NEUROPATIA DIABÉTICA

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NEUROPATIA DIABÉTICA 
 
A neuropatia diabética (ND) é a forma mais comum de neuropatia em 
países desenvolvidos e pode afetar cerca de metade de todos os pacientes 
com diabetes (DM), contribuindo para morbidade e mortalidade substanciais e 
resultando em um enorme fardo econômico. ND abrange vários distúrbios 
diferentes envolvendo os nervos proximal, distal, somático e autonômico. Pode 
ser aguda e autolimitada ou uma condição crônica indolente. A ND pode ser 
silenciosa e passar despercebida durante o exercício, ou pode apresentar 
sintomas e sinais clínicos que podem imitar aqueles observados em muitas 
outras doenças. O diagnóstico adequado, portanto, requer uma história clínica 
completa, exames clínicos e neurológicos e exclusão de causas secundárias. 
As neuropatias distais são caracteristicamente simétricas, com 
distribuição em luva e meia, polineuropatias sensório-motoras dependentes do 
comprimento que se desenvolvem em um histórico de hiperglicemia crônica de 
longa data sobreposta a fatores de risco cardiovascular. O diagnóstico é 
baseado em uma combinação de sinais, sintomas e resultados de testes 
neurofisiológicos anormais. Nenhum tratamento foi aprovado para a prevenção 
ou reversão da ND. Mesmo o controle glicêmico rígido, na melhor das 
hipóteses, limita a progressão da neuropatia em pacientes com DM tipo 1, mas 
não afeta a ND em pacientes com DM tipo 2. 
Estima-se que entre 3 e 25% das pessoas com DM podem sentir dor 
neuropática. A ND dolorosa pode ser difícil de tratar e está associada à 
redução da qualidade de vida, sono insatisfatório, depressão e ansiedade. As 
diretrizes de tratamento sugerem que pregabalina, gabapentina, venlafaxina, 
duloxetina, antidepressivos tricíclicos e opioides são os medicamentos com as 
melhores evidências para apoiar seu uso para ND dolorosa. Tapentadol 
também recebeu aprovação do FDA para o tratamento de ND dolorosa. 
A prevalência relatada de neuropatia autonômica diabética (NAD) varia 
amplamente (7,7 a 90%) dependendo da coorte estudada e dos métodos 
usados para o diagnóstico, podendo afetar qualquer sistema orgânico. A 
neuropatia autonômica cardiovascular (CAN) está significativamente associada 
à mortalidade geral e à morbidade, incluindo isquemia miocárdica silenciosa, 
doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral, progressão da ND e 
complicações perioperatórias. Os testes de reflexo cardiovascular são o padrão 
de critério nos testes autonômicos clínicos; combiná-los com testes de função 
sudomotora pode permitir um diagnóstico mais preciso. Controle glicêmico 
rigoroso, gerenciamento de lipídios e pressão arterial e uso de antioxidantes e 
os inibidores da ECA reduzem a razão de chances de NAD para 0,32; caso 
contrário, o tratamento é sintomático. 
 
 
INTRODUÇÃO 
A neuropatia diabética (ND) é a complicação mais comum e 
problemática do diabetes mellitus, levando à maior morbimortalidade e 
resultando em um enorme fardo econômico para o tratamento do diabetes. É a 
forma de neuropatia mais comum nos países desenvolvidos do mundo, é 
responsável por mais hospitalizações do que todas as outras complicações 
diabéticas combinadas e é responsável por 50-75% das amputações não 
traumáticas. ND é um conjunto de síndromes clínicas que afetam regiões 
distintas do sistema nervoso, isoladamente ou combinadas. Pode ser silencioso 
e passar despercebido durante o exercício de suas devastações; ou pode 
apresentar sintomas e sinais clínicos que, embora inespecíficos e insidiosos 
com progressão lenta, também mimetizam os observados em muitas outras 
doenças. ND é, portanto, diagnosticado por exclusão. Infelizmente, nem 
endocrinologistas nem não endocrinologistas foram treinados para reconhecer 
a condição e, mesmo quando a ND é sintomática, menos de um terço dos 
médicos reconhece a causa ou discute isso com seus pacientes. 
A verdadeira prevalência não é conhecida e os relatos variam de 10% a 
90% em pacientes diabéticos, dependendo dos critérios e métodos usados 
para definir neuropatia. Vinte e cinco por cento dos pacientes atendidos em 
uma clínica de diabetes apresentaram sintomas voluntários; 50% apresentaram 
neuropatia após um teste clínico simples, como o teste de contração do 
tornozelo ou teste de percepção de vibração; quase 90% testaram positivo para 
avaliações sofisticadas da função autonômica ou sensação periférica. As 
complicações neurológicas ocorrem igualmente no diabetes mellitus tipo 1 e 
tipo 2 e, adicionalmente, em várias formas de diabetes adquirida. A principal 
morbidade associada à neuropatia somática é a ulceração do pé, o precursor 
da gangrena e da perda do membro. A neuropatia aumenta o risco de 
amputação 1,7 vezes; 12 vezes se houver deformidade (em si consequência de 
neuropatia) e 36 vezes se houver história de ulceração anterior. em 2010, 
73.000 amputações foram realizadas em pacientes diabéticos nos Estados 
Unidos, mas até 75% delas são evitáveis. Globalmente, ocorre uma amputação 
a cada 30 segundos. A neuropatia diabética também tem um impacto tremendo 
na qualidade de vida dos pacientes, predominantemente por causar fraqueza, 
ataxia e descoordenação, predispondo a quedas e fraturas. Uma vez que a 
neuropatia autonômica se instala, a vida pode se tornar bastante sombria e a 
taxa de mortalidade se aproxima de 25-50% em 5-10 anos. 
 
ESCOPO DO PROBLEMA 
A neuropatia periférica diabética (NPD) é a complicação mais comum do 
diabetes. Isso resulta em uma variedade de síndromes para as quais não 
existe uma classificação universalmente aceita. Geralmente são subdivididos 
em neuropatias focais / multifocais, incluindo amiotrofia diabética, e 
polineuropatias simétricas, incluindo polineuropatia sensório-motora (DSPN). 
Este último é o tipo mais comum, afetando cerca de 30% dos pacientes 
diabéticos em cuidados hospitalares e 25% daqueles na comunidade. O 
Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group definiu a NDP como uma 
polineuropatia sensório-motora simétrica, dependente do comprimento, 
atribuível a alterações metabólicas e microvasculares como resultado da 
exposição à hiperglicemia crônica (diabetes) e covariáveis de risco 
cardiovascular. Seu início é geralmente insidioso e, sem tratamento, o curso é 
crônico e progressivo. A perda da sensação mediada por fibras pequenas 
resulta na perda da percepção térmica e da dor, enquanto o comprometimento 
das fibras grandes resulta na perda da percepção de toque e vibração. O 
envolvimento das fibras sensoriais também pode resultar em sintomas 
“positivos”, como parestesias e dor, embora até 50% dos pacientes 
neuropáticos sejam assintomáticos. A NDP pode estar associada ao 
envolvimento do sistema nervoso autônomo, ou seja, neuropatia autonômica 
diabética que raramente causa sintomas graves, mas em sua forma 
cardiovascular está definitivamente associada a um risco de mortalidade pelo 
menos três vezes maior. Mais recentemente, a neuropatia autonômica 
diabética ou mesmo o desequilíbrio autonômico entre os sistemas nervoso 
simpático e parassimpático têm sido apontados como preditores de risco 
cardiovascular. 
A dor é o motivo de 40% das visitas de pacientes em um ambiente de 
atenção primária e cerca de 20% dos pacientes que apresentam dor há mais 
de 6 meses. A dor crônica pode ser nociceptiva, que ocorre como resultado de 
doença ou dano ao tecido em que não há anormalidade no sistema nervoso ou 
pode não haver anormalidade somática. Em contraste, especialistas em 
neurologia e comunidade de dor definem dor neuropática como “dor que surge 
como uma consequência direta de uma lesão ou doença que afeta o sistema 
somatossensorial”. A dor neuropática persistente interfere significativamente na 
qualidade de vida (QV), prejudicando o sono e a recreação; também impacta 
significativamente o bem-estar emocional e está associado, senão a causa de 
depressão, ansiedade, perda de sono e abandono do tratamento. A dor da 
neuropatiadiabética (DNP) é um problema clínico de difícil manejo. É 
frequentemente associada a distúrbios do humor e do sono, e os pacientes 
com NDP são mais propensos a procurar atendimento médico do que aqueles 
com outros tipos de neuropatia diabética. Dois estudos de base populacional 
mostraram que a dor neuropática está associada a uma carga psicológica 
maior do que a dor nociceptiva e é considerada mais intensa do que outros 
tipos de dor. O reconhecimento precoce dos problemas psicológicos é 
fundamental para o manejo da dor, e os médicos precisam ir além do manejo 
da dor em si, se quiserem ter sucesso. Os pacientes também podem reclamar 
de diminuição da atividade física e mobilidade, aumento da fadiga e efeitos 
negativos em suas vidas sociais. Fornecer alívio significativo da dor melhora 
significativamente as medidas de qualidade de vida, incluindo sono e vitalidade. 
 
