NEUROPATIA DIABÉTICA

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NEUROPATIA DIABÉTICA 
 
A neuropatia diabética (ND) é a forma mais comum de neuropatia em 
países desenvolvidos e pode afetar cerca de metade de todos os pacientes 
com diabetes (DM), contribuindo para morbidade e mortalidade substanciais e 
resultando em um enorme fardo econômico. ND abrange vários distúrbios 
diferentes envolvendo os nervos proximal, distal, somático e autonômico. Pode 
ser aguda e autolimitada ou uma condição crônica indolente. A ND pode ser 
silenciosa e passar despercebida durante o exercício, ou pode apresentar 
sintomas e sinais clínicos que podem imitar aqueles observados em muitas 
outras doenças. O diagnóstico adequado, portanto, requer uma história clínica 
completa, exames clínicos e neurológicos e exclusão de causas secundárias. 
As neuropatias distais são caracteristicamente simétricas, com 
distribuição em luva e meia, polineuropatias sensório-motoras dependentes do 
comprimento que se desenvolvem em um histórico de hiperglicemia crônica de 
longa data sobreposta a fatores de risco cardiovascular. O diagnóstico é 
baseado em uma combinação de sinais, sintomas e resultados de testes 
neurofisiológicos anormais. Nenhum tratamento foi aprovado para a prevenção 
ou reversão da ND. Mesmo o controle glicêmico rígido, na melhor das 
hipóteses, limita a progressão da neuropatia em pacientes com DM tipo 1, mas 
não afeta a ND em pacientes com DM tipo 2. 
Estima-se que entre 3 e 25% das pessoas com DM podem sentir dor 
neuropática. A ND dolorosa pode ser difícil de tratar e está associada à 
redução da qualidade de vida, sono insatisfatório, depressão e ansiedade. As 
diretrizes de tratamento sugerem que pregabalina, gabapentina, venlafaxina, 
duloxetina, antidepressivos tricíclicos e opioides são os medicamentos com as 
melhores evidências para apoiar seu uso para ND dolorosa. Tapentadol 
também recebeu aprovação do FDA para o tratamento de ND dolorosa. 
A prevalência relatada de neuropatia autonômica diabética (NAD) varia 
amplamente (7,7 a 90%) dependendo da coorte estudada e dos métodos 
usados para o diagnóstico, podendo afetar qualquer sistema orgânico. A 
neuropatia autonômica cardiovascular (CAN) está significativamente associada 
à mortalidade geral e à morbidade, incluindo isquemia miocárdica silenciosa, 
doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral, progressão da ND e 
complicações perioperatórias. Os testes de reflexo cardiovascular são o padrão 
de critério nos testes autonômicos clínicos; combiná-los com testes de função 
sudomotora pode permitir um diagnóstico mais preciso. Controle glicêmico 
rigoroso, gerenciamento de lipídios e pressão arterial e uso de antioxidantes e 
os inibidores da ECA reduzem a razão de chances de NAD para 0,32; caso 
contrário, o tratamento é sintomático. 
 
 
INTRODUÇÃO 
A neuropatia diabética (ND) é a complicação mais comum e 
problemática do diabetes mellitus, levando à maior morbimortalidade e 
resultando em um enorme fardo econômico para o tratamento do diabetes. É a 
forma de neuropatia mais comum nos países desenvolvidos do mundo, é 
responsável por mais hospitalizações do que todas as outras complicações 
diabéticas combinadas e é responsável por 50-75% das amputações não 
traumáticas. ND é um conjunto de síndromes clínicas que afetam regiões 
distintas do sistema nervoso, isoladamente ou combinadas. Pode ser silencioso 
e passar despercebido durante o exercício de suas devastações; ou pode 
apresentar sintomas e sinais clínicos que, embora inespecíficos e insidiosos 
com progressão lenta, também mimetizam os observados em muitas outras 
doenças. ND é, portanto, diagnosticado por exclusão. Infelizmente, nem 
endocrinologistas nem não endocrinologistas foram treinados para reconhecer 
a condição e, mesmo quando a ND é sintomática, menos de um terço dos 
médicos reconhece a causa ou discute isso com seus pacientes. 
A verdadeira prevalência não é conhecida e os relatos variam de 10% a 
90% em pacientes diabéticos, dependendo dos critérios e métodos usados 
para definir neuropatia. Vinte e cinco por cento dos pacientes atendidos em 
uma clínica de diabetes apresentaram sintomas voluntários; 50% apresentaram 
neuropatia após um teste clínico simples, como o teste de contração do 
tornozelo ou teste de percepção de vibração; quase 90% testaram positivo para 
avaliações sofisticadas da função autonômica ou sensação periférica. As 
complicações neurológicas ocorrem igualmente no diabetes mellitus tipo 1 e 
tipo 2 e, adicionalmente, em várias formas de diabetes adquirida. A principal 
morbidade associada à neuropatia somática é a ulceração do pé, o precursor 
da gangrena e da perda do membro. A neuropatia aumenta o risco de 
amputação 1,7 vezes; 12 vezes se houver deformidade (em si consequência de 
neuropatia) e 36 vezes se houver história de ulceração anterior. em 2010, 
73.000 amputações foram realizadas em pacientes diabéticos nos Estados 
Unidos, mas até 75% delas são evitáveis. Globalmente, ocorre uma amputação 
a cada 30 segundos. A neuropatia diabética também tem um impacto tremendo 
na qualidade de vida dos pacientes, predominantemente por causar fraqueza, 
ataxia e descoordenação, predispondo a quedas e fraturas. Uma vez que a 
neuropatia autonômica se instala, a vida pode se tornar bastante sombria e a 
taxa de mortalidade se aproxima de 25-50% em 5-10 anos. 
 
ESCOPO DO PROBLEMA 
A neuropatia periférica diabética (NPD) é a complicação mais comum do 
diabetes. Isso resulta em uma variedade de síndromes para as quais não 
existe uma classificação universalmente aceita. Geralmente são subdivididos 
em neuropatias focais / multifocais, incluindo amiotrofia diabética, e 
polineuropatias simétricas, incluindo polineuropatia sensório-motora (DSPN). 
Este último é o tipo mais comum, afetando cerca de 30% dos pacientes 
diabéticos em cuidados hospitalares e 25% daqueles na comunidade. O 
Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group definiu a NDP como uma 
polineuropatia sensório-motora simétrica, dependente do comprimento, 
atribuível a alterações metabólicas e microvasculares como resultado da 
exposição à hiperglicemia crônica (diabetes) e covariáveis de risco 
cardiovascular. Seu início é geralmente insidioso e, sem tratamento, o curso é 
crônico e progressivo. A perda da sensação mediada por fibras pequenas 
resulta na perda da percepção térmica e da dor, enquanto o comprometimento 
das fibras grandes resulta na perda da percepção de toque e vibração. O 
envolvimento das fibras sensoriais também pode resultar em sintomas 
“positivos”, como parestesias e dor, embora até 50% dos pacientes 
neuropáticos sejam assintomáticos. A NDP pode estar associada ao 
envolvimento do sistema nervoso autônomo, ou seja, neuropatia autonômica 
diabética que raramente causa sintomas graves, mas em sua forma 
cardiovascular está definitivamente associada a um risco de mortalidade pelo 
menos três vezes maior. Mais recentemente, a neuropatia autonômica 
diabética ou mesmo o desequilíbrio autonômico entre os sistemas nervoso 
simpático e parassimpático têm sido apontados como preditores de risco 
cardiovascular. 
A dor é o motivo de 40% das visitas de pacientes em um ambiente de 
atenção primária e cerca de 20% dos pacientes que apresentam dor há mais 
de 6 meses. A dor crônica pode ser nociceptiva, que ocorre como resultado de 
doença ou dano ao tecido em que não há anormalidade no sistema nervoso ou 
pode não haver anormalidade somática. Em contraste, especialistas em 
neurologia e comunidade de dor definem dor neuropática como “dor que surge 
como uma consequência direta de uma lesão ou doença que afeta o sistema 
somatossensorial”. A dor neuropática persistente interfere significativamente na 
qualidade de vida (QV), prejudicando o sono e a recreação; também impacta 
significativamente o bem-estar emocional e está associado, senão a causa de 
depressão, ansiedade, perda de sono e abandono do tratamento. A dor da 
neuropatiadiabética (DNP) é um problema clínico de difícil manejo. É 
frequentemente associada a distúrbios do humor e do sono, e os pacientes 
com NDP são mais propensos a procurar atendimento médico do que aqueles 
com outros tipos de neuropatia diabética. Dois estudos de base populacional 
mostraram que a dor neuropática está associada a uma carga psicológica 
maior do que a dor nociceptiva e é considerada mais intensa do que outros 
tipos de dor. O reconhecimento precoce dos problemas psicológicos é 
fundamental para o manejo da dor, e os médicos precisam ir além do manejo 
da dor em si, se quiserem ter sucesso. Os pacientes também podem reclamar 
de diminuição da atividade física e mobilidade, aumento da fadiga e efeitos 
negativos em suas vidas sociais. Fornecer alívio significativo da dor melhora 
significativamente as medidas de qualidade de vida, incluindo sono e vitalidade. 
 
 
CLASSIFICAÇÃO DE NEUROPATIAS DIABÉTICAS 
É importante notar que diferentes formas de ND frequentemente 
coexistem no mesmo paciente (por exemplo, polineuropatia distal e síndrome 
do túnel do carpo). 
 
