAR-α) é ainda outro receptor 
nuclear altamente expresso no fígado e nos rins que 
usa fármacos redutores de lipídeos (p. ex., fenofibrato 
e genfibrozila) como ligantes. Em compatibilidade com 
a sua função principal na regulação do metabolismo de 
ácidos graxos, o PPAR-α medeia a indução de enzimas 
CYP4A, responsáveis pelo metabolismo de ácidos 
graxos, como o ácido araquidônico e seus derivados 
fisiologicamente relevantes. Note-se que, ao se ligar 
com seu ligante particular, PXR, CAR e PPAR-α, cada 
qual forma heterodímeroscom outro receptor nuclear, 
o receptor X retinoide (RXR). Esse heterodímero, por 
sua vez, liga-se a elementos de resposta dentro das 
regiões promotoras de genes P450 específicos, para 
induzir expressão de genes. 
As enzimas P450 também podem ser induzidas por 
estabilização de substrato, por exemplo, degradação 
diminuída, como é o caso da indução de enzimas CYP3A 
mediada por troleandomicina ou clotrimazol, a indução 
de CYP2E1 mediada por etanol e a indução de 
CYP1A2 mediada por isossafrol. 
→ Inibição de enzimas 
Certos substratos de fármacos inibem a atividade 
enzimática do citocromo P450. Fármacos que contêm 
imidazol, como cimetidina e cetoconazol, ligam-se 
fortemente ao ferro do heme P450 e reduzem com 
efetividade o metabolismo de substratos endógenos 
(p. ex., testosterona) ou de outros fármacos 
coadministrados, por meio de inibição competitiva. 
Antibióticos macrolídeos, como troleandomicina, 
eritromicina e seus derivados, aparentam ser 
metabolizados por CYP3A a metabólitos que fazem 
complexo com o heme do ferro do citocromo P450 e o 
tornam cataliticamente inativo. Outro composto que 
atua por meio desse mecanismo é o inibidor pró-
adifeno (SKF-525-A, usado em pesquisa), que se liga ao 
ferro do heme e inativa a enzima de modo quase 
irreversível, assim inibindo o metabolismo de 
substratos potenciais. 
Alguns substratos inibem de modo irreversível o 
P450 por meio de interação covalente de um 
intermediário reativo gerado de forma metabólica, que 
pode reagir com a apoproteína P450 ou com a metade 
heme, ou mesmo causar a fragmentação do heme e 
modificar a apoproteína de forma irreversível. O 
antibiótico cloranfenicol é metabolizado por CYP2B1 
de forma que modifica a proteína P450 e, assim, 
também inativa a enzima. Uma lista crescente desses 
inibidores suicidas – inativadores que atacam o heme 
ou a metade proteica – inclui certos esteroides 
(etinilestradiol, noretisterona e espironolactona); 
fluroxeno; alobarbital; os sedativos analgésicos como 
alilisopropilacetil-ureia, dietilpentenamida e 
etclorvinol; bissulfeto de carbono; furanocumarinas do 
pomelo; ticlopidina e clopidogrel; ritonavir; e 
propiltiouracila. Verifica-se que o barbitúrico 
secobarbital inativa CYP2B1 por modificação de ambas 
as suas metades, heme e proteína. Outros fármacos 
ativados metabolicamente cujo mecanismo de 
inativação de P450 não está de todo elucidado são 
mifepristona, troglitazona, raloxifeno e tamoxifeno. 
REAÇÕES DE FASE II 
Fármacos-mãe, ou seus metabólitos de fase I que 
contêm grupos químicos adequados, com frequência 
sofrem reações de acoplamento ou conjugação com 
uma substância endógena para gerar conjugados de 
fármaco. Em geral, os conjugados são moléculas 
polares excretadas de imediato e, com frequência, 
inativas. A formação de conjugados envolve 
intermediários de alta energia e enzimas de 
transferência específicas. Essas enzimas (transferases) 
podem estar localizadas em microssomos ou no citosol. 
Delas, as uridino 5’-difosfato (UDP)-
glicuroniltransferases (UGT) são as enzimas mais 
dominantes. Essas enzimas microssômicas catalisam o 
acoplamento de uma substância endógena ativada 
(como o derivado UDP do ácido glicurônico) com um 
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fármaco (ou um composto endógeno como a 
bilirrubina, produto final do metabolismo do heme). 