 
CLASSIFICAÇÃO DE NEUROPATIAS DIABÉTICAS 
É importante notar que diferentes formas de ND frequentemente 
coexistem no mesmo paciente (por exemplo, polineuropatia distal e síndrome 
do túnel do carpo). 
 
 
• Rapidamente reversível 
o Neuropatia hiperglicêmica 
• Polineuropatia simétrica generalizada 
o Neuropatia sensorial aguda 
o Neuropatia sensório-motora crônica ou polineuropatia 
simétrica distal (DPN) 
o Neuropatia de pequenas fibras 
o Neuropatia de fibras grandes 
o Neuropatia autonômica 
• Neuropatias focais e multifocais 
o Neuropatia de membro focal 
o Neuropatia craniana 
o Neuropatia motora proximal (amiotrofia) 
o Radiculoneuropatia troncular 
o Neuropatia desmielinizante inflamatória crônica coexistente 
(CIDP) 
 
HISTÓRIA NATURAL DE NEUROPATIAS DIABÉTICAS (DN) 
A epidemiologia e a história natural da ND permanecem mal definidas, 
em parte devido aos critérios variáveis de diagnóstico, ao fracasso de muitos 
médicos em reconhecer e diagnosticar a doença e à falta de metodologias 
padronizadas para a avaliação desses pacientes. No entanto, foi estimado que 
50% dos pacientes com diabetes têm ND e 2,7 milhões têm neuropatia 
dolorosa nos Estados Unidos. ND é totalmente subdiagnosticada e subtratada. 
A história natural da ND os separa em duas entidades muito distintas, a saber, 
aquelas que progridem gradualmente com o aumento da duração do diabetes e 
aquelas que geralmente apresentam remissão completa. As neuropatias 
sensoriais e autonômicas geralmente progridem, enquanto as 
mononeuropatias, radiculopatias e neuropatias dolorosas agudas, embora 
manifestem sintomas graves, têm vida curta e tendem a se recuperar. A 
progressão da ND está relacionada ao controle glicêmico tanto no diabetes tipo 
1 quanto no tipo 2. Parece que a deterioração mais rápida da função nervosa 
ocorre logo após o início do diabetes tipo 1; então, dentro de 2-3 anos, há uma 
desaceleração do progresso com uma inclinação mais rasa para a curva de 
disfunção. Em contraste, no diabetes tipo 2, a desaceleração das velocidades 
de condução nervosa (NCVs) pode ser uma das primeiras anormalidades 
neuropáticas e frequentemente está presente até mesmo no diagnóstico. Após 
o diagnóstico, a desaceleração da NCV geralmente progride a uma taxa 
constante de aproximadamente 1 m / seg / ano, e o nível de deficiência está 
positivamente correlacionado com a duração do diabetes. Embora a maioria 
dos estudos tenha documentado que os pacientes sintomáticos são mais 
propensos a ter NCVs mais lentos do que os pacientes sem sintomas, eles não 
se relacionam com a gravidade dos sintomas. Em um estudo de 
acompanhamento de longo prazo de pacientes com diabetes tipo 2, as 
anormalidades eletrofisiológicas no membro inferior aumentaram de 8% no 
início do estudo para 42% após 10 anos; em particular, uma diminuição nas 
amplitudes sensoriais e motoras (indicando destruição axonal) foi mais 
pronunciada do que a desaceleração dos NCVs. Usando medidas objetivas da 
função sensorial, como o teste de limiar de percepção de vibração, a taxa de 
declínio na função foi relatada como 1-2 unidades de vibração / ano. No 
entanto, agora parece haver um declínio nesta taxa de evolução. Parece que 
os fatores do hospedeiro relativos à saúde geral e nutrição dos nervos estão 
mudando. Isso é particularmente importante ao fazer estudos sobre o 
tratamento da ND, que sempre se basearam nas diferenças entre o tratamento 
medicamentoso e o placebo, e aparentemente foram bem-sucedidos devido ao 
declínio da função que ocorre em pacientes tratados com placebo. Estudos 
recentes apontaram a mudança na história natural da ND com o advento da 
mudança do estilo de vida terapêutico e o uso de estatinas e inibidores da 
ECA, que retardaram a progressão da ND e mudaram drasticamente os 
requisitos para estudos controlados com placebo. Também é importante 
reconhecer que a ND é um distúrbio em que a anormalidade prevalecente é a 
perda de axônios que eletrofisiologicamente se traduz em uma redução nas 
amplitudes e não nas velocidades de condução; portanto, as alterações na 
NCV podem não ser um meio apropriado de monitorar o progresso ou a 
deterioração da função nervosa. Fibras nervosas pequenas não mielinizadas 
são afetadas no início do DM e não são refletidas nos estudos de NCV. Outros 
métodos de medição da ND que não dependem das velocidades de condução, 
como teste sensorial quantitativo, teste de função autonômica ou biópsia de 
pele com quantificação de fibras nervosas intraepidérmicas (IENF), são 
necessários para identificar esses pacientes. Novas técnicas para avaliação da 
função de pequenas fibras estão sendo desenvolvidas. 
 
PATOGÊNESE DE NEUROPATIAS DIABÉTICAS 
Os fatores causais incluem hiperglicemia persistente, insuficiência 
microvascular, estresse oxidativo e nitrosativo, neurotrofismo defeituoso e 
destruição nervosa autoimune mediada. No entanto, ND é um grupo 
heterogêneo de condições com patologias amplamente variadas, sugerindo 
diferenças nos mecanismos patogênicos para as diferentes síndromes clínicas. 
O reconhecimento do homólogo clínico desses processos patológicos é o 
primeiro passo para alcançar a forma apropriada de intervenção. 
 