 
• Rapidamente reversível 
o Neuropatia hiperglicêmica 
• Polineuropatia simétrica generalizada 
o Neuropatia sensorial aguda 
o Neuropatia sensório-motora crônica ou polineuropatia 
simétrica distal (DPN) 
o Neuropatia de pequenas fibras 
o Neuropatia de fibras grandes 
o Neuropatia autonômica 
• Neuropatias focais e multifocais 
o Neuropatia de membro focal 
o Neuropatia craniana 
o Neuropatia motora proximal (amiotrofia) 
o Radiculoneuropatia troncular 
o Neuropatia desmielinizante inflamatória crônica coexistente 
(CIDP) 
 
HISTÓRIA NATURAL DE NEUROPATIAS DIABÉTICAS (DN) 
A epidemiologia e a história natural da ND permanecem mal definidas, 
em parte devido aos critérios variáveis de diagnóstico, ao fracasso de muitos 
médicos em reconhecer e diagnosticar a doença e à falta de metodologias 
padronizadas para a avaliação desses pacientes. No entanto, foi estimado que 
50% dos pacientes com diabetes têm ND e 2,7 milhões têm neuropatia 
dolorosa nos Estados Unidos. ND é totalmente subdiagnosticada e subtratada. 
A história natural da ND os separa em duas entidades muito distintas, a saber, 
aquelas que progridem gradualmente com o aumento da duração do diabetes e 
aquelas que geralmente apresentam remissão completa. As neuropatias 
sensoriais e autonômicas geralmente progridem, enquanto as 
mononeuropatias, radiculopatias e neuropatias dolorosas agudas, embora 
manifestem sintomas graves, têm vida curta e tendem a se recuperar. A 
progressão da ND está relacionada ao controle glicêmico tanto no diabetes tipo 
1 quanto no tipo 2. Parece que a deterioração mais rápida da função nervosa 
ocorre logo após o início do diabetes tipo 1; então, dentro de 2-3 anos, há uma 
desaceleração do progresso com uma inclinação mais rasa para a curva de 
disfunção. Em contraste, no diabetes tipo 2, a desaceleração das velocidades 
de condução nervosa (NCVs) pode ser uma das primeiras anormalidades 
neuropáticas e frequentemente está presente até mesmo no diagnóstico. Após 
o diagnóstico, a desaceleração da NCV geralmente progride a uma taxa 
constante de aproximadamente 1 m / seg / ano, e o nível de deficiência está 
positivamente correlacionado com a duração do diabetes. Embora a maioria 
dos estudos tenha documentado que os pacientes sintomáticos são mais 
propensos a ter NCVs mais lentos do que os pacientes sem sintomas, eles não 
se relacionam com a gravidade dos sintomas. Em um estudo de 
acompanhamento de longo prazo de pacientes com diabetes tipo 2, as 
anormalidades eletrofisiológicas no membro inferior aumentaram de 8% no 
início do estudo para 42% após 10 anos; em particular, uma diminuição nas 
amplitudes sensoriais e motoras (indicando destruição axonal) foi mais 
pronunciada do que a desaceleração dos NCVs. Usando medidas objetivas da 
função sensorial, como o teste de limiar de percepção de vibração, a taxa de 
declínio na função foi relatada como 1-2 unidades de vibração / ano. No 
entanto, agora parece haver um declínio nesta taxa de evolução. Parece que 
os fatores do hospedeiro relativos à saúde geral e nutrição dos nervos estão 
mudando. Isso é particularmente importante ao fazer estudos sobre o 
tratamento da ND, que sempre se basearam nas diferenças entre o tratamento 
medicamentoso e o placebo, e aparentemente foram bem-sucedidos devido ao 
declínio da função que ocorre em pacientes tratados com placebo. Estudos 
recentes apontaram a mudança na história natural da ND com o advento da 
mudança do estilo de vida terapêutico e o uso de estatinas e inibidores da 
ECA, que retardaram a progressão da ND e mudaram drasticamente os 
requisitos para estudos controlados com placebo. Também é importante 
reconhecer que a ND é um distúrbio em que a anormalidade prevalecente é a 
perda de axônios que eletrofisiologicamente se traduz em uma redução nas 
amplitudes e não nas velocidades de condução; portanto, as alterações na 
NCV podem não ser um meio apropriado de monitorar o progresso ou a 
deterioração da função nervosa. Fibras nervosas pequenas não mielinizadas 
são afetadas no início do DM e não são refletidas nos estudos de NCV. Outros 
métodos de medição da ND que não dependem das velocidades de condução, 
como teste sensorial quantitativo, teste de função autonômica ou biópsia de 
pele com quantificação de fibras nervosas intraepidérmicas (IENF), são 
necessários para identificar esses pacientes. Novas técnicas para avaliação da 
função de pequenas fibras estão sendo desenvolvidas. 
 
PATOGÊNESE DE NEUROPATIAS DIABÉTICAS 
Os fatores causais incluem hiperglicemia persistente, insuficiência 
microvascular, estresse oxidativo e nitrosativo, neurotrofismo defeituoso e 
destruição nervosa autoimune mediada. No entanto, ND é um grupo 
heterogêneo de condições com patologias amplamente variadas, sugerindo 
diferenças nos mecanismos patogênicos para as diferentes síndromes clínicas. 
O reconhecimento do homólogo clínico desses processos patológicos é o 
primeiro passo para alcançar a forma apropriada de intervenção. 
 
Patogênese das neuropatias diabéticas: Modificado de Vinik et al. Ab, anticorpo; AGE, 
produtos finais de glicação avançada; C ’, complemento; DAG, diacilglicerol; ET, endotelina; 
EDHF, fator de hiperpolarização derivado do endotélio; GF, fator de crescimento; IGF; fator de 
crescimento semelhante à insulina; NFkB, fator nuclear kB; NGF, fator de crescimento do 
nervo; NO, óxido nítrico; NT3, neurotropina 3; PKC, proteína quinase C; PGI2, prostaglandina 
I2; ROS, espécies reativas de oxigênio; TRK, tirosina quinase. 
APRESENTAÇÃO CLÍNICA 
O espectro das síndromes neuropáticas clínicas descritas em pacientes 
com diabetes mellitus inclui disfunção de quase todos os segmentos do 
sistema nervoso autônomo e periférico somático. Cada síndrome pode ser 
distinguida por suas características fisiopatológicas, terapêuticas e 
prognósticas. 
 
Neuropatias focais e multifocais 
As neuropatias focais compreendem as neuropatias focais dos membros 
e as neuropatias cranianas. 
As neuropatias focais dos membros geralmente são decorrentes do 
encarceramento, e as mononeuropatias devem ser diferenciadas dessas 
síndromes de encarceramento. As mononeuropatias costumam ocorrer na 
população idosa; eles têm um início agudo, estão associados à dor e têm um 
curso autolimitado que se resolve em 6–8 semanas. As mononeuropatias 
podem envolver os nervos mediano (5,8% de todas as neuropatias diabéticas), 
ulnar (2,1%), radial (0,6%) e fibular comum (42). Neuropatias cranianas em 
pacientes diabéticos são extremamente raras (0,05%) e ocorrem em indivíduos 
mais velhos com diabetes de longa duração. As síndromes de aprisionamento 
começam lentamente e irão progredir e persistir sem intervenção. A síndrome 
do túnel do carpo ocorre três vezes mais frequentemente em diabéticos em 
comparação com populações saudáveise é encontrada em até um terço dos 
pacientes com diabetes. Sua prevalência aumentada no diabetes pode estar 
relacionada a traumas repetidos não detectados, alterações metabólicas ou 
acúmulo de líquido ou edema dentro do espaço confinado do túnel do carpo. O 
diagnóstico é confirmado por estudos eletrofisiológicos. O tratamento consiste 
em repouso, auxiliado pela colocação de uma tala de punho em posição neutra 
para evitar traumas repetitivos. Medicamentos antiinflamatórios e injeções de 
esteroides às vezes são úteis. A cirurgia deve ser considerada se aparecer 
fraqueza e o tratamento clínico falhar. Consiste na secção do ligamento carpo 
volar ou desencapsulamento dos nervos no canal ulnar ou nervo fibular na 
cabeça da fíbula e liberação do nervo plantar medial no túnel do tarso, entre 
outros. 
 
Neuropatia motora proximal (amiotrofia diabética) e neuropatias 
desmielinizantes crônicas 
Por muitos anos, a neuropatia proximal foi considerada um componente 
da ND. Sua patogênese era mal compreendida, e seu tratamento foi 
negligenciado com a expectativa de que o paciente eventualmente se 
recuperaria, embora por um período de cerca de 1-2 anos e após sofrer 
consideráveis dores, fraqueza e incapacidade. A condição tem vários 
sinônimos, incluindo amiotrofia diabética e neuropatia femoral. Ela pode ser 
identificada clinicamente com base na ocorrência dessas características 
comuns: 1) afeta principalmente os idosos (50 a 60 anos) com diabetes tipo 2; 
2) o início pode ser gradual ou abrupto; 3) apresenta dor intensa nas coxas, 
quadris e nádegas, seguida de fraqueza significativa dos músculos proximais 
dos membros inferiores com incapacidade de se levantar da posição sentada 
(manobra de Gower positiva); 4) pode começar unilateralmente e depois se 
espalhar bilateralmente; 5) frequentemente coexiste com polineuropatia 
simétrica distal; e 6) caracteriza-se por fasciculação muscular, espontânea ou 
provocada por percussão. A patogênese ainda não é claramente 
compreendida, embora microvasculite epineural imunomediada tenha sido 
demonstrada em alguns casos. A terapia imunossupressora é recomendada 
com uso de esteroides em altas doses ou imunoglobulina intravenosa. A 
condição é agora reconhecida como secundária a uma variedade de causas 
não relacionadas ao diabetes, mas que têm uma frequência maior em 
pacientes com diabetes do que na população em geral. Inclui pacientes com 
polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP), gamopatia 
monoclonal, anticorpos GM1 circulantes e vasculite inflamatória. 
Na forma clássica da amiotrofia diabética, a perda axonal é o processo 
predominante. A avaliação eletrofisiológica revela plexopatia lombossacra. Em 
contraste, se a desmielinização predomina e o déficit motor afeta os grupos 
musculares proximais e distais, os diagnósticos de CIDP, gamopatia 
monoclonal de significância desconhecida (GMSI) e vasculite devem ser 
considerados. O diagnóstico dessas condições desmielinizantes costuma ser 
esquecido, embora o reconhecimento seja muito importante porque, ao 
contrário da ND, às vezes elas são tratáveis. Além disso, ocorrem 11 vezes 
mais frequentemente em pacientes diabéticos do que em não diabéticos. A 
biópsia do nervo obturador revela deposição de imunoglobulina, 
desmielinização e infiltrado de células inflamatórias do vasa nervorum. O 
conteúdo proteico do líquido cefalorraquidiano (LCR) é alto e há aumento na 
contagem de linfócitos. As opções de tratamento incluem: imunoglobulina 
intravenosa para CIDP, plasmaférese para MGUS, esteroides e azatioprina 
para vasculite e retirada de medicamentos ou outros agentes que possam ter 
causado vasculite. É importante dividir as síndromes proximais nessas duas 
subcategorias, porque a variante CIDP responde dramaticamente à 
intervenção, enquanto a amiotrofia segue seu próprio curso ao longo de meses 
a anos. Até que mais evidências estejam disponíveis, elas devem ser 
consideradas síndromes separadas. 
 