Dezenove genes UGT (UGTA1 e UGT2) codificam 
proteínas UGT envolvidas no metabolismo de fármacos 
e xenobióticos. De modo semelhante, 11 
sulfotransferases (SULT) humanas catalizam a 
sulfurização de substratos, usando 3’-fosfoadenosina 
5’-fosfossulfato (PAPS) como o doador endógeno de 
sulfato. As glutationas (GSH) transferases (GST) 
citosólicas e microssômicas também estão engajadas 
no metabolismo de fármacos e xenobióticos e no de 
leucotrienos e prostaglandinas, respectivamente. 
Produtos químicos contendo uma amina aromática ou 
uma metade hidrazina (p. ex., isoniazida) são 
substratos de N-acetiltransferases (NAT) citosólicas, 
codificadas por genes NAT1 e NAT2, que utilizam acetil-
CoA como o fator endógeno. 
 
A O, N e S-metilação de fármacos e xenobióticos por 
metiltransferases (MT) mediada por S-adenosil-l-
metionina (SAMe; AdoMet) também ocorre. 
Finalmente, epóxidos endobióticos, de fármacos e 
xenobióticos gerados por meio de oxidações 
catalisadas por P450 também podem ser hidrolisados 
por hidrolases de epóxido (EH) microssômicas ou 
citosólicas. A conjugação de um fármaco ativado, como 
o derivado S-CoA do ácido benzoico, com um substrato 
endógeno, como a glicina, também acontece. Como os 
substratos endógenos se originam da dieta, a nutrição 
desempenha uma função determinante na regulação 
das conjugações de fármacos. 
As reações de fase II são relativamente mais rápidas 
do que as reações catalisadas por P450, assim 
acelerando com efetividade a biotransformação de 
fármacos. 
Acreditava-se que as conjugações de fármacos 
representassem eventos terminais de inativação e, 
como tal, eram vistas como reações de “destoxificação 
verdadeira”. Entretanto, esse conceito precisa ser 
modificado, pois já se sabe que certas reações de 
conjugação (acil glicuronidação de fármacos anti- -
inflamatórios não esteroides, O-sulfatação de N-
hidroxiacetilaminofluoreno e N-acetilação de 
isoniazida) podem levar à formação de espécies 
reativas responsáveis pela toxicidade dos fármacos. 
Além disso, sabe-se que a sulfatação ativa o 
profármaco minoxidil oralmente ativo em um 
vasodilatador muito eficaz, e o glicuronato-6-morfina é 
mais potente do que a própria morfina. 
5) DESCREVER AS FORMAS DE TRATAMENTO 
EMPREGADAS NOS CASOS DE INTOXICAÇÃO 
MEDICAMENTOSA; 
Medidas de suporte 
• Desobstruir vias aéreas e administrar oxigênio 
suplementar quando necessário; 
• Monitorizar sinais vitais; 
• Obter acesso venoso calibroso e coletar amostras 
biológicas para exames de rotina e toxicológicos; 
• Hidratação adequada. 
Descontaminação 
• Considerar a realização de lavagem gástrica e a 
administração de carvão ativado após uma ingestão 
potencialmente tóxica. É mais eficaz quando 
realizados no prazo de 1 hora após a ingestão. 
Antídoto 
N- acetilcisteina (NAC) 
Deve ser administrado a qualquer paciente com risco 
de lesão hepática: 
• Nível sérico de paracetamol acima da linha de 
possível toxicidade no Normograma 
RumackMatthew; 
• História de ingestão de doses tóxicas e concentração 
não disponível ou tempo de ingestão desconhecido; 
• Iniciar NAC dentro das 8 primeiras horas após 
ingestão em pacientes com qualquer possível risco de 
hepatotoxicidade; 
• Os pacientes com mais de 24 horas após a ingestão 
que têm níveis mensuráveis de paracetamol ou 
evidências bioquímicas de hepatotoxicidade devem 
receber terapêutica com NAC até melhora da função 
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hepática, mantendo a última fase do protocolo por 
dias, se necessário. 
 
 
Apresentações de NAC disponíveis no Brasil: Fluimucil® 
(Zambon) 
• Ampolas com 300mg/3mL para uso IV; 
• Envelopes granulados sabor laranja contendo 100, 
200 ou 600 mg. 