Patogênese das neuropatias diabéticas: Modificado de Vinik et al. Ab, anticorpo; AGE, 
produtos finais de glicação avançada; C ’, complemento; DAG, diacilglicerol; ET, endotelina; 
EDHF, fator de hiperpolarização derivado do endotélio; GF, fator de crescimento; IGF; fator de 
crescimento semelhante à insulina; NFkB, fator nuclear kB; NGF, fator de crescimento do 
nervo; NO, óxido nítrico; NT3, neurotropina 3; PKC, proteína quinase C; PGI2, prostaglandina 
I2; ROS, espécies reativas de oxigênio; TRK, tirosina quinase. 
APRESENTAÇÃO CLÍNICA 
O espectro das síndromes neuropáticas clínicas descritas em pacientes 
com diabetes mellitus inclui disfunção de quase todos os segmentos do 
sistema nervoso autônomo e periférico somático. Cada síndrome pode ser 
distinguida por suas características fisiopatológicas, terapêuticas e 
prognósticas. 
 
Neuropatias focais e multifocais 
As neuropatias focais compreendem as neuropatias focais dos membros 
e as neuropatias cranianas. 
As neuropatias focais dos membros geralmente são decorrentes do 
encarceramento, e as mononeuropatias devem ser diferenciadas dessas 
síndromes de encarceramento. As mononeuropatias costumam ocorrer na 
população idosa; eles têm um início agudo, estão associados à dor e têm um 
curso autolimitado que se resolve em 6–8 semanas. As mononeuropatias 
podem envolver os nervos mediano (5,8% de todas as neuropatias diabéticas), 
ulnar (2,1%), radial (0,6%) e fibular comum (42). Neuropatias cranianas em 
pacientes diabéticos são extremamente raras (0,05%) e ocorrem em indivíduos 
mais velhos com diabetes de longa duração. As síndromes de aprisionamento 
começam lentamente e irão progredir e persistir sem intervenção. A síndrome 
do túnel do carpo ocorre três vezes mais frequentemente em diabéticos em 
comparação com populações saudáveise é encontrada em até um terço dos 
pacientes com diabetes. Sua prevalência aumentada no diabetes pode estar 
relacionada a traumas repetidos não detectados, alterações metabólicas ou 
acúmulo de líquido ou edema dentro do espaço confinado do túnel do carpo. O 
diagnóstico é confirmado por estudos eletrofisiológicos. O tratamento consiste 
em repouso, auxiliado pela colocação de uma tala de punho em posição neutra 
para evitar traumas repetitivos. Medicamentos antiinflamatórios e injeções de 
esteroides às vezes são úteis. A cirurgia deve ser considerada se aparecer 
fraqueza e o tratamento clínico falhar. Consiste na secção do ligamento carpo 
volar ou desencapsulamento dos nervos no canal ulnar ou nervo fibular na 
cabeça da fíbula e liberação do nervo plantar medial no túnel do tarso, entre 
outros. 
 
Neuropatia motora proximal (amiotrofia diabética) e neuropatias 
desmielinizantes crônicas 
Por muitos anos, a neuropatia proximal foi considerada um componente 
da ND. Sua patogênese era mal compreendida, e seu tratamento foi 
negligenciado com a expectativa de que o paciente eventualmente se 
recuperaria, embora por um período de cerca de 1-2 anos e após sofrer 
consideráveis dores, fraqueza e incapacidade. A condição tem vários 
sinônimos, incluindo amiotrofia diabética e neuropatia femoral. Ela pode ser 
identificada clinicamente com base na ocorrência dessas características 
comuns: 1) afeta principalmente os idosos (50 a 60 anos) com diabetes tipo 2; 
2) o início pode ser gradual ou abrupto; 3) apresenta dor intensa nas coxas, 
quadris e nádegas, seguida de fraqueza significativa dos músculos proximais 
dos membros inferiores com incapacidade de se levantar da posição sentada 
(manobra de Gower positiva); 4) pode começar unilateralmente e depois se 
espalhar bilateralmente; 5) frequentemente coexiste com polineuropatia 
simétrica distal; e 6) caracteriza-se por fasciculação muscular, espontânea ou 
provocada por percussão. A patogênese ainda não é claramente 
compreendida, embora microvasculite epineural imunomediada tenha sido 
demonstrada em alguns casos. A terapia imunossupressora é recomendada 
com uso de esteroides em altas doses ou imunoglobulina intravenosa. A 
condição é agora reconhecida como secundária a uma variedade de causas 
não relacionadas ao diabetes, mas que têm uma frequência maior em 
pacientes com diabetes do que na população em geral. Inclui pacientes com 
polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP), gamopatia 
monoclonal, anticorpos GM1 circulantes e vasculite inflamatória. 
Na forma clássica da amiotrofia diabética, a perda axonal é o processo 
predominante. A avaliação eletrofisiológica revela plexopatia lombossacra. Em 
contraste, se a desmielinização predomina e o déficit motor afeta os grupos 
musculares proximais e distais, os diagnósticos de CIDP, gamopatia 
monoclonal de significância desconhecida (GMSI) e vasculite devem ser 
considerados. O diagnóstico dessas condições desmielinizantes costuma ser 
esquecido, embora o reconhecimento seja muito importante porque, ao 
contrário da ND, às vezes elas são tratáveis. Além disso, ocorrem 11 vezes 
mais frequentemente em pacientes diabéticos do que em não diabéticos. A 
biópsia do nervo obturador revela deposição de imunoglobulina, 
desmielinização e infiltrado de células inflamatórias do vasa nervorum. O 
conteúdo proteico do líquido cefalorraquidiano (LCR) é alto e há aumento na 
contagem de linfócitos. As opções de tratamento incluem: imunoglobulina 
intravenosa para CIDP, plasmaférese para MGUS, esteroides e azatioprina 
para vasculite e retirada de medicamentos ou outros agentes que possam ter 
causado vasculite. É importante dividir as síndromes proximais nessas duas 
subcategorias, porque a variante CIDP responde dramaticamente à 
intervenção, enquanto a amiotrofia segue seu próprio curso ao longo de meses 
a anos. Até que mais evidências estejam disponíveis, elas devem ser 
consideradas síndromes separadas. 
 
Radiculoneuropatia Truncal Diabética 
A radiculoneuropatia troncular diabética afeta pacientes de meia-idade a 
idosos e tem predileção pelo sexo masculino. A dor é o sintoma mais 
importante e ocorre em uma distribuição semelhante a uma cinta sobre a 
parede torácica inferior ou abdominal. Pode ser distribuído uni ou 
bilateralmente. A fraqueza motora é rara. A resolução geralmente ocorre em 4-
6 meses. 
 
Neuropatia hiperglicêmica rapidamente reversível 
Anormalidades reversíveis da função nervosa podem ocorrer em 
pacientes com diabetes recentemente diagnosticada ou mal controlada. É 
improvável que sejam causados por anormalidades estruturais, pois a 
recuperação logo se segue à restauração da euglicemia. Neuropatia 
hiperglicêmica rapidamente reversível geralmente se apresenta com sintomas 
sensoriais distais, e se essas anormalidades resultam em um risco aumentado 
de desenvolver neuropatias crônicas no futuro permanece desconhecido. 
 