Radiculoneuropatia Truncal Diabética 
A radiculoneuropatia troncular diabética afeta pacientes de meia-idade a 
idosos e tem predileção pelo sexo masculino. A dor é o sintoma mais 
importante e ocorre em uma distribuição semelhante a uma cinta sobre a 
parede torácica inferior ou abdominal. Pode ser distribuído uni ou 
bilateralmente. A fraqueza motora é rara. A resolução geralmente ocorre em 4-
6 meses. 
 
Neuropatia hiperglicêmica rapidamente reversível 
Anormalidades reversíveis da função nervosa podem ocorrer em 
pacientes com diabetes recentemente diagnosticada ou mal controlada. É 
improvável que sejam causados por anormalidades estruturais, pois a 
recuperação logo se segue à restauração da euglicemia. Neuropatia 
hiperglicêmica rapidamente reversível geralmente se apresenta com sintomas 
sensoriais distais, e se essas anormalidades resultam em um risco aumentado 
de desenvolver neuropatias crônicas no futuro permanece desconhecido. 
 
Polineuropatia Simétrica Generalizada 
Neuropatia Sensorial Aguda 
A neuropatia sensorial aguda (dolorosa) é considerada por alguns 
autores uma variante distinta da polineuropatia simétrica distal. A síndrome é 
caracterizada por dor intensa, caquexia, perda de peso, depressão e, nos 
homens, disfunção erétil. Ocorre predominantemente em pacientes do sexo 
masculino e pode aparecer a qualquer momento durante o curso de diabetes 
tipo 1 e tipo 2. É autolimitado e, invariavelmente, responde ao tratamento 
sintomático simples. Condições como doença de Fabry, amiloidose, infecção 
por HIV, envenenamento por metais pesados (como arsênico) e consumo 
excessivo de álcool devem ser excluídas. 
Os pacientes relatam queimação persistente, dor profunda e 
hiperestesia, especialmente nos pés. Outros sintomas incluem dor aguda, 
penetrante e lancinante; “Choque elétrico” como sensações nos membros 
inferiores que aparecem com mais frequência durante a noite; parestesia; 
formigamento; frieza e dormência. Os sinais geralmente estão ausentes com 
um exame clínico relativamente normal, exceto para alodinia (resposta 
exagerada a estímulos não nocivos) durante o teste sensorial e, 
ocasionalmente, reflexos do tornozelo ausentes ou reduzidos. 
A neuropatia sensorial aguda geralmente está associada a um controle 
glicêmico deficiente, mas também pode aparecer após uma melhora súbita da 
glicemia e foi associada ao início da terapia com insulina, sendo 
ocasionalmente denominada "neurite insulínica". Os pacientes apresentam dor 
neuropática intensa, sintomas autonômicos e piora aguda da retinopatia. 
Embora a base patológica não tenha sido determinada, uma hipótese sugere 
que mudanças no fluxo de glicose no sangue produzem alterações no fluxo 
sanguíneo epineural, levando à isquemia; citocinas pró-inflamatórias da 
ativação da microglia também foram implicadas. Um estudo usando fotografia 
de vasos epineurais in vivo e angiografia com fluoresceína demonstrou 
anormalidades dos vasos epineurais, incluindo shunt arteriovenoso e 
proliferação de novos vasos em pacientes com neuropatia sensorial aguda. 
Outros autores relacionam essa síndrome à neuropatia diabética lombossacral 
radiculoplexus (DLRPN) e propõem um mecanismo imunomediado. 
A chave no manejo dessa síndrome é alcançar a estabilidade da glicose 
no sangue. A maioria dos pacientes também necessita de medicamentos para 
dor neuropática. A história natural dessa doença é a resolução dos sintomas 
em um ano. 
 
Neuropatia sensório-motora crônica ou polineuropatia simétrica 
distal (PSD) 
Apresentação clínica 
PSD é provavelmente a forma mais comum de neuropatias diabéticas. É 
observada tanto no DM tipo 1 quanto no DM tipo 2 com frequência semelhante 
e pode já estar presente no momento do diagnóstico do DM tipo 2. Uma 
pesquisa populacional relatou que 30% dos pacientes diabéticos tipo 1 e 36 a 
40% dos pacientes diabéticos tipo 2 apresentaram sintomas neuropáticos. 
Vários estudostambém sugeriram que a tolerância à glicose diminuída (IGT) 
pode levar à polineuropatia, relatando taxas de IGT em pacientes com 
polineuropatias idiopáticas crônicas entre 25 e 62%. Estudos com biópsias de 
pele e nervos têm demonstrado redução progressiva das fibras nervosas 
periféricas desde o diagnóstico do diabetes ou mesmo nos estágios pré-
diabéticos iniciais (IGT e síndrome metabólica). Os sintomas sensoriais são 
mais proeminentes do que os sintomas motores e geralmente envolvem os 
membros inferiores. Estes incluem dor, parestesia, hiperestesia, dor profunda, 
queimação e sensações de pontadas agudas semelhantes, mas menos graves 
do que as descritas na neuropatia sensorial aguda. Além disso, os pacientes 
podem apresentar sintomas negativos, como dormência nos pés e nas pernas, 
levando com o tempo a úlceras nos pés indolores e amputações subsequentes 
se a neuropatia não for prontamente reconhecida e tratada. A instabilidade 
também é frequentemente observada devido à propriocepção anormal e função 
sensorial muscular. Como alternativa, alguns pacientes podem ser 
completamente assintomáticos e os sinais podem ser descobertos apenas por 
um exame neurológico detalhado. 
No exame físico, geralmente é observada uma distribuição simétrica 
semelhante a uma meia de anormalidades sensoriais em ambos os membros 
inferiores. Em casos mais graves, as mãos podem estar envolvidas. Todas as 
modalidades sensoriais podem ser afetadas, particularmente as percepções de 
vibração, toque e posição (grande dano à fibra Aα / β); e dor, com percepção 
anormal de calor e temperatura fria (pequeno Aδ finamente mielinizado e dano 
à fibra C amielínica). Os reflexos tendinosos profundos podem estar ausentes 
ou reduzidos, especialmente nas extremidades inferiores. Pode ocorrer perda 
muscular leve, mas fraqueza severa é rara e deve levantar a questão de uma 
possível etiologia não diabética da neuropatia. A PSD é frequentemente 
acompanhada por neuropatia autonômica. É importante lembrar que todos os 
pacientes com PSD apresentam risco aumentado de complicações 
neuropáticas, como ulceração do pé e neuroartropatia de Charcot. 
 
Apresentação clínica das neuropatias de pequenas e grandes fibras: As fibras Aα são 
grandes fibras mielinizadas, responsáveis pelas funções motoras e controle muscular. As fibras 
Aα / β também são grandes fibras mielinizadas, com funções sensoriais, como percepção ao 
toque, vibração e posição. As fibras Aδ são pequenas fibras mielinizadas, responsáveis pelos 
estímulos de dor e percepção do frio. As fibras C podem ser mielinizadas ou não mielinizadas e 
têm funções sensoriais (percepção de calor e dor) e autonômicas (regulação da pressão 
arterial e frequência cardíaca, sudorese, etc.) TGI, trato gastrointestinal; GUT, Trato Genito 
Urinário. 
 
Manifestações clínicas de neuropatias de pequenas fibras: 
• Pequenas fibras finamente mielinizadas Aδ e fibras C amielínicas 
são afetadas. 
• Sintomas proeminentes com dor em queimação, superficial ou 
lancinante, geralmente acompanhada de hiperalgesia, disestesia 
e alodinia. 
• Progressão para dormência e hipoalgesia (o desaparecimento da 
dor pode não refletir necessariamente a recuperação do nervo, 
mas sim a morte do nervo, e a progressão da neuropatia deve ser 
excluída por um exame cuidadoso). 
• Sensação térmica anormal de frio e calor. 
• Função autonômica anormal com diminuição da sudorese, pele 
seca, vasomoção prejudicada e fluxo sanguíneo da pele com pés 
frios. 
• Força motora intacta e reflexos tendinosos profundos. 
• Achados NCV negativos. 
• Perda de fibras nervosas cutâneas em biópsias de pele. 
• Pode ser diagnosticado clinicamente por sensibilidade reduzida a 
1,0 g de monofilamento de Semmes Weinstein e percepção de 
dor em formigamento usando a roda de Waardenberg ou 
instrumento semelhante. 
• Pacientes com risco de ulceração do pé e subsequente gangrena 
e amputações. 
 
Manifestações clínicas de neuropatias de fibras grandes 
• Grandes fibras mielinizadas Aα / β de condução rápida são 
afetadas e podem envolver os nervos sensoriais e / ou motores. 
• Sinais proeminentes com ataxia sensorial (gingando como um 
pato), atrofia de pequenos músculos intrínsecos dos pés e das 
mãos com deformidades em martelo e fraqueza nas mãos e nos 
pés. 
• Reflexos anormais do tendão profundo. 
• Percepção de vibração prejudicada (geralmente a primeira 
evidência objetiva), toque leve e percepção da posição da 
articulação. 
• Encurtamento do tendão calcâneo com pés equinos. 
• Os sintomas podem ser mínimos: sensação de andar sobre 
algodão, sensação de "estranho" no chão, incapacidade de virar 
as páginas de um livro ou incapacidade de distinguir moedas. Em 
alguns pacientes com fraqueza muscular distal grave, 
incapacidade de ficar na ponta dos pés ou calcanhares. 
• Achados anormais de NCV 
• Aumento do fluxo sanguíneo da pele com pés quentes. 
• Pacientes com maior risco de quedas, fraturas e desenvolvimento 
de Neuroartropatia de Charcot 
• A maioria dos pacientes com PSD, entretanto, tem uma variedade 
"mista" de neuropatia com danos grandes e pequenos às fibras 
nervosas. 
 
Fibras nervosas da pele e suas funções 
 
 
Manifestações clínicas de neuropatias de pequenas fibras. 
 
DIAGNÓSTICO DE NEUROPATIAS DIABÉTICAS 
A neuropatia periférica diabética é uma complicação tardia comum do 
diabetes. Isso resulta em uma variedade de síndromes para as quais não 
existe uma classificação única universalmente aceita. Geralmente são 
subdivididos em neuropatias focais / multifocais, incluindo amiotrofia diabética, 
e polineuropatias simétricas, incluindo polineuropatia sensório-motora (DSPN). 
Este último é o tipo mais comum, afetando cerca de 30% dos pacientes 
diabéticos em cuidados hospitalares e 25% daqueles na comunidade. Devido à 
falta de acordo sobre a definição e avaliação diagnóstica de neuropatia, várias 
conferências de consenso foram convocadas para superar os problemas 
atuais, a mais recente das quais redefiniu os critérios mínimos para o 
diagnóstico de DSPN típico. 
 