Medidas de eliminação 
Não estão indicadas, pois a terapia com antídoto é 
suficiente. 
Sintomáticos 
• Em intoxicações leves, protetores de mucosa e 
antieméticos são suficientes; 
• Transplante hepático: pode aumentar a 
sobrevivência nos casos de insuficiência hepática 
fulminante. 
6) CARACTERIZAR O PAPEL DA VIGILÂNCIA SANITÁRIA 
NO CONTROLE DOS MEDICAMENTOS. 
Em acordo com a Política Nacional de Medicamentos 
do Ministério da Saúde e com a Lei de criação da 
Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), no 
ano de 2003, a Agência redefiniu as regras para o 
registro de medicamentos no Brasil e sua renovação. 
As mudanças se basearam nos seguintes pontos: 
1. Reconhecimento de três categorias principais parao 
registro de medicamentos: homeopáticos, 
fitoterápicos e substâncias quimicamente definidas; 
2. Verificação da qualidade quanto à reprodutibilidade 
(igualdade entre lotes), segurança e eficácia 
terapêutica dos medicamentos dentro das três 
categorias, por meio de comprovação laboratorial ou 
de estudos clínicos; 
3. Controle da matéria-prima; 
4. Redefinição das categorias de venda para 
medicamentos: isentos de prescrição médica, com 
prescrição médica e controlados; 
5. Exigência da certificação de Boas Práticas de 
Fabricação para a concessão de registro para linha de 
produção de medicamentos; 
6. Redução da assimetria de informação (diferenças 
dos níveis de informação na cadeia prescritor-
farmácia-paciente) e aumento do controle sobre o 
direcionamento e conteúdo adequados da propaganda 
de medicamentos; 
7. Aumento do controle da venda de medicamentos de 
tarja preta; 
8. Participação nas estratégias que facilitam o acesso a 
medicamentos pela maioria da população; 
9. Informatização e desburocratização do processo de 
registro e das alterações pós-registro; 
10. Ampliação do monitoramento da qualidade dos 
medicamentos em comercialização; 
11. Redução do número de associações irracionais (dois 
ou mais princípios ativos que possam levar a um 
aumento da toxicidade sem aumento de eficácia; 
princípios ativos em quantidade insuficiente para 
atingir o efeito desejado ou em desacordo com guias 
de prática clínica); 
12. Reforço na fiscalização quanto à utilização de nomes 
comercias pelos fabricantes que possam induzir erros 
de prescrição e automedicação. 
As três categorias 
Cada categoria, por conta de suas especifi cidades, 
exige legislação própria. A Homeopatia afi rma que os 
medicamentos têm propriedades terapêuticas 
produzidas por uma energia vital proveniente do 
processo de dinamização de extratos vegetais, animais 
ou minerais. A Fitoterapia entende que os extratos 
vegetais, compostos de substâncias produzidas pela 
natureza, são tão ou mais seguros e efi cazes que os 
produzidos sinteticamente. A produção de 
medicamentos com substâncias quimicamente defi 
nidas faz uso da tecnologia de produção oriunda de 
sínteses químicas ou biológicas ou do isolamento de 
substâncias da natureza. 
Qualidade 
A inspeção nas linhas de produção de medicamentos 
é um meio para comprovar seu funcionamento em 
acordo com padrões que garantem a qualidade dos 
produtos. Na inspeção, a linha de produção deve estar 
condizente com a descrição detalhada do processo de 
produção e com as metodologias de controle de 
qualidade nas diferentes etapas. O perfil de segurança 
e eficácia é obtido por meio da análise dos ensaios 
clínicos (fase 3) de produtos novos ou da revisão 
bibliográfica de utilização em diferentes subgrupos 
populacionais em produtos de uso tradicional. Para as 
cópias, genéricos e similares, não há necessidade de 
repetir os ensaios clínicos (fase 3), desde que seja 
comprovada equivalência farmacêutica (teste in vitro, 
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para comprovar que têm a mesma formulação) e 
bioequivalência (teste in vivo - biodisponibilidade 
relativa - para comprovar que têm a mesma absorção 
e distribuição na corrente sanguínea) para os que 
necessitam ser absorvidos pelo trato gastrintestinal. Os 
medicamentos de referência são aqueles que tiveram 
eficácia e segurança comprovadas por ensaio clínico de 
fase 3 (além de terem sido aprovados nas fases 1 e 2). 