Polineuropatia Simétrica Generalizada 
Neuropatia Sensorial Aguda 
A neuropatia sensorial aguda (dolorosa) é considerada por alguns 
autores uma variante distinta da polineuropatia simétrica distal. A síndrome é 
caracterizada por dor intensa, caquexia, perda de peso, depressão e, nos 
homens, disfunção erétil. Ocorre predominantemente em pacientes do sexo 
masculino e pode aparecer a qualquer momento durante o curso de diabetes 
tipo 1 e tipo 2. É autolimitado e, invariavelmente, responde ao tratamento 
sintomático simples. Condições como doença de Fabry, amiloidose, infecção 
por HIV, envenenamento por metais pesados (como arsênico) e consumo 
excessivo de álcool devem ser excluídas. 
Os pacientes relatam queimação persistente, dor profunda e 
hiperestesia, especialmente nos pés. Outros sintomas incluem dor aguda, 
penetrante e lancinante; “Choque elétrico” como sensações nos membros 
inferiores que aparecem com mais frequência durante a noite; parestesia; 
formigamento; frieza e dormência. Os sinais geralmente estão ausentes com 
um exame clínico relativamente normal, exceto para alodinia (resposta 
exagerada a estímulos não nocivos) durante o teste sensorial e, 
ocasionalmente, reflexos do tornozelo ausentes ou reduzidos. 
A neuropatia sensorial aguda geralmente está associada a um controle 
glicêmico deficiente, mas também pode aparecer após uma melhora súbita da 
glicemia e foi associada ao início da terapia com insulina, sendo 
ocasionalmente denominada "neurite insulínica". Os pacientes apresentam dor 
neuropática intensa, sintomas autonômicos e piora aguda da retinopatia. 
Embora a base patológica não tenha sido determinada, uma hipótese sugere 
que mudanças no fluxo de glicose no sangue produzem alterações no fluxo 
sanguíneo epineural, levando à isquemia; citocinas pró-inflamatórias da 
ativação da microglia também foram implicadas. Um estudo usando fotografia 
de vasos epineurais in vivo e angiografia com fluoresceína demonstrou 
anormalidades dos vasos epineurais, incluindo shunt arteriovenoso e 
proliferação de novos vasos em pacientes com neuropatia sensorial aguda. 
Outros autores relacionam essa síndrome à neuropatia diabética lombossacral 
radiculoplexus (DLRPN) e propõem um mecanismo imunomediado. 
A chave no manejo dessa síndrome é alcançar a estabilidade da glicose 
no sangue. A maioria dos pacientes também necessita de medicamentos para 
dor neuropática. A história natural dessa doença é a resolução dos sintomas 
em um ano. 
 
Neuropatia sensório-motora crônica ou polineuropatia simétrica 
distal (PSD) 
Apresentação clínica 
PSD é provavelmente a forma mais comum de neuropatias diabéticas. É 
observada tanto no DM tipo 1 quanto no DM tipo 2 com frequência semelhante 
e pode já estar presente no momento do diagnóstico do DM tipo 2. Uma 
pesquisa populacional relatou que 30% dos pacientes diabéticos tipo 1 e 36 a 
40% dos pacientes diabéticos tipo 2 apresentaram sintomas neuropáticos. 
Vários estudostambém sugeriram que a tolerância à glicose diminuída (IGT) 
pode levar à polineuropatia, relatando taxas de IGT em pacientes com 
polineuropatias idiopáticas crônicas entre 25 e 62%. Estudos com biópsias de 
pele e nervos têm demonstrado redução progressiva das fibras nervosas 
periféricas desde o diagnóstico do diabetes ou mesmo nos estágios pré-
diabéticos iniciais (IGT e síndrome metabólica). Os sintomas sensoriais são 
mais proeminentes do que os sintomas motores e geralmente envolvem os 
membros inferiores. Estes incluem dor, parestesia, hiperestesia, dor profunda, 
queimação e sensações de pontadas agudas semelhantes, mas menos graves 
do que as descritas na neuropatia sensorial aguda. Além disso, os pacientes 
podem apresentar sintomas negativos, como dormência nos pés e nas pernas, 
levando com o tempo a úlceras nos pés indolores e amputações subsequentes 
se a neuropatia não for prontamente reconhecida e tratada. A instabilidade 
também é frequentemente observada devido à propriocepção anormal e função 
sensorial muscular. Como alternativa, alguns pacientes podem ser 
completamente assintomáticos e os sinais podem ser descobertos apenas por 
um exame neurológico detalhado. 
No exame físico, geralmente é observada uma distribuição simétrica 
semelhante a uma meia de anormalidades sensoriais em ambos os membros 
inferiores. Em casos mais graves, as mãos podem estar envolvidas. Todas as 
modalidades sensoriais podem ser afetadas, particularmente as percepções de 
vibração, toque e posição (grande dano à fibra Aα / β); e dor, com percepção 
anormal de calor e temperatura fria (pequeno Aδ finamente mielinizado e dano 
à fibra C amielínica). Os reflexos tendinosos profundos podem estar ausentes 
ou reduzidos, especialmente nas extremidades inferiores. Pode ocorrer perda 
muscular leve, mas fraqueza severa é rara e deve levantar a questão de uma 
possível etiologia não diabética da neuropatia. A PSD é frequentemente 
acompanhada por neuropatia autonômica. É importante lembrar que todos os 
pacientes com PSD apresentam risco aumentado de complicações 
neuropáticas, como ulceração do pé e neuroartropatia de Charcot. 
 
Apresentação clínica das neuropatias de pequenas e grandes fibras: As fibras Aα são 
grandes fibras mielinizadas, responsáveis pelas funções motoras e controle muscular. As fibras 
Aα / β também são grandes fibras mielinizadas, com funções sensoriais, como percepção ao 
toque, vibração e posição. As fibras Aδ são pequenas fibras mielinizadas, responsáveis pelos 
estímulos de dor e percepção do frio. As fibras C podem ser mielinizadas ou não mielinizadas e 
têm funções sensoriais (percepção de calor e dor) e autonômicas (regulação da pressão 
arterial e frequência cardíaca, sudorese, etc.) TGI, trato gastrointestinal; GUT, Trato Genito 
Urinário. 
 
Manifestações clínicas de neuropatias de pequenas fibras: 
• Pequenas fibras finamente mielinizadas Aδ e fibras C amielínicas 
são afetadas. 
• Sintomas proeminentes com dor em queimação, superficial ou 
lancinante, geralmente acompanhada de hiperalgesia, disestesia 
e alodinia. 
• Progressão para dormência e hipoalgesia (o desaparecimento da 
dor pode não refletir necessariamente a recuperação do nervo, 
mas sim a morte do nervo, e a progressão da neuropatia deve ser 
excluída por um exame cuidadoso). 
• Sensação térmica anormal de frio e calor. 
• Função autonômica anormal com diminuição da sudorese, pele 
seca, vasomoção prejudicada e fluxo sanguíneo da pele com pés 
frios. 
• Força motora intacta e reflexos tendinosos profundos. 
• Achados NCV negativos. 
• Perda de fibras nervosas cutâneas em biópsias de pele. 
• Pode ser diagnosticado clinicamente por sensibilidade reduzida a 
1,0 g de monofilamento de Semmes Weinstein e percepção de 
dor em formigamento usando a roda de Waardenberg ou 
instrumento semelhante. 
• Pacientes com risco de ulceração do pé e subsequente gangrena 
e amputações. 
 
Manifestações clínicas de neuropatias de fibras grandes 
• Grandes fibras mielinizadas Aα / β de condução rápida são 
afetadas e podem envolver os nervos sensoriais e / ou motores. 
• Sinais proeminentes com ataxia sensorial (gingando como um 
pato), atrofia de pequenos músculos intrínsecos dos pés e das 
mãos com deformidades em martelo e fraqueza nas mãos e nos 
pés. 
• Reflexos anormais do tendão profundo. 
• Percepção de vibração prejudicada (geralmente a primeira 
evidência objetiva), toque leve e percepção da posição da 
articulação. 
• Encurtamento do tendão calcâneo com pés equinos. 
• Os sintomas podem ser mínimos: sensação de andar sobre 
algodão, sensação de "estranho" no chão, incapacidade de virar 
as páginas de um livro ou incapacidade de distinguir moedas. Em 
alguns pacientes com fraqueza muscular distal grave, 
incapacidade de ficar na ponta dos pés ou calcanhares. 
• Achados anormais de NCV 
• Aumento do fluxo sanguíneo da pele com pés quentes. 
• Pacientes com maior risco de quedas, fraturas e desenvolvimento 
de Neuroartropatia de Charcot 
• A maioria dos pacientes com PSD, entretanto, tem uma variedade 
"mista" de neuropatia com danos grandes e pequenos às fibras 
nervosas. 
 