Classificação de Toronto de polineuropatias diabéticas simétricas 
distais 
1) Possível DSPN: A presença de sintomas ou sinais de DSPN pode 
incluir o seguinte: sintomas - diminuição da sensação, sintomas sensoriais 
neuropáticos positivos (por exemplo, "dormência", formigamento ou pontada, 
queimação ou dor) predominantemente nos dedos dos pés, pés , ou pernas; ou 
sinais - diminuição simétrica da sensação distal ou reflexos do tornozelo 
inequivocamente diminuídos ou ausentes. 
2) DSPN provável: A presença de uma combinação de sintomas e sinais 
de neuropatia, incluindo 2 ou mais dos seguintes: sintomas neuropáticos, 
diminuição da sensação distal ou diminuição inequívoca ou ausência de 
reflexos do tornozelo. 
3) DSPN confirmado: A presença de uma anormalidade da condução 
nervosa e um sintoma ou sintomas, ou um sinal ou sinais de neuropatia 
confirma o DSPN. Se a condução nervosa estiver normal, uma medida validada 
de neuropatia de pequenas fibras (SFN) (com evidência de classe 1) pode ser 
usada. Para avaliar a gravidade de DSPN, várias abordagens podem ser 
recomendadas: por ex. a abordagem gradativa descrita acima; várias medidas 
contínuas de pontuações de soma de sinais neurológicos, sintomas ou 
pontuações de teste de nervo; escores de função de atividades de vida diária; 
ou pontuações de tarefas predeterminadas ou de deficiência. 
4) DSPN subclínico: A presença de nenhum sinal ou sintoma de 
neuropatia é confirmada com condução nervosa anormal ou uma medida 
validada de SFN (com evidência de classe 1). As definições 1, 2 ou 3 podem 
ser usadas para a prática clínica e as definições 3 ou 4 podem ser usadas para 
estudos de pesquisa. 
5) Neuropatia de pequenas fibras (SFN): SFN deve ser classificado da 
seguinte forma: 1) possível: a presença de sintomas dependentes do 
comprimento e / ou sinais clínicosde lesão de pequenas fibras; 2) provável: 
presença de sintomas dependentes do comprimento, sinais clínicos de lesão 
de pequenas fibras e condução nervosa sural normal; e 3) definitiva: a 
presença de sintomas dependentes do comprimento, sinais clínicos de lesão 
de pequenas fibras, condução do nervo sural normal e densidade alterada das 
fibras nervosas intraepidérmicas (IENFD) no tornozelo e / ou limiares térmicos 
anormais no pé. 
 
O Diagnóstico de DSPN 
O diagnóstico de DSPN deve basear-se nos achados dos exames 
clínicos e neurológicos, ou seja, a presença de sintomas neuropáticos 
(positivos e negativos, sensoriais e motores) e sinais (déficit sensorial, alodínia 
e hiperalgesia, fraqueza motora, ausência de reflexos). 
De acordo com o relatório da Academia Americana de Neurologia (AAN) 
sobre a definição de caso de polineuropatia simétrica distal, há boas evidências 
(Grau IIa, nível B) de que: 
• os sintomas por si só têm baixa precisão diagnóstica na previsão 
da presença de polineuropatia, 
• sinais são melhores preditores do que sintomas, 
• vários sinais são melhores preditores do que um único sinal, e 
• exames relativamente simples são tão precisos quanto sistemas 
de pontuação complexos. 
Portanto, tanto os sintomas quanto os sinais devem ser avaliados. 
A avaliação neurológica básica compreende a história clínica e 
neurológica geral, inspeção dos pés e exame neurológico da sensação usando 
instrumentos simples semiquantitativos ao lado da cama, como o 
monofilamento Semmes-Weinstein de 10g ou Neuropen (para avaliar o toque / 
pressão), NeuroQuick ou Tiptherm (temperatura), diapasão Rydel-Seiffer 
calibrado (vibração), picada de agulha (dor) e reflexos tendinosos (joelho e 
tornozelo). Além disso, a avaliação da posição da articulação e da potência do 
motor pode ser indicada. A faixa normal para o diapasão na articulação dorsal 
distal do dedão do pé é ≥5 / 8 unidades de escala em pessoas de 21-40 anos, 
≥4,5 / 8 naqueles de 41-60 anos, ≥4 / 8 em indivíduos 61 -71 anos de idade, e 
≥3,5 / 8 unidades de escala naqueles de 72-82 anos (Nível 1a Grau A). Um 
teste indicador para detecção de disfunção sudomotora é o Neuropad, que 
avalia a produção de suor plantar por meio de uma mudança de cor de azul 
para rosa. O adesivo contém o complexo sal anidro de cobalto-II-cloreto. Na 
presença de água, esse sal absorve moléculas de água, normalmente 
mudando sua cor de azul para rosa. Se o adesivo permanecer total ou 
parcialmente azul em 10 minutos, o resultado é considerado anormal Nível III, 
Grau B. O Sudoscan®, um instrumento capaz de detectar o fluxo de íons 
cloreto em resposta a uma corrente muito baixa, é um teste de função 
sudomotora objetivo e quantitativo com sensibilidade e especificidade 
promissoras na investigação de DSPN. Toda a avaliação leva apenas 2 
minutos e pode ser feita em um ambiente ambulatorial. 
Os resultados a seguir devem alertar o médico para considerar outras 
causas para DSPN além do diabetes e encaminhamento para uma 
investigação neurológica detalhada: 1.) assimetria pronunciada dos déficits 
neurológicos, 2.) déficits motores predominantes, mononeuropatia ou 
envolvimento dos nervos cranianos, 3 .) rápido desenvolvimento ou progressão 
das deficiências neuropáticas, 4.) progressão da neuropatia apesar do controle 
glicêmico ideal, 5.) sintomas dos membros superiores, 6.) história familiar de 
neuropatia não diabética e 7.) diagnóstico de DSPN não pode ser determinado 
pelo exame clínico. 
 
Condições que simulam neuropatia diabética 
Existem várias condições que podem ser confundidas com neuropatia 
diabética dolorosa: claudicação intermitente em que a dor é exacerbada ao 
caminhar; Neuroma de Morton, no qual a dor e a sensibilidade estão 
localizadas no espaço intertarsal e são provocadas pela aplicação de pressão 
com o polegar no espaço intertarsal apropriado; osteoartrite, em que a dor é 
confinada às articulações, agravada com movimentos articulares ou exercícios 
e associada à rigidez matinal que melhora com a deambulação; radiculopatia 
em que a dor se origina no ombro, braço, tórax ou nas costas e se irradia para 
as pernas e pés; Neuropatia de Charcot em que a dor é localizada no local do 
colapso dos ossos do pé, e o pé fica quente em vez de frio, como ocorre na 
neuropatia; fasceíte plantar, em que há sensação de formigamento ou 
queimação no calcanhar a cada passo e sensibilidade intensa na planta do pé; 
e a síndrome do túnel do tarso, na qual a dor e a dormência irradiam de abaixo 
do maléolo medial para a planta do pé e estão localizadas na parte interna do 
pé. Contrastam com a dor do DPN que é bilateral, simétrica, cobrindo todo o pé 
e principalmente o dorso, e piora à noite interferindo no sono. 
Os diagnósticos diferenciais mais importantes do ponto de vista da 
medicina geral incluem neuropatias causadas por abuso de álcool, uremia, 
hipotireoidismo, deficiência de vitamina B12, doença arterial periférica, câncer, 
doenças inflamatórias e infecciosas e drogas neurotóxicas. 
 
Ferramentas de avaliação clínica para neuropatia diabética 
A avaliação clínica deve ser padronizada e conduzida usando escores 
validados e suficientemente reprodutíveis para a gravidade dos sintomas e o 
grau de déficits neuropáticos. Isso incluiria o Michigan Neuropathy Screening 
Instrument (MNSI); o Neuropathy Symptom Score (NSS) para sintomas 
neuropáticos; e a Deficiência de Neuropatia (NDS) ou o escore de deficiência 
de Neuropatia (NIS) para déficits neuropáticos (deficiências). A história clínica 
neurológica e o exame devem ser realizados inicialmente e, em seguida, em 
todas as visitas subsequentes. Os critérios mínimos para o diagnóstico clínico 
de neuropatia de acordo com o NSS e NIS são: 1.) sinais moderados com ou 
sem sintomas, ou 2.) sinais leves com sintomas moderados. No entanto, isso 
significa que a presença exclusiva de sintomas neuropáticos sem déficits não é 
suficiente para diagnosticar DSPN. Portanto, os estágios iniciais de DSPN ou 
uma neuropatia dolorosa de pequenas fibras com ou sem déficits mínimos só 
podem ser verificados por meio de testes mais sofisticados, como limiares 
térmicos ou biópsia de pele. 
 