Controle da matéria-prima 
A qualidade das matérias-primas influência na 
qualidade dos medicamentos. As empresas devem 
certificar seus fornecedores para garantir a 
equivalência e a bioequivalência dos medicamentos 
que produzem. Se houver alterações no processo de 
fabricação de uma matéria-prima ou alteração de 
fornecedor, a equivalência farmacêutica e a 
bioequivalência podem ser comprometidas. A 
certificação de fornecedores e o controle de qualidade 
quando do recebimento da matéria-prima na empresa 
são itens inerentes às Boas Práticas de Fabricação. 
A Anvisa vem certificando as indústrias nacionais de 
farmoquímicos que seguem as Boas Práticas de 
Fabricação, além de manter atualizado o regulamento 
técnico destes procedimentos. Um banco de dados 
com informações sobre produtos rejeitados em testes 
de qualidade está em construção para maior controle 
dos insumos. A Agência também investe recursos nas 
pesquisas da Farmacopéia Brasileira para incremento 
da produção de padrões a serem utilizados em testes 
analíticos no País. Em complemento a isto, a 
atualização da Denominação Comum Brasileira, para 
fins de publicação e utilização para a importação, 
permitirá conhecimento amplo e específico de quais 
matérias-primas estão entrando no Brasil. Essas 
informações se somarão às informações sobre quais 
matérias-primas são produzidas dentro do País. Este 
conjunto de medidas possibilitará a criação de um 
banco de dados que contenha a procedência e a 
qualificação do fornecedor. Assim, haverá 
monitoramento de produtos específicos desde o 
momento de sua entrada no País, o que, em situações 
de risco sanitário, pode ser uma informação de 
fundamental relevância para tomadas de decisão pela 
Vigilância Sanitária. 
Categoria de venda 
Foi criada legislação específica para definição de 
medicamentos de venda sem prescrição a partir de 
uma lista que contempla três quesitos definidos a 
priori, e que os medicamentos devem preencher: 
grupo terapêutico, indicações terapêuticas e exceções. 
Em função de um grande afluxo de propagandas de 
medicamentos que não estavam sujeitos à prescrição, 
porém de indicações terapêuticas cuja eficácia é 
controvertida, alguns medicamentos foram incluídos 
como de venda com prescrição médica. Exemplos: 
probióticos e anti-sépticos locais. 
Boas práticas de fabricaçâo e controle 
Inspeções periódicas em linhas de produção no 
espaço fabril pela Vigilância Sanitária têm levado à 
modernização das linhas de produção e a uma maior 
capacidade de garantir a qualidade de medicamentos 
pelos fabricantes. Para fortalecer o cumprimento da 
legislação específica que trata das Boas Práticas de 
Fabricação e Controle, o registro de produtos somente 
será aprovado em caso de condições satisfatórias na 
última inspeção e com o pedido de certificação da linha 
inspecionada já protocolado na Anvisa, por parte da 
empresa. 
Assimetria de informação e falsa propaganda 
As bulas e rótulos são instrumentos de informação 
sobre medicamentos dirigidos aos pacientes, 
dispensadores e prescritores por parte da indústria. 
Estes instrumentos costumavam a ser usados para fins 
de marketing e não havia controle por parte da 
Vigilância Sanitária sobre o conteúdo das bulas. Este 
ano será lançado um Compêndio de Bulas de 
Medicamentos que suprirá a necessidade de 
informação para pacientes, dispensadores e 
prescritores. As informações que estavam presentes 
nas bulas dos medicamentos em seu país de origem, 
não poderão ser suprimidas. Similares e genéricos 
deverão seguir o conteúdo das bulas dos 
medicamentos de referência. 
As propagandas diretas ao consumidor e aos 
prescritores vêm sendo monitoradas por meio de um 
convênio com universidades. Aqueles que violarem as 
leis atuais e divulgarem falsas informações estarão 
sujeitos a multas e processos judiciais. 
A existência de um Compêndio de Bulas e de um 
Bulário Eletrônico, com conteúdo validado pela 
Vigilância Sanitária, em muito contribuirá para o 
aperfeiçoamento das ações de assistência 
farmacêutica, uma vez que haverá maior confiança nas 
informações. 