Fibras nervosas da pele e suas funções 
 
 
Manifestações clínicas de neuropatias de pequenas fibras. 
 
DIAGNÓSTICO DE NEUROPATIAS DIABÉTICAS 
A neuropatia periférica diabética é uma complicação tardia comum do 
diabetes. Isso resulta em uma variedade de síndromes para as quais não 
existe uma classificação única universalmente aceita. Geralmente são 
subdivididos em neuropatias focais / multifocais, incluindo amiotrofia diabética, 
e polineuropatias simétricas, incluindo polineuropatia sensório-motora (DSPN). 
Este último é o tipo mais comum, afetando cerca de 30% dos pacientes 
diabéticos em cuidados hospitalares e 25% daqueles na comunidade. Devido à 
falta de acordo sobre a definição e avaliação diagnóstica de neuropatia, várias 
conferências de consenso foram convocadas para superar os problemas 
atuais, a mais recente das quais redefiniu os critérios mínimos para o 
diagnóstico de DSPN típico. 
 
Classificação de Toronto de polineuropatias diabéticas simétricas 
distais 
1) Possível DSPN: A presença de sintomas ou sinais de DSPN pode 
incluir o seguinte: sintomas - diminuição da sensação, sintomas sensoriais 
neuropáticos positivos (por exemplo, "dormência", formigamento ou pontada, 
queimação ou dor) predominantemente nos dedos dos pés, pés , ou pernas; ou 
sinais - diminuição simétrica da sensação distal ou reflexos do tornozelo 
inequivocamente diminuídos ou ausentes. 
2) DSPN provável: A presença de uma combinação de sintomas e sinais 
de neuropatia, incluindo 2 ou mais dos seguintes: sintomas neuropáticos, 
diminuição da sensação distal ou diminuição inequívoca ou ausência de 
reflexos do tornozelo. 
3) DSPN confirmado: A presença de uma anormalidade da condução 
nervosa e um sintoma ou sintomas, ou um sinal ou sinais de neuropatia 
confirma o DSPN. Se a condução nervosa estiver normal, uma medida validada 
de neuropatia de pequenas fibras (SFN) (com evidência de classe 1) pode ser 
usada. Para avaliar a gravidade de DSPN, várias abordagens podem ser 
recomendadas: por ex. a abordagem gradativa descrita acima; várias medidas 
contínuas de pontuações de soma de sinais neurológicos, sintomas ou 
pontuações de teste de nervo; escores de função de atividades de vida diária; 
ou pontuações de tarefas predeterminadas ou de deficiência. 
4) DSPN subclínico: A presença de nenhum sinal ou sintoma de 
neuropatia é confirmada com condução nervosa anormal ou uma medida 
validada de SFN (com evidência de classe 1). As definições 1, 2 ou 3 podem 
ser usadas para a prática clínica e as definições 3 ou 4 podem ser usadas para 
estudos de pesquisa. 
5) Neuropatia de pequenas fibras (SFN): SFN deve ser classificado da 
seguinte forma: 1) possível: a presença de sintomas dependentes do 
comprimento e / ou sinais clínicosde lesão de pequenas fibras; 2) provável: 
presença de sintomas dependentes do comprimento, sinais clínicos de lesão 
de pequenas fibras e condução nervosa sural normal; e 3) definitiva: a 
presença de sintomas dependentes do comprimento, sinais clínicos de lesão 
de pequenas fibras, condução do nervo sural normal e densidade alterada das 
fibras nervosas intraepidérmicas (IENFD) no tornozelo e / ou limiares térmicos 
anormais no pé. 
 
O Diagnóstico de DSPN 
O diagnóstico de DSPN deve basear-se nos achados dos exames 
clínicos e neurológicos, ou seja, a presença de sintomas neuropáticos 
(positivos e negativos, sensoriais e motores) e sinais (déficit sensorial, alodínia 
e hiperalgesia, fraqueza motora, ausência de reflexos). 
De acordo com o relatório da Academia Americana de Neurologia (AAN) 
sobre a definição de caso de polineuropatia simétrica distal, há boas evidências 
(Grau IIa, nível B) de que: 
• os sintomas por si só têm baixa precisão diagnóstica na previsão 
da presença de polineuropatia, 
• sinais são melhores preditores do que sintomas, 
• vários sinais são melhores preditores do que um único sinal, e 
• exames relativamente simples são tão precisos quanto sistemas 
de pontuação complexos. 
Portanto, tanto os sintomas quanto os sinais devem ser avaliados. 
A avaliação neurológica básica compreende a história clínica e 
neurológica geral, inspeção dos pés e exame neurológico da sensação usando 
instrumentos simples semiquantitativos ao lado da cama, como o 
monofilamento Semmes-Weinstein de 10g ou Neuropen (para avaliar o toque / 
pressão), NeuroQuick ou Tiptherm (temperatura), diapasão Rydel-Seiffer 
calibrado (vibração), picada de agulha (dor) e reflexos tendinosos (joelho e 
tornozelo). Além disso, a avaliação da posição da articulação e da potência do 
motor pode ser indicada. A faixa normal para o diapasão na articulação dorsal 
distal do dedão do pé é ≥5 / 8 unidades de escala em pessoas de 21-40 anos, 
≥4,5 / 8 naqueles de 41-60 anos, ≥4 / 8 em indivíduos 61 -71 anos de idade, e 
≥3,5 / 8 unidades de escala naqueles de 72-82 anos (Nível 1a Grau A). Um 
teste indicador para detecção de disfunção sudomotora é o Neuropad, que 
avalia a produção de suor plantar por meio de uma mudança de cor de azul 
para rosa. O adesivo contém o complexo sal anidro de cobalto-II-cloreto. Na 
presença de água, esse sal absorve moléculas de água, normalmente 
mudando sua cor de azul para rosa. Se o adesivo permanecer total ou 
parcialmente azul em 10 minutos, o resultado é considerado anormal Nível III, 
Grau B. O Sudoscan®, um instrumento capaz de detectar o fluxo de íons 
cloreto em resposta a uma corrente muito baixa, é um teste de função 
sudomotora objetivo e quantitativo com sensibilidade e especificidade 
promissoras na investigação de DSPN. Toda a avaliação leva apenas 2 
minutos e pode ser feita em um ambiente ambulatorial. 
Os resultados a seguir devem alertar o médico para considerar outras 
causas para DSPN além do diabetes e encaminhamento para uma 
investigação neurológica detalhada: 1.) assimetria pronunciada dos déficits 
neurológicos, 2.) déficits motores predominantes, mononeuropatia ou 
envolvimento dos nervos cranianos, 3 .) rápido desenvolvimento ou progressão 
das deficiências neuropáticas, 4.) progressão da neuropatia apesar do controle 
glicêmico ideal, 5.) sintomas dos membros superiores, 6.) história familiar de 
neuropatia não diabética e 7.) diagnóstico de DSPN não pode ser determinado 
pelo exame clínico. 
 