Dispositivos objetivos para o diagnóstico de neuropatia 
A biópsia de pele se tornou uma ferramenta amplamente usada para 
investigar nervos sensoriais de pequeno calibre, incluindo fibras nervosas 
intraepidérmicas amielínicas somáticas (IENF), fibras nervosas mielinizadas 
dérmicas e fibras nervosas autonômicas em neuropatias periféricas e outras 
condições. Diferentes técnicas de processamento de tecidos e avaliação de 
fibras nervosas têm sido utilizadas. Para fins de diagnóstico em neuropatias 
periféricas, uma diretriz recente recomendou uma biópsia de pele de punção de 
3 mm na perna distal e quantificação da densidade linear de IENF em pelo 
menos três seções de 50 µm de espessura por biópsia, fixadas em 2% de PLP 
ou solução Zamboni, por imunohistoquímica de campo claro ou 
imunofluorescência com produto do gene antiproteína (PGP) 9,5 anticorpos. A 
quantificação da densidade IENF pareceu mais sensível do que o estudo da 
condução nervosa sensorial ou biópsia do nervo sural no diagnóstico de SFN. 
(Nível 1a, Grau A) 
O teste autonômico deve ser considerado para documentar a disfunção 
do sistema nervoso autônomo (Nível B). Esse teste deve ser considerado 
especialmente para a avaliação de suspeita de neuropatia autonômica (Nível 
B) e polineuropatia sensorial de fibras pequenas distais (SFSN) (Nível C). 
Testes sudomotores mais recentes, como o Sudoscan®, podem fornecer uma 
avaliação não invasiva objetiva da função das pequenas fibras em DSPN e 
mostraram correlação com a gravidade dos sintomas de dor. 
O exame neurológico deve enfocar as extremidades inferiores e deve 
sempre incluir uma inspeção precisa do pé em busca de deformidades, úlceras, 
infecção fúngica, atrofia muscular, distribuiçãoou perda de cabelo e a presença 
ou ausência de pulsos. As modalidades sensoriais devem ser avaliadas usando 
dispositivos manuais simples (toque por algodão ou escova macia; vibração por 
diapasão de 128 Hz; pressão pelo monofilamento Semmes-Weinstein de 1 e 10 
g; picada por roda Waardenburg, Neurotip ou um alfinete; temperatura por 
objetos frios e quentes) (Nível 1a, Grau A). Finalmente, os reflexos aquileu 
devem ser testados. O teste sensorial quantitativo (QST) permite uma 
avaliação mais precisa dos déficits sensoriais - também aqueles relacionados à 
função das fibras pequenas - por meio da aplicação de estímulos controlados e 
quantificados e procedimentos padronizados. Não há evidência definitiva de 
sua precisão e utilidade no diagnóstico de polineuropatia simétrica distal, mas a 
medição de vibração e limiares de percepção térmica QST é provavelmente 
uma ferramenta eficaz em DSPN (Nível 1b, Grau B). Além disso, a avaliação 
dos limiares térmicos é um elemento chave na via diagnóstica da 
polineuropatia de pequenas fibras. 
Um padrão atípico de apresentação de sintomas ou sinais, ou seja, a 
presença de déficits motores relevantes, uma distribuição assimétrica ou 
proximal ou progressão rápida, sempre requer encaminhamento para teste de 
eletrodiagnóstico. Além disso, na presença de tais sinais e sintomas 
neuropáticos atípicos, outras formas de neuropatia devem ser procuradas e 
excluídas. Uma boa história clínica é essencial para excluir outras causas de 
neuropatia: uma história de trauma, câncer, perda de peso inexplicada, febre, 
abuso de substâncias ou infecção por HIV sugere que uma fonte alternativa 
deve ser procurada. Como recomendado para todos os pacientes com 
polineuropatia simétrica distal, testes laboratoriais de triagem podem ser 
considerados em pacientes selecionados com DSPN, B12 sérica com seus 
metabólitos e eletroforese de imunofixação de proteína sérica sendo aqueles 
com o maior rendimento de anormalidades. 
Os sistemas de pontuação validados para sintomas e sinais estão 
disponíveis na forma de questionários ou listas de verificação, como o 
Neuropathy Symptom Score e o Michigan Neuropathy Screening Instrument 
Questionnaire para sintomas; e o Michigan Neuropathy Screening Instrument e 
o Neuropathy Disability Score para sinais. (Nível Ia, Grau A) 
 
Microscopia Confocal Corneal 
A microscopia confocal da córnea (CCM) é uma técnica não invasiva 
usada para detectar a perda de pequenas fibras nervosas na córnea, que se 
correlaciona com o aumento da gravidade neuropática e com a redução do 
IENFD em pacientes diabéticos. Uma nova técnica de mapeamento em tempo 
real permite que uma área de 3,2 mm² seja mapeada com um total de 64 
imagens únicas de 400 µm² teoricamente não sobrepostas (Nível IIa, Grau B). 
 
Potenciais evocados por calor de contato 
O Potencial Evocado por Calor de Contato (CHEPS) foi agora estudado 
em controles saudáveis, diabéticos recém-diagnosticados, diabéticos 
estabelecidos e pacientes com síndrome metabólica. Parece que o CHEPS é 
capaz de detectar neuropatia de pequenas fibras na ausência de outros 
índices, e que o CHEPS se correlaciona com a percepção sensorial 
quantitativa e testes objetivos da função de pequenas fibras, como o limiar de 
detecção de resfriamento e dor pelo frio (Nível IIa, Grau B). 
 
 
Resumo da avaliação clínica de PSD 
Os sintomas de neuropatia são experiências pessoais e variam muito de 
um paciente para outro. Por esse motivo, vários questionários de rastreamento 
de sintomas com sistemas de pontuação semelhantes foram desenvolvidos. O 
Neurologic Symptom Score (NSS) possui 38 itens que capturam sintomas de 
fraqueza muscular, distúrbios sensoriais e disfunção autonômica. Esses 
questionários são úteis para o acompanhamento do paciente e para avaliar a 
resposta ao tratamento. 
Um exame clínico detalhado é a chave para o diagnóstico de PSD. A 
última declaração de posição da American Diabetes Association recomenda 
que todos os pacientes com diabetes sejam rastreados para ND no momento 
do diagnóstico no DM tipo 2 e 5 anos após o diagnóstico no DM tipo 1. A 
triagem da ND deve ser repetida anualmente e deve incluir o exame sensorial 
dos pés e reflexos do tornozelo. Um ou mais dos seguintes itens podem ser 
usados para avaliar a função sensorial: picada de agulha (usando a roda 
Waardenberg ou instrumento semelhante), temperatura, percepção de vibração 
(usando diapasão de 128 Hz) ou percepção de pressão de monofilamento de 1 
e 10 g nos alúcios distais. Para este último teste, um substituto simples é usar 
linha de pesca de deformação de 11 kg cortada em comprimentos de 4 cm e 8 
cm, que se traduzem em monofilamentos de 10 e 1 g, respectivamente. A 
medida mais sensível mostrou ser o limiar de detecção de vibração, embora a 
sensibilidade do monofilamento de Semmes-Weinstein de 10 g para identificar 
pés em risco varie de 86 a 100%. Combinações de mais de um teste têm mais 
de 87% de sensibilidade na detecção de PSD. Estudos longitudinais mostraram 
que esses testes simples são bons preditores do risco de úlcera no pé. Vários 
escores compostos para avaliar os sinais clínicos de ND, como o Neuropathy 
Impairment Score (NIS), estão disponíveis atualmente. Estes, em combinação 
com escores de sintomas, são úteis na documentação e monitoramento de 
pacientes neuropáticos na clínica. Os pés devem ser sempre examinados 
detalhadamente para detectar úlceras, calosidades e deformidades, e o 
calçado deve ser inspecionado a cada visita. 
Vários estudos comprovaram o valor das medidas de Teste Sensorial 
Quantitativo (QST) na detecção de neuropatia subclínica (neuropatia de 
pequenas fibras), na avaliação da progressão da neuropatia e na previsão do 
risco de ulceração do pé. Essas medidas padronizadas de vibração e limiares 
térmicos também desempenham um papel importante em ensaios clínicos 
multicêntricos como desfechos primários de eficácia. Um subcomitê de 
consenso da Academia Americana de Neurologia afirmou que o QST recebe 
uma classificação de Classe II como um teste diagnóstico com uma força de 
recomendação do tipo B. 
O uso de medidas eletrofisiológicas (NCV) na prática clínica e em 
ensaios clínicos multicêntricos é recomendado. Em um estudo de 
acompanhamento de longo prazo de pacientes diabéticos tipo 2, as 
anormalidades da NCV nos membros inferiores aumentaram de 8% no início 
do estudo para 42% após 10 anos de doença. Uma lenta progressão das 
anormalidades NCV foi observada no Diabetes Control and Complication Trial 
(DCCT). As velocidades de condução nervosa sural e fibular diminuíram 2,8 e 
2,7 m / s, respectivamente, em um período de 5 anos. Além disso, no mesmo 
estudo, os pacientes que estavam livres de neuropatia no início do estudo 
tiveram uma incidência de 40% de NCV anormal no grupo tratado 
convencionalmente contra 16% no grupo tratado com terapia intensiva após 5 
anos. No entanto, os achados neurofisiológicos variam amplamente, 
dependendo da população testada e do tipo e distribuição da neuropatia. 
Pacientes com neuropatia dolorosa, predominantemente de fibras pequenas, 
têm estudos normais. Há evidências consistentes de que fibras pequenas não 
mielinizadas são afetadas no início do DM e essas alterações não são 
diagnosticadas por estudos de rotina de NCV. Portanto, outros métodos, como 
QST, teste autonômico ou biópsia de pele com quantificação de fibras nervosas 
intraepidérmicas (IENF) são necessários para detectar esses pacientes. No 
entanto, os estudos eletrofisiológicos desempenham um papel fundamental na 
exclusão de outras causas de neuropatia e são essenciais para a identificação 
de neuropatias focais e multifocais. 
A importância da biópsia de pele como ferramenta diagnóstica para PSD 
é cada vez mais reconhecida. Esta técnica quantifica pequenas fibras nervosas 
epidérmicas através da coloração de anticorpo do produto do gene da proteína 
marcadorapanaxonal 9.5 (PGP 9.5). Embora minimamente invasivo (biópsia 
por punch de 3 mm de diâmetro), permite o estudo direto de pequenas fibras, 
que não podem ser avaliadas por estudos de NCV. Isso levou ao 
reconhecimento da síndrome das pequenas fibras nervosas como parte da IGT 
e da síndrome metabólica. Quando os pacientes apresentam a “síndrome do 
pé ou das mãos em queimação”, a avaliação da tolerância à glicose e da 
síndrome metabólica (incluindo circunferência da cintura, pressão arterial e 
níveis plasmáticos de triglicerídeos e HDL-C) torna-se obrigatória. Mudanças 
no estilo de vida terapêutico podem resultar na regeneração das fibras 
nervosas, reversão da neuropatia e alívio dos sintomas. 
 
Perda de fibras nervosas cutâneas que coram positivamente para o produto do gene da 
proteína do antígeno neuronal 9.5 (PGP 9.5) na síndrome metabólica e diabetes 
 
É amplamente reconhecido que a neuropatia pode afetar a qualidade de 
vida (QV) do paciente diabético. Vários instrumentos foram desenvolvidos e 
validados para avaliar a QV na ND. O NeuroQoL mede as percepções dos 
pacientes sobre o impacto da neuropatia e úlceras nos pés. O questionário 
Norfolk QOL para ND é uma ferramenta validada que aborda sintomas 
específicos e o impacto das funções das fibras nervosas grandes, pequenas e 
autonômicas. A ferramenta foi usada em ensaios clínicos e está disponível em 
várias versões de idiomas validados. Foi testado em 262 indivíduos (controles 
saudáveis, controles diabéticos e pacientes com ND): as diferenças entre os 
pacientes com ND e os controles diabéticos e saudáveis foram significativas (p 
<0,05) para todos os agrupamentos de itens (fibra pequena, fibra grande e 
função do nervo autonômico; sintomas e atividades de vida diária (AVD)). Os 
escores totais de QV correlacionados com os escores totais de neuropatia. As 
AVD, escores totais e escores autonômicos também foram maiores em 
controles diabéticos em comparação com controles saudáveis (p <0,05), 
sugerindo que o diabetes impacta alguns aspectos da QV. 
O diagnóstico da PSD é principalmente clínico, com auxílio de testes 
diagnósticos específicos de acordo com o tipo e a gravidade da neuropatia. No 
entanto, outras causas não diabéticas de neuropatia devem sempre ser 
excluídas, dependendo dos achados clínicos (deficiência de B12, 
hipotireoidismo, uremia, CIDP, etc.). 
 