Controle da venda de medicamentos com tarja preta 
O uso racional de medicamentos depende de diversas 
iniciativas, incluindo o aperfeiçoamento dos recursos 
humanos na área da saúde. A Anvisa, por meio da 
Gerência de Vigilância em Serviços de Saúde, vem 
promovendo cursos de Boas Práticasde Prescrição em 
alguns Hospitais-Escolas do País. Porém, além da 
prescrição racional, cabe o controle informatizado da 
distribuição e do consumo de medicamentos de alto 
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risco para evitar abusos em sua utilização. Este ano 
será implantado o Sistema Nacional de Gerenciamento 
de Produtos Controlados (SNGPC), que permitirá o 
aperfeiçoamento do controle da movimentação de 
medicamentos, substâncias e plantas controladas. 
Após a efetivação deste sistema para medicamentos 
controlados, o mesmo será estendido a medicamentos 
de tarja vermelha. Desta forma, o gerenciamento das 
movimentações, desde a fabricação/ importação até o 
consumo final de tais produtos, poderá ser 
efetivamente acompanhado pelos órgãos de controle 
competentes. 
Participação nas estratégias para ampliar o acesso 
Hoje, a aprovação de um medicamento novo no Brasil 
também leva em conta dados de preço no mercado 
internacional, para que o governo possa negociar 
valores adequados ao consumidor brasileiro. Os 
medicamentos genéricos, no momento do seu 
lançamento, são 35% mais baratos que os 
medicamentos de referência. Os laboratórios oficiais 
que produzem medicamentos distribuídos pelo SUS, 
gratuitamente, estão isentos das taxas da Anvisa e têm 
prioridade na análise de seus processos. A execução da 
política de controle de preços de medicamentos é 
definida pela Câmara de Medicamentos com 
participação interministerial. 
Informatizar e desburocratizar 
A construção do banco de dados da Anvisa (Datavisa) 
facilitará a rastreabilidade, a verificação de toda a 
história de um produto desde o seu registro. É um 
processo em construção que se aprimora dia a dia com 
a entrada de dados no sistema e seu desenvolvimento 
concomitante em termos de complexidade. Processos 
como petição eletrônica, avaliação de bulas e 
transmissão de dados de farmacovigilância já estão em 
andamento. Hoje as petições são organizadas 
eletronicamente o que facilita a transparência das 
atividades e o planejamento adequado para suprir a 
demanda de análise de processos. 
A introdução da notificação de contratos de 
terceirização de etapas de produção no lugar de 
petições para a análise e a anuência prévia para estes 
contratos pela Anvisa vem contribuir para a 
desburocratização. O cumprimento das regras dos 
contratos de terceirização será averiguado durante as 
inspeções de Boas Práticas de Fabricação por linha de 
produção. 
Monitoramento do mercado 
A farmacovigilância tem uma rede que já conta com 
a adesão de várias empresas, centros de toxicologia, 
secretarias estaduais de saúde e cem hospitais-
sentinela, além de acesso a dados internacionais. Para 
este ano, está prevista a conclusão do processo 
informatizado da coleta e análise de dados. Os 
hospitais-sentinela já estão conectados em rede e o 
envio dos relatórios à Organização Mundial da Saúde 
(OMS) ocorrerá por meio eletrônico. Hoje, existem 
atividades regulares de monitoramento do mercado de 
medicamentos genéricos, área onde estão sendo 
buscados os avanços necessários. Para facilitar a 
produção de padrões de qualidade no Brasil a preços 
compatíveis houve um grande apoio ao crescimento e 
estruturação da Farmacopéia Brasileira (instituição que 
cuida da padronização das fórmulas farmacêuticas). 
Redução de associações irracionais 
Na alopatia sintética, associações racionais são 
aquelas em que há evidência de aumento de eficácia 
sem aumento de toxicidade; os diferentes fármacos 
têm mecanismos de ação distintos e atendem a um 
único diagnóstico. As associações podem se apresentar 
em uma mesma formulação ou em duas ou mais 
apresentações em uma mesma embalagem, para uso 
concomitante ou sequencial. A nova legislação exige 
estudos clínicos (fase 3) para a permanência no 
mercado de associações entre drogas sintéticas e 
fitoterápicos, e/ou homeopáticos, e/ou vitaminas, e de 
associações com quatro ou mais princípios ativos 
sintéticos. Entre antigripais e hepatoprotetores, alguns 
princípios ativos foram listados para serem retirados 
das formulações. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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TRATAMENTO INICIAL DO PACIENTE ENVENENADO 
A condução inicial de pacientes em coma, 
apresentando convulsão ou com outra alteração do 
nível de consciência, deve seguir a mesma abordagem 
independentemente da substância envolvida: as 
medidas de suporte são o tratamento básico (“ABCD”) 
das intoxicações. 