Condições que simulam neuropatia diabética 
Existem várias condições que podem ser confundidas com neuropatia 
diabética dolorosa: claudicação intermitente em que a dor é exacerbada ao 
caminhar; Neuroma de Morton, no qual a dor e a sensibilidade estão 
localizadas no espaço intertarsal e são provocadas pela aplicação de pressão 
com o polegar no espaço intertarsal apropriado; osteoartrite, em que a dor é 
confinada às articulações, agravada com movimentos articulares ou exercícios 
e associada à rigidez matinal que melhora com a deambulação; radiculopatia 
em que a dor se origina no ombro, braço, tórax ou nas costas e se irradia para 
as pernas e pés; Neuropatia de Charcot em que a dor é localizada no local do 
colapso dos ossos do pé, e o pé fica quente em vez de frio, como ocorre na 
neuropatia; fasceíte plantar, em que há sensação de formigamento ou 
queimação no calcanhar a cada passo e sensibilidade intensa na planta do pé; 
e a síndrome do túnel do tarso, na qual a dor e a dormência irradiam de abaixo 
do maléolo medial para a planta do pé e estão localizadas na parte interna do 
pé. Contrastam com a dor do DPN que é bilateral, simétrica, cobrindo todo o pé 
e principalmente o dorso, e piora à noite interferindo no sono. 
Os diagnósticos diferenciais mais importantes do ponto de vista da 
medicina geral incluem neuropatias causadas por abuso de álcool, uremia, 
hipotireoidismo, deficiência de vitamina B12, doença arterial periférica, câncer, 
doenças inflamatórias e infecciosas e drogas neurotóxicas. 
 
Ferramentas de avaliação clínica para neuropatia diabética 
A avaliação clínica deve ser padronizada e conduzida usando escores 
validados e suficientemente reprodutíveis para a gravidade dos sintomas e o 
grau de déficits neuropáticos. Isso incluiria o Michigan Neuropathy Screening 
Instrument (MNSI); o Neuropathy Symptom Score (NSS) para sintomas 
neuropáticos; e a Deficiência de Neuropatia (NDS) ou o escore de deficiência 
de Neuropatia (NIS) para déficits neuropáticos (deficiências). A história clínica 
neurológica e o exame devem ser realizados inicialmente e, em seguida, em 
todas as visitas subsequentes. Os critérios mínimos para o diagnóstico clínico 
de neuropatia de acordo com o NSS e NIS são: 1.) sinais moderados com ou 
sem sintomas, ou 2.) sinais leves com sintomas moderados. No entanto, isso 
significa que a presença exclusiva de sintomas neuropáticos sem déficits não é 
suficiente para diagnosticar DSPN. Portanto, os estágios iniciais de DSPN ou 
uma neuropatia dolorosa de pequenas fibras com ou sem déficits mínimos só 
podem ser verificados por meio de testes mais sofisticados, como limiares 
térmicos ou biópsia de pele. 
 
Dispositivos objetivos para o diagnóstico de neuropatia 
A biópsia de pele se tornou uma ferramenta amplamente usada para 
investigar nervos sensoriais de pequeno calibre, incluindo fibras nervosas 
intraepidérmicas amielínicas somáticas (IENF), fibras nervosas mielinizadas 
dérmicas e fibras nervosas autonômicas em neuropatias periféricas e outras 
condições. Diferentes técnicas de processamento de tecidos e avaliação de 
fibras nervosas têm sido utilizadas. Para fins de diagnóstico em neuropatias 
periféricas, uma diretriz recente recomendou uma biópsia de pele de punção de 
3 mm na perna distal e quantificação da densidade linear de IENF em pelo 
menos três seções de 50 µm de espessura por biópsia, fixadas em 2% de PLP 
ou solução Zamboni, por imunohistoquímica de campo claro ou 
imunofluorescência com produto do gene antiproteína (PGP) 9,5 anticorpos. A 
quantificação da densidade IENF pareceu mais sensível do que o estudo da 
condução nervosa sensorial ou biópsia do nervo sural no diagnóstico de SFN. 
(Nível 1a, Grau A) 
O teste autonômico deve ser considerado para documentar a disfunção 
do sistema nervoso autônomo (Nível B). Esse teste deve ser considerado 
especialmente para a avaliação de suspeita de neuropatia autonômica (Nível 
B) e polineuropatia sensorial de fibras pequenas distais (SFSN) (Nível C). 
Testes sudomotores mais recentes, como o Sudoscan®, podem fornecer uma 
avaliação não invasiva objetiva da função das pequenas fibras em DSPN e 
mostraram correlação com a gravidade dos sintomas de dor. 
O exame neurológico deve enfocar as extremidades inferiores e deve 
sempre incluir uma inspeção precisa do pé em busca de deformidades, úlceras, 
infecção fúngica, atrofia muscular, distribuiçãoou perda de cabelo e a presença 
ou ausência de pulsos. As modalidades sensoriais devem ser avaliadas usando 
dispositivos manuais simples (toque por algodão ou escova macia; vibração por 
diapasão de 128 Hz; pressão pelo monofilamento Semmes-Weinstein de 1 e 10 
g; picada por roda Waardenburg, Neurotip ou um alfinete; temperatura por 
objetos frios e quentes) (Nível 1a, Grau A). Finalmente, os reflexos aquileu 
devem ser testados. O teste sensorial quantitativo (QST) permite uma 
avaliação mais precisa dos déficits sensoriais - também aqueles relacionados à 
função das fibras pequenas - por meio da aplicação de estímulos controlados e 
quantificados e procedimentos padronizados. Não há evidência definitiva de 
sua precisão e utilidade no diagnóstico de polineuropatia simétrica distal, mas a 
medição de vibração e limiares de percepção térmica QST é provavelmente 
uma ferramenta eficaz em DSPN (Nível 1b, Grau B). Além disso, a avaliação 
dos limiares térmicos é um elemento chave na via diagnóstica da 
polineuropatia de pequenas fibras. 
Um padrão atípico de apresentação de sintomas ou sinais, ou seja, a 
presença de déficits motores relevantes, uma distribuição assimétrica ou 
proximal ou progressão rápida, sempre requer encaminhamento para teste de 
eletrodiagnóstico. Além disso, na presença de tais sinais e sintomas 
neuropáticos atípicos, outras formas de neuropatia devem ser procuradas e 
excluídas. Uma boa história clínica é essencial para excluir outras causas de 
neuropatia: uma história de trauma, câncer, perda de peso inexplicada, febre, 
abuso de substâncias ou infecção por HIV sugere que uma fonte alternativa 
deve ser procurada. Como recomendado para todos os pacientes com 
polineuropatia simétrica distal, testes laboratoriais de triagem podem ser 
considerados em pacientes selecionados com DSPN, B12 sérica com seus 
metabólitos e eletroforese de imunofixação de proteína sérica sendo aqueles 
com o maior rendimento de anormalidades. 
Os sistemas de pontuação validados para sintomas e sinais estão 
disponíveis na forma de questionários ou listas de verificação, como o 
Neuropathy Symptom Score e o Michigan Neuropathy Screening Instrument 
Questionnaire para sintomas; e o Michigan Neuropathy Screening Instrument e 
o Neuropathy Disability Score para sinais. (Nível Ia, Grau A) 
 
Microscopia Confocal Corneal 
A microscopia confocal da córnea (CCM) é uma técnica não invasiva 
usada para detectar a perda de pequenas fibras nervosas na córnea, que se 
correlaciona com o aumento da gravidade neuropática e com a redução do 
IENFD em pacientes diabéticos. Uma nova técnica de mapeamento em tempo 
real permite que uma área de 3,2 mm² seja mapeada com um total de 64 
imagens únicas de 400 µm² teoricamente não sobrepostas (Nível IIa, Grau B). 
 
Potenciais evocados por calor de contato 
O Potencial Evocado por Calor de Contato (CHEPS) foi agora estudado 
em controles saudáveis, diabéticos recém-diagnosticados, diabéticos 
estabelecidos e pacientes com síndrome metabólica. Parece que o CHEPS é 
capaz de detectar neuropatia de pequenas fibras na ausência de outros 
índices, e que o CHEPS se correlaciona com a percepção sensorial 
quantitativa e testes objetivos da função de pequenas fibras, como o limiar de 
detecção de resfriamento e dor pelo frio (Nível IIa, Grau B). 
 