Algoritmo de diagnóstico para avaliação de déficit neurológico e classificação de 
síndromes neuropáticas: B12, vitamina B12; BUN, nitrogênio da ureia no sangue; CHEPS, 
Contact Heat Evoked Potentials CIDP, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica; 
EMG, eletromiograma; Hx, história; MGUS, gamopatia monoclonal de significado 
desconhecido; NCV, estudos de condução nervosa; NIS, escore de comprometimento 
neurológico (avaliação sensorial e motora); NSS, pontuação de sintomas neurológicos; QAFT, 
testes quantitativos de função autonômica; QST, testes sensoriais quantitativos; Sudo, teste de 
função sudomotor. 
 
TRATAMENTO DE POLINEUROPATIAS DIABÉTICAS 
O tratamento da ND deve ser direcionado para uma série de aspectos 
diferentes: em primeiro lugar, o tratamento de mecanismos patogênicos 
subjacentes específicos; em segundo lugar, tratamento dos sintomas e melhora 
da QV; e em terceiro lugar, prevenção da progressão e tratamento de 
complicações da neuropatia. 
 
Tratamento de PSD com base na patogênese 
 
Controle glicêmico e metabólico 
Vários estudos prospectivos de longo prazo que avaliaram os efeitos da 
terapia intensiva do diabetes na prevenção e progressão das complicações 
diabéticas crônicas foram publicados. Os grandes ensaios clínicos 
randomizados como o Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) e o UK 
Prospective Diabetes Study (UKPDS) não foram elaborados para avaliar os 
efeitos da terapia intensiva do diabetes no DSPN, mas sim para estudar a 
influência desse tratamento no desenvolvimento e progressão das 
complicações diabéticas crônicas. Assim, apenas uma minoria dos pacientes 
inscritos nesses estudos tinha DSPN sintomático na entrada. Estudos em 
pacientes diabéticos tipo 1 mostram que a terapia intensiva do diabetes 
retarda, mas não impede completamente o desenvolvimento de DSPN. Na 
coorte DCCT / EDIC, os benefícios do antigo tratamento intensivo com insulina 
persistiram por 13-14 anos após o encerramento do DCCT e forneceram 
evidências de um efeito durável do tratamento intensivo prévio na 
polineuropatia e neuropatia autonômica cardíaca (“memória hiperglicêmica”) 
Nível 1a, Grau A. 
Em contraste, em pacientes com diabetes tipo 2, que representam a 
grande maioria das pessoas com diabetes, os resultados foram amplamente 
negativos. O UKPDS mostrou uma taxa mais baixa de VPT prejudicado (VPT> 
25 V) após 15 anos para terapia intensiva (TI) versus terapia convencional (TC) 
(31 versus 52%). No entanto, o único momento adicional em que o VPT atingiu 
uma diferença significativa entre TI e TC foi o acompanhamento de 9 anos, 
enquanto as taxas após 3, 6 e 12 anos não diferiram entre os grupos. Da 
mesma forma, as taxas de ausência de reflexos do joelho e tornozelo, bem 
como as respostas da frequência cardíaca à respiração profunda, não diferiram 
entre os grupos. No estudo ADVANCE, incluindo 11.140 pacientes com 
diabetes tipo 2 aleatoriamente designados para controle de glicose padrão ou 
controle intensivo de glicose, a redução do risco relativo (IC 95%) para 
neuropatia nova ou piora para controle de glicose intensivo vs. padrão após 
uma média de 5 anos de seguimento foi de −4 (−10 a 2), sem diferença 
significativa entre os grupos. Da mesma forma, no estudo VADT incluindo 
1.791 militares veteranos (idade média, 60,4 anos) que tiveram uma resposta 
subótima à terapia para diabetes tipo 2, após um acompanhamento médio de 
5,6 anos, sem diferenças entre os dois grupos no controle de glicose intensivo 
ou padrão foram observados para DSPN ou complicações microvasculares. No 
estudo ACCORD, a terapia intensiva destinada a HbA1c <6,0% foi interrompida 
antes do final do estudo devido à maior mortalidade naquele grupo, e os 
pacientes foram transferidos para a terapia padrão após 3,7 anos em média. 
Na transição, a perda de sensibilidade ao toque leve melhorou 
significativamente na terapia intensiva em comparação com a terapia padrão 
para diabetes. No final do estudo após 5 anos, a pontuação MNSI> 2 e a perda 
de sensação à vibração e toque leve melhoraram significativamente na terapia 
intensiva em comparação com a terapia padrão para diabetes. No entanto, 
devido ao encerramento prematuro do estudo e ao objetivo agressivo de 
HbA1c, o resultado da neuropatia no estudo ACCORD é difícil de interpretar. 
No Steno 2 Study, a intensificação da intervenção multifatorial de risco, 
incluindo tratamento intensivo de diabetes, inibidores da enzima conversora de 
angiotensina (ECA), antioxidantes, estatinas, aspirina e cessação do tabagismo 
em pacientes com microalbuminúria não mostraram efeito sobre DSPN após 
7,8 (variação: 6,9-8,8) anos e novamente aos 13,3 anos, após os pacientes 
serem subsequentemente acompanhados por uma média de 5,5 anos. No 
entanto, a progressão da neuropatia autonômica cardíaca (CAN) foi reduzida 
em 57%. Assim, não há evidência de que a terapia intensiva do diabetes ou 
uma intervenção intensificada direcionada a múltiplos fatores de risco influencie 
favoravelmente o desenvolvimento ou progressão de DSPN em oposição à 
CAN em pacientes diabéticos tipo 2. No entanto, o estudo Steno usou apenas 
detecção de vibração, que mede exclusivamente as mudanças na função da 
fibra grande. 
 
Estresse oxidativo 
Vários estudos mostraram que a hiperglicemia causa estresse oxidativo 
em tecidos suscetíveis a complicações do diabetes, incluindo nervos 
periféricos. Estudos mostram que a hiperglicemia induz uma presença 
aumentada de marcadores de estresse oxidativo, como superóxido e íons 
peroxinitrito,e que as frações de defesa antioxidante são reduzidas em 
pacientes com neuropatia periférica diabética. Portanto, as terapias que 
reduzem o estresse oxidativo são recomendadas. As terapias que estão sob 
investigação incluem inibidores da aldose redutase (ARIs), ácido α-lipóico, 
ácido γ-linolênico, benfotiamina e inibidores da proteína quinase C (PKC). 
Produtos finais de glicação avançada (AGE) são o resultado da adição 
não enzimática de glicose ou outros sacarídeos a proteínas, lipídeos e 
nucleotídeos. No diabetes, o excesso de glicose acelera a geração de AGE que 
leva à reticulação de proteínas intra e extracelular e agregação de proteínas. A 
ativação de RAGE (receptores de AGE) altera a sinalização intracelular e a 
expressão gênica, libera moléculas pró-inflamatórias e resulta em um aumento 
na produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) que contribuem para 
complicações microvasculares diabéticas. Aminoguanidina, um inibidor da 
formação de AGE, mostrou bons resultados em estudos com animais, mas os 
ensaios em humanos foram interrompidos devido à toxicidade. A benfotiamina 
é um ativador da transcetolase que reduz os AGEs dos tecidos. Vários 
estudos-piloto independentes demonstraram sua eficácia na polineuropatia 
diabética. O estudo BEDIP de 3 semanas usou uma dose diária de 200 mg, e o 
estudo BENDIP de 6 semanas usou doses diárias de 300 e 600 mg; ambos os 
estudos demonstraram melhorias subjetivas nos escores de neuropatia nos 
grupos que receberam benfotiamina, com uma diminuição pronunciada nos 
níveis de dor relatados. Em um estudo de 12 semanas, o uso de benfotiamina 
mais vitamina B6 / B12 melhorou significativamente a velocidade de condução 
nervosa no nervo fibular, juntamente com melhorias apreciáveis na percepção 
vibratória. Foi demonstrado que uma combinação alternativa de benfotiamina 
(100 mg) e piridoxina (100 mg) melhora a polineuropatia diabética em um 
pequeno número de pacientes diabéticos. O uso de benfotiamina em 
combinação com outras terapias antioxidantes, como o ácido α-lipóico, estão 
disponíveis comercialmente. 
Os ARIs reduzem o fluxo de glicose pela via do poliol, inibindo o 
acúmulo de sorbitol e frutose nos tecidos. Num estudo de 12 meses com 
zenarestat, foi demonstrada uma melhoria dependente da dose na densidade 
das fibras nervosas. Em um ensaio de um ano com fidarestat em diabéticos 
japoneses, a melhora dos sintomas foi demonstrada, e um estudo de 3 anos 
com epalrestat mostrou uma melhora na função nervosa (NCV), bem como na 
percepção de vibração. ARIs mais recentes estão sendo exploradas e alguns 
resultados positivos surgiram, mas está se tornando claro que podem ser 
insuficientes e combinações de tratamentos podem ser necessárias. 
O ácido gama-linolênico pode causar melhora significativa em testes 
clínicos e eletrofisiológicos para neuropatia. 
O ácido alfa-lipóico ou ácido tioctico tem sido usado por suas 
propriedades antioxidantes e por suas propriedades moduladoras redox de 
reposição de tiol. Vários estudos mostram sua influência favorável na 
microcirculação e na reversão dos sintomas de neuropatia. Uma meta-análise 
incluindo 1.258 pacientes de quatro ensaios clínicos randomizados concluiu 
que 600 mg de i.v. O ácido α-lipóico diariamente reduziu significativamente os 
sintomas de neuropatia e melhorou os déficits neuropáticos. O estudo SYDNEY 
2 mostrou melhora significativa nos sintomas neuropáticos e déficits 
neurológicos em 181 pacientes diabéticos com 3 doses diferentes de ácido α-
lipóico em comparação com o placebo durante um período de 5 semanas. Os 
efeitos a longo prazo do ácido α-lipóico oral na eletrofisiologia e avaliações 
clínicas foram examinados durante o estudo NATHAN-1. O estudo mostrou que 
4 anos de tratamento com ácido α-lipóico em PSD leve a moderado é bem 
tolerado e melhora alguns déficits e sintomas neuropáticos, mas não a 
condução nervosa. 
A ativação da proteína quinase C (PKC) é uma etapa crítica no caminho 
para as complicações microvasculares diabéticas. É ativado tanto por 
hiperglicemia quanto por metabolismo desordenado de ácidos graxos, 
resultando no aumento da produção de citocinas vasoconstritoras, 
angiogênicas e quimiotáticas, incluindo fator de crescimento transformador β 
(TGF-β), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), endotelina (ET-1) e 
moléculas de adesão intercelular (ICAMs). Um ensaio multinacional, 
randomizado, de fase 2, duplo-cego, controlado por placebo com ruboxistaurina 
(um inibidor de PKC-β) não conseguiu atingir os desfechos primários, embora 
mudanças significativas tenham sido observadas em vários domínios. No 
entanto, em um subgrupo de pacientes com NB menos grave (potencial de 
ação do nervo sural maior que 0,5 μV) no início do estudo e sintomas 
clinicamente significativos, uma melhora estatisticamente significativa nos 
sintomas e limiares de detecção vibratória foi observada nos grupos tratados 
com ruboxistaurina em comparação com o placebo. Um estudo menor, de 
centro único, mostrou melhora nos escores de sintomas, medições de fluxo 
sanguíneo cutâneo dependente do endotélio e escores de qualidade de vida no 
grupo tratado com ruboxistaurina. Esses estudos e os estudos NATHAN 
apontaram a mudança na história natural da ND com o advento da mudança do 
estilo de vida terapêutico, estatinas e inibidores da ECA, que retardaram a 
progressão da ND e alteraram drasticamente os requisitos para estudos 
controlados com placebo. Vários estudos demonstraram que os pacientes com 
diabetes tipo 1 que retêm alguma atividade das células β são 
consideravelmente menos propensos a desenvolver complicações 
microvasculares do que aqueles que são completamente deficientes do 
peptídeo C, e que o peptídeo C pode ter antiefeitos oxidantes, citoprotetores, 
anti-anabólicos e antiinflamatórios. Como tal, o peptídeo C está agora sob 
avaliação para prevenir ou melhorar a deterioração precoce dos nervos 
periféricos em pacientes diabéticos tipo 1. 
 