Primeiro, as vias respiratórias (airways) devem estar 
desimpedidas, sem vômito ou qualquer tipo de 
obstrução; se necessário, deve-se estabelecer acesso a 
vias respiratórias oral ou endotraqueal. Para muitos 
pacientes, o simples posicionamento em decúbito 
lateral esquerdo será suficiente para mover a língua 
flácida e liberar a via respiratória. A ventilação 
(breathing) deve ser avaliada por observação, 
oximetria de pulso e, se persistir dúvida, gasometria 
arterial. Os pacientes com insuficiência respiratória 
devem ser entubados e ventilados mecanicamente. A 
circulação deve ser avaliada por observação contínua 
da frequência cardíaca, da pressão arterial, do débito 
urinário e da perfusão periférica. Deve-se instalar linha 
de acesso intravenoso e coletar amostra de sangue 
para determinação da glicemia e outros exames de 
rotina. 
Nesse ponto, todos os pacientes com alterações do 
nível de consciência devem receber uma carga de 
glicose (dextrose) concentrada, a não ser que um teste 
rápido de glicose feito à beira do leito demonstre 
ausência de hipoglicemia. Os adultos devem receber 25 
g (50 mL de solução de glicose a 50%) por via 
intravenosa, e as crianças, 0,5 g/kg (2 mL/kg de glicose 
a 25%). Os pacientes com hipoglicemia podem parecer 
intoxicados e não há meio rápido e confiável para 
distingui-los dos pacientes intoxicados. Pacientes 
alcoolizados ou desnutridos também devem receber 
100 mg de tiamina por via intramuscular ou em infusão 
intravenosa para prevenir a síndrome de Wernicke. 
O antagonista opioide naloxona pode ser 
administrado na dosagem de 0,4 a 2 mg por via 
intravenosa. A naloxona reverte a depressão 
respiratória e do SNC causada por todas as variedades 
de fármacos opioides. Vale lembrar que esses fármacos 
causam morte principalmente por depressão 
respiratória; assim, se já tiverem sido instituídos acesso 
às vias respiratórias e assistência ventilatória, talvez 
não haja necessidade de administrar naloxona. Para os 
pacientes com superdosagem de propoxifeno, codeína 
e alguns outros opioides, talvez haja necessidade de 
doses maiores de naloxona. O antagonista de 
benzodiazepínicos flumazenil pode ser útil em 
pacientes com suspeita de superdosagem de 
benzodiazepínicos, mas não deve ser utilizado se 
houver história de superdosagem de antidepressivo 
tricíclico ou algum distúrbio convulsivo, uma vez que 
tem potencial de induzir crises convulsivas nesses 
pacientes. 
História e exame físico 
Uma vez que as intervenções essenciais iniciais que 
compõem o ABCD tenham sido instituídas, é possível 
realizar uma avaliação mais detalhada para um 
diagnóstico específico. Aqui estão incluídas a obtenção 
da história disponível e a realização de exame físico 
orientado pelos aspectos toxicológicos. Outras causas 
de coma ou convulsão, como traumatismo craniano, 
meningite ou anormalidades metabólicas, devem ser 
investigadas e tratadas. Alguns envenenamentos 
comuns estão descritos em “Síndromes tóxicas 
comuns”. 
→ História: Afirmativas acerca da quantidade e mesmo 
do tipo de substância ingerida em casos de emergência 
toxicológica podem não ser confiáveis. Ainda assim, 
familiares, policiais e bombeiros ou paramédicos 
devem ser instados a descrever o ambiente em que a 
emergência toxicológica ocorreu e orientados a levar 
ao setor de atendimentoqualquer seringa, frasco 
vazio, produtos de limpeza ou medicamentos de venda 
livre que tenham sido encontrados próximo ao 
paciente envenenado. 