 
Resumo da avaliação clínica de PSD 
Os sintomas de neuropatia são experiências pessoais e variam muito de 
um paciente para outro. Por esse motivo, vários questionários de rastreamento 
de sintomas com sistemas de pontuação semelhantes foram desenvolvidos. O 
Neurologic Symptom Score (NSS) possui 38 itens que capturam sintomas de 
fraqueza muscular, distúrbios sensoriais e disfunção autonômica. Esses 
questionários são úteis para o acompanhamento do paciente e para avaliar a 
resposta ao tratamento. 
Um exame clínico detalhado é a chave para o diagnóstico de PSD. A 
última declaração de posição da American Diabetes Association recomenda 
que todos os pacientes com diabetes sejam rastreados para ND no momento 
do diagnóstico no DM tipo 2 e 5 anos após o diagnóstico no DM tipo 1. A 
triagem da ND deve ser repetida anualmente e deve incluir o exame sensorial 
dos pés e reflexos do tornozelo. Um ou mais dos seguintes itens podem ser 
usados para avaliar a função sensorial: picada de agulha (usando a roda 
Waardenberg ou instrumento semelhante), temperatura, percepção de vibração 
(usando diapasão de 128 Hz) ou percepção de pressão de monofilamento de 1 
e 10 g nos alúcios distais. Para este último teste, um substituto simples é usar 
linha de pesca de deformação de 11 kg cortada em comprimentos de 4 cm e 8 
cm, que se traduzem em monofilamentos de 10 e 1 g, respectivamente. A 
medida mais sensível mostrou ser o limiar de detecção de vibração, embora a 
sensibilidade do monofilamento de Semmes-Weinstein de 10 g para identificar 
pés em risco varie de 86 a 100%. Combinações de mais de um teste têm mais 
de 87% de sensibilidade na detecção de PSD. Estudos longitudinais mostraram 
que esses testes simples são bons preditores do risco de úlcera no pé. Vários 
escores compostos para avaliar os sinais clínicos de ND, como o Neuropathy 
Impairment Score (NIS), estão disponíveis atualmente. Estes, em combinação 
com escores de sintomas, são úteis na documentação e monitoramento de 
pacientes neuropáticos na clínica. Os pés devem ser sempre examinados 
detalhadamente para detectar úlceras, calosidades e deformidades, e o 
calçado deve ser inspecionado a cada visita. 
Vários estudos comprovaram o valor das medidas de Teste Sensorial 
Quantitativo (QST) na detecção de neuropatia subclínica (neuropatia de 
pequenas fibras), na avaliação da progressão da neuropatia e na previsão do 
risco de ulceração do pé. Essas medidas padronizadas de vibração e limiares 
térmicos também desempenham um papel importante em ensaios clínicos 
multicêntricos como desfechos primários de eficácia. Um subcomitê de 
consenso da Academia Americana de Neurologia afirmou que o QST recebe 
uma classificação de Classe II como um teste diagnóstico com uma força de 
recomendação do tipo B. 
O uso de medidas eletrofisiológicas (NCV) na prática clínica e em 
ensaios clínicos multicêntricos é recomendado. Em um estudo de 
acompanhamento de longo prazo de pacientes diabéticos tipo 2, as 
anormalidades da NCV nos membros inferiores aumentaram de 8% no início 
do estudo para 42% após 10 anos de doença. Uma lenta progressão das 
anormalidades NCV foi observada no Diabetes Control and Complication Trial 
(DCCT). As velocidades de condução nervosa sural e fibular diminuíram 2,8 e 
2,7 m / s, respectivamente, em um período de 5 anos. Além disso, no mesmo 
estudo, os pacientes que estavam livres de neuropatia no início do estudo 
tiveram uma incidência de 40% de NCV anormal no grupo tratado 
convencionalmente contra 16% no grupo tratado com terapia intensiva após 5 
anos. No entanto, os achados neurofisiológicos variam amplamente, 
dependendo da população testada e do tipo e distribuição da neuropatia. 
Pacientes com neuropatia dolorosa, predominantemente de fibras pequenas, 
têm estudos normais. Há evidências consistentes de que fibras pequenas não 
mielinizadas são afetadas no início do DM e essas alterações não são 
diagnosticadas por estudos de rotina de NCV. Portanto, outros métodos, como 
QST, teste autonômico ou biópsia de pele com quantificação de fibras nervosas 
intraepidérmicas (IENF) são necessários para detectar esses pacientes. No 
entanto, os estudos eletrofisiológicos desempenham um papel fundamental na 
exclusão de outras causas de neuropatia e são essenciais para a identificação 
de neuropatias focais e multifocais. 
A importância da biópsia de pele como ferramenta diagnóstica para PSD 
é cada vez mais reconhecida. Esta técnica quantifica pequenas fibras nervosas 
epidérmicas através da coloração de anticorpo do produto do gene da proteína 
marcadorapanaxonal 9.5 (PGP 9.5). Embora minimamente invasivo (biópsia 
por punch de 3 mm de diâmetro), permite o estudo direto de pequenas fibras, 
que não podem ser avaliadas por estudos de NCV. Isso levou ao 
reconhecimento da síndrome das pequenas fibras nervosas como parte da IGT 
e da síndrome metabólica. Quando os pacientes apresentam a “síndrome do 
pé ou das mãos em queimação”, a avaliação da tolerância à glicose e da 
síndrome metabólica (incluindo circunferência da cintura, pressão arterial e 
níveis plasmáticos de triglicerídeos e HDL-C) torna-se obrigatória. Mudanças 
no estilo de vida terapêutico podem resultar na regeneração das fibras 
nervosas, reversão da neuropatia e alívio dos sintomas. 
 
Perda de fibras nervosas cutâneas que coram positivamente para o produto do gene da 
proteína do antígeno neuronal 9.5 (PGP 9.5) na síndrome metabólica e diabetes 
 
É amplamente reconhecido que a neuropatia pode afetar a qualidade de 
vida (QV) do paciente diabético. Vários instrumentos foram desenvolvidos e 
validados para avaliar a QV na ND. O NeuroQoL mede as percepções dos 
pacientes sobre o impacto da neuropatia e úlceras nos pés. O questionário 
Norfolk QOL para ND é uma ferramenta validada que aborda sintomas 
específicos e o impacto das funções das fibras nervosas grandes, pequenas e 
autonômicas. A ferramenta foi usada em ensaios clínicos e está disponível em 
várias versões de idiomas validados. Foi testado em 262 indivíduos (controles 
saudáveis, controles diabéticos e pacientes com ND): as diferenças entre os 
pacientes com ND e os controles diabéticos e saudáveis foram significativas (p 
<0,05) para todos os agrupamentos de itens (fibra pequena, fibra grande e 
função do nervo autonômico; sintomas e atividades de vida diária (AVD)). Os 
escores totais de QV correlacionados com os escores totais de neuropatia. As 
AVD, escores totais e escores autonômicos também foram maiores em 
controles diabéticos em comparação com controles saudáveis (p <0,05), 
sugerindo que o diabetes impacta alguns aspectos da QV. 
O diagnóstico da PSD é principalmente clínico, com auxílio de testes 
diagnósticos específicos de acordo com o tipo e a gravidade da neuropatia. No 
entanto, outras causas não diabéticas de neuropatia devem sempre ser 
excluídas, dependendo dos achados clínicos (deficiência de B12, 
hipotireoidismo, uremia, CIDP, etc.). 
 