Fatores de crescimento 
Há evidências crescentes de que há uma deficiência do fator de 
crescimento do nervo (NGF) no diabetes, bem como da substância 
neuropeptídica dependente P (SP) e do peptídeo relacionado ao gene da 
calcitonina (CGRP) e que isso contribui para as perturbações clínicas em 
pequenas função de fibra. Os ensaios clínicos com NGF não foram bem-
sucedidos, mas estão sujeitos a certas ressalvas no que diz respeito ao design; 
no entanto, o NGF ainda é uma promessa para neuropatias sensoriais e 
autonômicas. A patogênese da ND inclui a perda de vasa nervorum, então é 
provável que a aplicação apropriada de fator de crescimento endotelial vascular 
(VEGF) reverta a disfunção. A introdução do gene VEGF no músculo de 
modelos animais com DM melhorou a função nervosa. Existem estudos do 
gene VEGF em andamento com a transfecção do gene no músculo em 
humanos. O fator de crescimento de hepatócitos (HGF) é outra potente citocina 
angiogênica em estudo para o tratamento de neuropatia dolorosa. O peptídeo 
INGAP compreende a sequência ativa central da proteína associada à 
neogênese das ilhotas (INGAP), uma citocina pancreática que pode induzir a 
formação de novas ilhotas e restaurar a euglicemia em roedores diabéticos. 
Maysinger et al mostraram melhora significativa na hipoalgesia térmica em 
camundongos diabéticos após um tratamento de 2 semanas com o peptídeo 
INGAP. 
 
Terapia Imunológica 
Vários autoanticorpos diferentes em soros humanos foram relatados que 
podem reagir com epítopos em células neuronais e foram associados com ND. 
Relatamos uma incidência de 12% de uma forma predominantemente motora 
de neuropatia em pacientes com diabetes associada a anticorpos 
monossialogangliosídeo (anticorpos anti GM1). Talvez a ligação mais clara 
entre autoimunidade e neuropatia tenha sido a demonstração de um aumento 
de 11 vezes na probabilidade de CIDP, polineuropatia motora múltipla, 
vasculitee gamopatias monoclonais no diabetes. Novos dados, entretanto, 
apoiam um papel preditivo da presença de anticorpos antineuronais no 
desenvolvimento posterior de neuropatia, sugerindo que esses anticorpos 
podem não ser espectadores inocentes, mas neurotoxinas. Pode haver casos 
selecionados, particularmente aqueles com neuropatia autonômica, evidência 
de autoimunidade antineuronal e CIDP, que podem se beneficiar de 
imunoglobulina intravenosa ou esteroides em grandes doses. 
 
Tratamento dos sintomas e melhora na qualidade de vida 
A dor é o motivo de 40% das visitas de pacientes em um ambiente de 
atenção primária e cerca de 20% destes sentem dor há mais de 6 meses. A dor 
crônica pode ser nociceptiva, que ocorre como resultado de doença ou dano ao 
tecido em que não há anormalidade no sistema nervoso ou pode não haver 
anormalidade somática. Em contraste, especialistas em neurologia e 
comunidade de dor definem dor neuropática como “dor que surge como uma 
consequência direta de uma lesão ou doença que afeta o sistema 
somatossensorial”. A dor neuropática persistente interfere significativamente na 
qualidade de vida (QV), prejudicando o sono e a recreação; também impacta 
significativamente o bem-estar emocional e está associada, senão à causa, de 
depressão, ansiedade, perda de sono e abandono do tratamento. A dor da 
neuropatia diabética (DNP) é um problema clínico de difícil manejo. É 
frequentemente associada a distúrbios do humor e do sono, e os pacientes 
com DNP são mais propensos a procurar atendimento médico do que aqueles 
com outros tipos de neuropatia diabética. Dois estudos de base populacional 
mostraram que a dor neuropática está associada a uma carga psicológica 
maior do que a dor nociceptiva e é considerada mais intensa do que outros 
tipos de dor. O reconhecimento precoce dos problemas psicológicos é 
fundamental para o manejo da dor e os médicos precisam ir além do manejo da 
dor em si, se quiserem ter sucesso. Os pacientes também podem reclamar de 
diminuição da atividade física e mobilidade, aumento da fadiga e efeitos 
negativos em suas vidas sociais. Fornecer alívio significativo da dor melhora 
significativamente as medidas de qualidade de vida, incluindo sono e vitalidade. 
 
Definição de dor neuropática 
Uma definição de dor neuropática periférica no diabetes, adaptada de 
uma definição proposta pela Associação Internacional para o Estudo da Dor, é 
"dor que surge como uma consequência direta de anormalidades no sistema 
somatossensorial periférico em pessoas com diabetes" . Foi proposto um 
sistema de graduação para o grau de certeza do diagnóstico de dor 
neuropática. Baseia-se em quatro critérios simples, a saber: 
• se a dor tem uma distribuição neuroanatômica distinta, 
• se a história do paciente sugere a presença ou ausência de uma 
lesão ou doença do sistema somatossensorial periférico ou 
central, 
• se alguma dessas descobertas é apoiada por pelo menos um 
teste confirmatório, 
• e se há uma anormalidade na condução nervosa. 
O grau de certeza é definido de acordo com o número de critérios 
atendidos: 1 a 4 (dor neuropática definitiva); 1 e 2, mais 3 ou 4 (provável dor 
neuropática); ou apenas 1 e 2 (possível dor neuropática). Esse sistema é 
necessário porque não há consenso sobre a validade diagnóstica dos critérios, 
uma vez que a dor neuropática é um composto de dor e outros sintomas 
sensoriais associados à lesão nervosa. Por exemplo: déficits sensoriais; 
sensações anormais espontâneas ou induzidas, tais como parestesias (por 
exemplo, formigamento); ataques espontâneos de sensações semelhantes a 
choques elétricos; dor anormalmente evocada devido a estímulos normalmente 
não dolorosos vs. alodínia impede uma definição simples. 
 
 
 
 
A Avaliação Diagnóstica para Dor 
Devido à sua complexidade, a apresentação da dor representa um 
dilema diagnóstico para o clínico que precisa distinguir entre a dor neuropática 
que surge como consequência direta de uma lesão ou doença do sistema 
somatossensorial e a dor nociceptiva devida a trauma, inflamação ou lesão. É 
imperativo tentar estabelecer a natureza de qualquer fator predisponente, 
incluindo a patogênese da dor, para que se tenha sucesso em seu tratamento. 
O tratamento da dor neuropática requer um relacionamento sólido entre o 
paciente e o médico, com ênfase em uma perspectiva positiva e no incentivo 
de que existe uma solução. Isso requer paciência e estratégias direcionadas e 
centradas na dor que lidam com o distúrbio subjacente, em vez da prescrição 
usual de band-aid de medicamentos aprovados para dor geral, que não 
abordam o processo da doença. A lesão incitante pode ser focal ou difusa e 
pode envolver mecanismos únicos ou, mais provavelmente, múltiplos 
mecanismos, como distúrbios metabólicos que abrangem hiperglicemia, 
dislipidemia, flutuações de glicose ou intensificação da terapia com insulina. 
Por outro lado, a lesão pode abranger mecanismos autoimunes, insuficiência 
neurovascular, neurotrofismo deficiente, estresse oxidativo e nitrosativo ou 
inflamação. Como as síndromes dolorosas no diabetes podem ser focais ou 
difusas, proximais ou distais, agudas ou crônicas, cada uma tem sua própria 
patogênese e o tratamento deve ser adaptado ao distúrbio subjacente para que 
o resultado seja bem-sucedido. 
 
Estabelecer presença de diabetes, redução da glicose em jejum ou 
redução da tolerância à glicose 
A presença de diabetes deve ser estabelecida, caso ainda não tenha 
sido feito. Uma glicose A1c ou aleatória pode ser suficiente, mas em casos 
raros, um teste completo de tolerância à glicose de 75g pode ser necessário. 
Agora está claro, no entanto, que esta forma de neuropatia pode preceder o 
início do diabetes e ocorre em IFG e IGT . 
 