→ Exame físico: Deve-se proceder a um breve exame, 
com ênfase nas áreas com maior probabilidade de 
fornecer pistas para o diagnóstico toxicológico. Aqui 
estão incluídos sinais vitais, olhos, boca, pele, abdome 
e sistema nervoso. 
1. Sinais vitais – A avaliação cuidadosa dos sinais vitais 
(pressão arterial, pulso, respiração e temperatura) é 
essencial em todas as emergências toxicológicas. 
Hipertensão arterial e taquicardia são típicas de 
envenenamento por anfetaminas, cocaína e 
antimuscarínicos (anticolinérgicos). Hipotensão e 
bradicardia são características de superdosagem por 
bloqueadores dos canais de cálcio, β-bloqueadores, 
clonidina e sedativos- -hipnóticos. Hipotensão com 
taquicardia é comum com antidepressivos tricíclicos, 
trazodona, quetiapina, vasodilatadores e β-agonistas. 
A aceleração da respiração é típica de salicilatos, 
monóxido de carbono e outras toxinas que produzem 
acidose metabólica ou asfixia celular. A hipertermia 
pode estar associada a simpatomiméticos, 
anticolinérgicos, salicilatos e fármacos que causem 
convulsões ou rigidez muscular. A hipotermia pode ser 
causada por qualquer agente depressor do SNC, em 
especial quando acompanhada por exposição a 
ambiente frio. 
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2. Olhos – Os olhos representam uma fonte inestimável 
de informações toxicológicas. A constrição das pupilas 
(miose) é típica de opioides, clonidina, fenotiazínicos e 
inibidores da colinesterase (p. ex., inseticidas 
organofosforados) e coma profundo provocado por 
sedativos. A dilatação pupilar (midríase) é comum com 
anfetaminas, cocaína, LSD, atropina e outros 
anticolinérgicos. O nistagmo horizontal é característico 
de intoxicação por fenitoína, álcool, barbitúricos e 
outros sedativos. A presença de nistagmo vertical e 
horizontal sugere enfaticamente intoxicação por 
fenciclidina. Ptose e oftalmoplegia são características 
de botulismo. 
3. Boca – A boca pode apresentar sinais de queimadura 
por substâncias corrosivas ou fuligem de fumaça 
inalada. É possível perceber odores característicos de 
álcool, solventes à base de hidrocarbonetos, ou 
amônia. A intoxicação por cianeto pode ser 
reconhecida por alguns examinadores como um odor 
semelhante ao da amêndoa. 
4. Pele – A pele com frequência aparece ruborizada, 
quente e seca nos casos de envenenamento por 
atropina e outros antimuscarínicos. Há sudorese 
excessiva com organofosforados, nicotina e 
simpatomiméticos. A cianose pode ser causada por 
hipoxemia ou metemoglobinemia. A icterícia pode 
indicar necrose hepática causada por paracetamol ou 
por envenenamento pelo cogumelo Amanita 
phalloides. 
5. Abdome – O exame do abdome pode revelar íleo 
paralítico, típico do envenenamento por 
antimuscarínicos, opioides e sedativos. Ruídos 
intestinais hiperativos, cólicas abdominais e diarreia 
são comuns nos envenenamentos por 
organofosforados, ferro, arsênico, teofilina, A. 
phalloides e A. muscaria. 
6. Sistema nervoso – Um exame neurológico minucioso 
é essencial. Convulsão focal ou déficit motor sugerem 
lesão estrutural (p. ex., hemorragia intracraniana 
causada por traumatismo) e não encefalopatia tóxica 
ou metabólica. Nistagmo, disartria e ataxia são 
característicos de fenitoína, carbamazepina, álcool e 
outros sedativos. Fasciculações e hiperatividade 
muscular são comuns com atropina e outros 
anticolinérgicos, além de cocaína e outros 
simpatomiméticos. Rigidez muscular pode ser causada 
por haloperidol e outros agentes antipsicóticos e por 
estricnina ou tétano. A hipertonicidade generalizada 
de músculos e o clônus de membro inferior são típicos 
da síndrome serotoninérgica. As convulsões, com 
frequência, são causadas por superdose de 
antidepressivos (em especial antidepressivos tricíclicos 
e bupropiona [como no estudo de caso]), cocaína, 
anfetaminas, teofilina, INH e difenidramina. Coma 
flácido com abolição de reflexos e, até mesmo, 
eletrencefalograma isoelétrico podem ser encontrados 
nos casos de coma profundo causado por sedativo-
hipnótico ou outro depressor do SNC, podendo haver 
confusão com morte cerebral. 
Laboratórios e procedimentos de imagem 
→ Gasometria arterial: A hipoventilação resulta em 
aumento da Pco2 (hipercapnia) e redução da Po2 
(hipoxia). A Po2 também pode estar baixa em 
pacientes com pneumonia de aspiração ou edema 
pulmonar induzido por fármaco. A oxigenação tecidual 
insuficiente causada por hipoxia, hipotensão ou 
envenenamento por cianeto resulta em acidose 
metabólica. A Po2 mede apenas o oxigênio dissolvido 
no plasma e não o conteúdo de oxigênio no sangue 
total ou a saturação de oxiemoglobina, podendo 
parecer normal em pacientes com intoxicação grave 
por monóxido de carbono. O oxímetro de pulso 
também pode fornecer leituras falsamente normais 
nos casos de envenenamento por monóxido de 
carbono. 
→ Eletrólitos: Devem ser medidos sódio, potássio, 
cloro e bicarbonato. O intervalo aniônico (anion gap) é 
então calculado subtraindo-se os ânions dos cátions 
medidos: 
Intervalo aniônico = (Na+ + K+) – (HCO3– + Cl–) 
Normalmente, a soma dos cátions excede a soma dos 
ânions em não mais de 12 a 16 mEq/L (ou 8 a 12 mEq/L 
se a fórmula usada para estimar o intervalo aniônico 
omitir o nível de potássio). Um intervalo aniônico 
acima do esperado é causado pela presença de ânions 
não medidos (lactato, etc.), acompanhando a acidose 
metabólica. Isso pode ocorrer em diversas situações, 
como cetoacidose diabética, insuficiência renal ou 
acidose láctica induzida por choque. Entre os fármacos 
com capacidade de induzir elevação no intervalo 
aniônico estão ácido acetilsalicílico, metformina, 
metanol, etilenoglicol, isoniazida e ferro. 
 
Alterações no nível sérico de potássio são perigosas 
porque podem causar arritmias cardíacas. Entre os 
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fármacos capazes de causar hiperpotassemia a 
despeito de função renal normal estão o próprio 
potássio, β-bloqueadores, glicosídeos digitálicos, 
diuréticos poupadores de potássio e flúor. Os fármacos 
associados à hipopotassemia são bário, β-agonistas, 
cafeína, teofilina e diuréticos tiazídicos ou de alça. 
→ Provas de função renal: Algumas toxinas têm efeitos 
nefrotóxicos diretos; em outros casos, a falência renal 
é causada por choque ou mioglobinúria. Há indicação 
para dosagem de ureia e creatinina e de exame de 
urina. O aumento da creatina-cinase (CK, de creatine 
kinase) sérica e da mioglobina urinária sugere necrose 
muscular causada por convulsão ou rigidez muscular. 
Cristais de oxalato em grande número na urina 
sugerem intoxicação por etilenoglicol. 
→ Osmolalidade sérica: A osmolalidade sérica 
calculada varia principalmente em função do sódio e da 
glicose séricos e do nitrogênio ureico sanguíneo 
(BUN*) e pode ser estimada a partir da seguinte 
fórmula: 
 
Esse valor calculado é normal entre 280 e 290 mOsm/L. 
O etanol e outros álcoois podem contribuir de forma 
significativa para a osmolalidade sérica medida, mas, 
como não estão incluídos no cálculo, produzem um 
intervalo osmolar: 
 
 
→ Eletrocardiograma: O alargamento do complexo 
QRS (para mais de 100 milissegundos) é típico de 
superdosagem por antidepressivos tricíclicos e por 
quinidina. O intervalo QTc pode estar aumentado (para 
mais de 440 milissegundos) em muitos 
envenenamentos, incluindo os por quinidina, 
antidepressivos e antipsicóticos, lítio e arsênico. 
Bloqueio atrioventricular (AV) variável e diversas 
arritmias atriais e ventriculares são comuns nos casos 
de envenenamento por digoxina ou outros glicosídeos 
digitálicos. A hipoxemia causada por envenenamento 
por monóxido de carbono pode resultar em alterações 
isquêmicas