Mecanismo Patogenético da Dor Neuropática 
A dor neuropática pode surgir de disfunções neuronais ao longo de todo 
o sistema somatossensorial, desde sua parte mais periférica, ou seja, a 
membrana terminal do nociceptor, até os neurônios corticais. Danos nervosos 
podem induzir sensibilização periférica. Isso está relacionado à liberação de 
mediadores inflamatórios que ativam as vias de transdução de sinal intracelular 
no terminal nociceptor, levando a um aumento na produção, transporte e 
inserção na membrana de canais transdutores e canais iônicos dependentes 
de voltagem. Após a lesão do nervo, diferentes tipos de canais de sódio 
dependentes de voltagem são regulados para cima no local da lesão e na 
membrana ganglionar da raiz dorsal, promovendo atividade ectópica 
espontânea ao longo do neurônio aferente primário e determinando 
hiperexcitabilidade associada com limiar de ativação reduzido, hiper- 
reatividade a estímulos e liberação anormal de neurotransmissores, como 
substância P e glutamato. Como consequência dessa hiperatividade nos 
neurônios aferentes nociceptivos primários, alterações secundárias importantes 
podem ocorrer no corno dorsal da medula espinhal e mais acima no sistema 
nervoso central, levando à hiperexcitabilidade do neurônio. Esse fenômeno, 
denominado sensibilização central, é uma forma de plasticidade sináptica 
dependente do uso, considerada um dos principais mecanismos 
fisiopatológicos da dor neuropática. Diferentes estudos demonstraram que a 
disfunção talâmica ocorre tanto em pacientes com diabetes quanto em modelos 
experimentais. A desinibição cortical também foi demonstrada em pacientes 
com PDPN usando a técnica de estimulação magnética transcraniana. Além 
disso, a lesão nervosa parece suspender a modulação inibitória exercida pelas 
vias descendentes noradrenérgicas, permitindo que a modulação facilitadora 
pelas vias descendentes serotoninérgicas prevaleça. Finalmente, a inibição 
GABAérgica pré e pós-sináptica é perdida e pode produzir excitação paradoxal, 
contribuindo para a hiperexcitabilidade neuronal e até mesmo para a atividade 
neuronal espontânea. 
 
Distinção entre dornociceptiva e não nociceptiva 
Uma série de ferramentas foram desenvolvidas para diferenciar 
estímulos não nociceptivos (alodínia), aumento da sensibilidade à dor a 
estímulos (hiperalgesia) e soma, que é o agravamento progressivo da dor 
causada por estímulos nocivos leves repetidos Nível IIb, Grau B. 
Vários questionários autoaplicáveis foram desenvolvidos, validados, 
traduzidos e submetidos à adaptação transcultural para diagnosticar e distinguir 
dor neuropática em oposição à dor não neuropática (ferramentas de triagem 
como a Avaliação de Sinais e Sintomas Neuropáticos de Leeds (LANSS ) Pain 
Scale, Douleur Neuropathique en 4 questions (DN4), Neuropathic Pain 
Questionnaire (NPS), Dor DETECT e ID-Pain), e para avaliar a qualidade e 
intensidade da dor (questionários de avaliação tais como o Short-Form McGill 
Pain Questionnaire, o Brief Pain Inventory (BPI) e o Neuropathic Pain Symptom 
Inventory (NPSI)). Nível IIIb, Grau B. Destes, os EFNs forneceram evidência de 
nível A para a validade do NPS e do NPSI para avaliação da dor neuropática. 
De acordo com a IMMPACT (Iniciativa sobre Métodos, Medição e 
Avaliação da Dor em Ensaios Clínicos), as seguintes características da dor 
devem ser avaliadas para avaliar a eficácia e eficácia do tratamento da dor 
crônica: 1. intensidade da dor medida em uma escala de classificação 
numérica de 0 a 10 (NRS); 2. capacidade funcional avaliada pela escala de 
interferências do Inventário Multidimensional da Dor (MPI) e do Inventário 
Breve da Dor (BPI); 3. funcionamento emocional, avaliado pelo Inventário de 
Depressão de Beck (BPI) e Perfil dos Estados de Humor; e 4. avaliação do 
paciente quanto à melhora geral, avaliada pela Impressão Global de Mudança 
do Paciente (PGI-C). Nível III, grau B. 
Testes de laboratório para avaliar a dor neuropática 
Uma vez que a dor neuropática é subjetiva, não existem testes que 
possam quantificá-la em humanos. Por falar nisso, todos os testes de dor em 
estudos com animais são, na verdade, medidas do tempo de reação ao calor 
ou a outros estímulos, o que é um dos motivos do fracasso da tradução dos 
estudos em animais para o homem. Assim, os testes de laboratório não 
refletem a dor espontânea, mas sim a função do sistema nociceptivo e, em 
última análise, com o Teste Sensorial Quantitativo (QST), os fenômenos 
sensoriais positivos evocados associados à dor neuropática, ou seja, 
hiperalgesia e alodinia. Isso significa que os resultados dos testes laboratoriais 
se tornam úteis apenas no contexto de um exame clínico abrangente. 
Entre os testes, os potenciais evocados a laser tardios (Ad-LEPs) são as 
ferramentas neurofisiológicas mais fáceis e confiáveis para avaliar a função 
nociceptiva da via da fibra Ad na dor neuropática periférica e central, com a 
limitação de disponibilidade muito baixa Nível IIb, Grau B. O estudo morfológico 
das fibras nervosas cutâneas (IENF, fibra nervosa intraepidérmica) usando 
biópsia de pele e avaliação da densidade IENF é considerado um marcador 
reprodutível de patologia sensorial de pequenas fibras. Em particular, a biópsia 
de pele da perna distal com quantificação da densidade de IENF é uma técnica 
confiável e eficiente para avaliar o diagnóstico de neuropatia de pequenas 
fibras [European Federation of Neurological Societies (EFNS) Nível Ia, 
recomendação de Grau A], mas ainda não é amplamente acessível. Técnicas 
de neuroimagem funcional, como tomografia por emissão de pósitrons (PET) 
para o sistema nervoso central e imagem por ressonância magnética funcional 
(fMRI) para os sistemas nervosos central e periférico (neurografia por RM), têm 
sido usadas principalmente para fins de pesquisa para avaliar os mecanismos 
centrais de dor em condições de dor crônica ou para visualizar lesões 
intraneurais e extraneurais de nervos periféricos Nível IV, Grau C. 
A intensidade (severidade) da dor neuropática e seu curso devem ser 
avaliados usando uma escala numérica de 11 pontos (escala Likert) ou uma 
escala visual analógica. Várias ferramentas de triagem (com ou sem testes 
limitados ao lado da cama), como Pain Detect, LANSS, NPQ, DN-4 e ID-Pain, 
foram desenvolvidas para identificar a dor neuropática. Esses questionários 
usam descritores verbais e qualidades da dor como base para distinguir a dor 
neuropática de outros tipos de dor crônica, como a dor nociceptiva. 
A avaliação da intensidade da dor é essencial para monitorar a resposta 
à terapia. Existem várias ferramentas de rastreamento baseadas em sintomas, 
como o NTSS-6, Brief Pain Inventory, QOL-DN, SF-36, Escala Visual Analógica 
para Intensidade da Dor, Neuro-QOL e Pontuação de Sintomas de Neuropatia 
de Norfolk Nível 1a, Grau A. Com a escala visual analógica o paciente marca a 
intensidade de sua dor em uma escala de 0 a 10, permitindo uma avaliação da 
resposta à intervenção. Simultaneamente, o paciente deve preencher uma 
ferramenta de qualidade de vida, como o Norfolk QOL-DN, que deve incluir 
comorbidades como ansiedade, depressão e interferência no sono Nível 1a, 
Grau A. Essa ferramenta permite a avaliação do impacto da dor na qualidade 
de vida (QV), ansiedade e depressão, todas as quais são conhecidas por 
serem características acompanhantes da PSD. 
 
Qualidade de vida 
Vários estudos constataram de forma consistente que a dor neuropática 
tem um impacto negativo na qualidade de vida relacionada à saúde global. 
Uma revisão sistemática de 52 estudos em pacientes com um de 6 distúrbios 
diferentes associados à dor neuropática, incluindo PDPN, estabeleceu que a 
dor neuropática prejudica o funcionamento físico e emocional, o funcionamento 
do papel, incluindo a participação em empregos remunerados, sono e, em um 
grau menor, social funcionando. Além disso, também há evidências que 
sugerem uma associação entre dor neuropática e depressão, assim como para 
outros tipos de dor. 
O impacto da dor na qualidade de vida (QV) em PDPN foi recentemente 
demonstrado em 1111 pacientes: a QV física e mental foi significativamente 
mais prejudicada em pacientes com PDPN vs. ambos os pacientes diabéticos 
sem neuropatia e aqueles com DSPN não doloroso, além disso, a natureza da 
dor pode ser importante, pois Daousi et al. relatou QV significativamente mais 
pobre em pacientes com PDPN em comparação com pacientes diabéticos com 
dor não neuropática. 
Estudos direcionados em pacientes diabéticos mostraram que a dor 
crônica e intensa interfere significativamente no autogerenciamento geral do 
diabetes (p = 0,002 ep = 0,0003, respectivamente) e a dor neuropática interfere 
significativamente na qualidade do sono medida por a Medical Outcomes Study 
Sleep Scale (MOS-Sleep Scale), cujos resultados foram significativamente 
piores em uma amostra de 255 pacientes PDPN do que na população em geral 
(n = 1011), uma amostra de doença crônica (n = 3445) e pós-herpética 
pacientes com neuralgia (n = 89) (186,187). 
 
Dor e suas comorbidades 
A dor neuropática é a consequência de uma série de doenças ou lesões 
no sistema nervoso periférico ou central. Frequentemente, é crônica e, se os 
pacientes tratados de forma inadequada, podem apresentar ansiedade, 
depressão, comportamento catastrofizante (incapacidade de aceitar a dor 
crônica) e distúrbios do sono. O tratamento das condições de dor neuropática 
periférica pode se beneficiar de uma maior compreensão do impacto da 
resposta à dor e da QV, incluindo AVDs e sono. 
Castro et al estudaram 400 pacientes com depressão, ansiedade e 
distúrbios do sono. Dois terços dos pacientes deprimidos tinham dor; três 
quartos dos pacientes ansiosos também o fizeram; mas o grupo mais afetado 
pela dor foram os pacientes privados de sono, dos quais> 90% tinham sentido 
dor. Como corolário, Gore et al mostraram que, com o aumento da intensidade 
da dor, houve um aumento linear nos escores de dor e depressão dos HADs. A 
depressão complicou o controle do diabetes, aumentou o tempo de internação