Algoritmo de diagnóstico para avaliação de déficit neurológico e classificação de 
síndromes neuropáticas: B12, vitamina B12; BUN, nitrogênio da ureia no sangue; CHEPS, 
Contact Heat Evoked Potentials CIDP, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica; 
EMG, eletromiograma; Hx, história; MGUS, gamopatia monoclonal de significado 
desconhecido; NCV, estudos de condução nervosa; NIS, escore de comprometimento 
neurológico (avaliação sensorial e motora); NSS, pontuação de sintomas neurológicos; QAFT, 
testes quantitativos de função autonômica; QST, testes sensoriais quantitativos; Sudo, teste de 
função sudomotor. 
 
TRATAMENTO DE POLINEUROPATIAS DIABÉTICAS 
O tratamento da ND deve ser direcionado para uma série de aspectos 
diferentes: em primeiro lugar, o tratamento de mecanismos patogênicos 
subjacentes específicos; em segundo lugar, tratamento dos sintomas e melhora 
da QV; e em terceiro lugar, prevenção da progressão e tratamento de 
complicações da neuropatia. 
 
Tratamento de PSD com base na patogênese 
 
Controle glicêmico e metabólico 
Vários estudos prospectivos de longo prazo que avaliaram os efeitos da 
terapia intensiva do diabetes na prevenção e progressão das complicações 
diabéticas crônicas foram publicados. Os grandes ensaios clínicos 
randomizados como o Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) e o UK 
Prospective Diabetes Study (UKPDS) não foram elaborados para avaliar os 
efeitos da terapia intensiva do diabetes no DSPN, mas sim para estudar a 
influência desse tratamento no desenvolvimento e progressão das 
complicações diabéticas crônicas. Assim, apenas uma minoria dos pacientes 
inscritos nesses estudos tinha DSPN sintomático na entrada. Estudos em 
pacientes diabéticos tipo 1 mostram que a terapia intensiva do diabetes 
retarda, mas não impede completamente o desenvolvimento de DSPN. Na 
coorte DCCT / EDIC, os benefícios do antigo tratamento intensivo com insulina 
persistiram por 13-14 anos após o encerramento do DCCT e forneceram 
evidências de um efeito durável do tratamento intensivo prévio na 
polineuropatia e neuropatia autonômica cardíaca (“memória hiperglicêmica”) 
Nível 1a, Grau A. 
Em contraste, em pacientes com diabetes tipo 2, que representam a 
grande maioria das pessoas com diabetes, os resultados foram amplamente 
negativos. O UKPDS mostrou uma taxa mais baixa de VPT prejudicado (VPT> 
25 V) após 15 anos para terapia intensiva (TI) versus terapia convencional (TC) 
(31 versus 52%). No entanto, o único momento adicional em que o VPT atingiu 
uma diferença significativa entre TI e TC foi o acompanhamento de 9 anos, 
enquanto as taxas após 3, 6 e 12 anos não diferiram entre os grupos. Da 
mesma forma, as taxas de ausência de reflexos do joelho e tornozelo, bem 
como as respostas da frequência cardíaca à respiração profunda, não diferiram 
entre os grupos. No estudo ADVANCE, incluindo 11.140 pacientes com 
diabetes tipo 2 aleatoriamente designados para controle de glicose padrão ou 
controle intensivo de glicose, a redução do risco relativo (IC 95%) para 
neuropatia nova ou piora para controle de glicose intensivo vs. padrão após 
uma média de 5 anos de seguimento foi de −4 (−10 a 2), sem diferença 
significativa entre os grupos. Da mesma forma, no estudo VADT incluindo 
1.791 militares veteranos (idade média, 60,4 anos) que tiveram uma resposta 
subótima à terapia para diabetes tipo 2, após um acompanhamento médio de 
5,6 anos, sem diferenças entre os dois grupos no controle de glicose intensivo 
ou padrão foram observados para DSPN ou complicações microvasculares. No 
estudo ACCORD, a terapia intensiva destinada a HbA1c <6,0% foi interrompida 
antes do final do estudo devido à maior mortalidade naquele grupo, e os 
pacientes foram transferidos para a terapia padrão após 3,7 anos em média. 
Na transição, a perda de sensibilidade ao toque leve melhorou 
significativamente na terapia intensiva em comparação com a terapia padrão 
para diabetes. No final do estudo após 5 anos, a pontuação MNSI> 2 e a perda 
de sensação à vibração e toque leve melhoraram significativamente na terapia 
intensiva em comparação com a terapia padrão para diabetes. No entanto, 
devido ao encerramento prematuro do estudo e ao objetivo agressivo de 
HbA1c, o resultado da neuropatia no estudo ACCORD é difícil de interpretar. 
No Steno 2 Study, a intensificação da intervenção multifatorial de risco, 
incluindo tratamento intensivo de diabetes, inibidores da enzima conversora de 
angiotensina (ECA), antioxidantes, estatinas, aspirina e cessação do tabagismo 
em pacientes com microalbuminúria não mostraram efeito sobre DSPN após 
7,8 (variação: 6,9-8,8) anos e novamente aos 13,3 anos, após os pacientes 
serem subsequentemente acompanhados por uma média de 5,5 anos. No 
entanto, a progressão da neuropatia autonômica cardíaca (CAN) foi reduzida 
em 57%. Assim, não há evidência de que a terapia intensiva do diabetes ou 
uma intervenção intensificada direcionada a múltiplos fatores de risco influencie 
favoravelmente o desenvolvimento ou progressão de DSPN em oposição à 
CAN em pacientes diabéticos tipo 2. No entanto, o estudo Steno usou apenas 
detecção de vibração, que mede exclusivamente as mudanças na função da 
fibra grande. 
 
Estresse oxidativo 
Vários estudos mostraram que a hiperglicemia causa estresse oxidativo 
em tecidos suscetíveis a complicações do diabetes, incluindo nervos 
periféricos. Estudos mostram que a hiperglicemia induz uma presença 
aumentada de marcadores de estresse oxidativo, como superóxido e íons 
peroxinitrito,e que as frações de defesa antioxidante são reduzidas em 
pacientes com neuropatia periférica diabética. Portanto, as terapias que 
reduzem o estresse oxidativo são recomendadas. As terapias que estão sob 
investigação incluem inibidores da aldose redutase (ARIs), ácido α-lipóico, 
ácido γ-linolênico, benfotiamina e inibidores da proteína quinase C (PKC). 
Produtos finais de glicação avançada (AGE) são o resultado da adição 
não enzimática de glicose ou outros sacarídeos a proteínas, lipídeos e 
nucleotídeos. No diabetes, o excesso de glicose acelera a geração de AGE que 
leva à reticulação de proteínas intra e extracelular e agregação de proteínas. A 
ativação de RAGE (receptores de AGE) altera a sinalização intracelular e a 
expressão gênica, libera moléculas pró-inflamatórias e resulta em um aumento 
na produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) que contribuem para 
complicações microvasculares diabéticas. Aminoguanidina, um inibidor da 
formação de AGE, mostrou bons resultados em estudos com animais, mas os 
ensaios em humanos foram interrompidos devido à toxicidade. A benfotiamina 
é um ativador da transcetolase que reduz os AGEs dos tecidos. Vários 
estudos-piloto independentes demonstraram sua eficácia na polineuropatia 
diabética. O estudo BEDIP de 3 semanas usou uma dose diária de 200 mg, e o 
estudo BENDIP de 6 semanas usou doses diárias de 300 e 600 mg; ambos os 
estudos demonstraram melhorias subjetivas nos escores de neuropatia nos 
grupos que receberam benfotiamina, com uma diminuição pronunciada nos 
níveis de dor relatados. Em um estudo de 12 semanas, o uso de benfotiamina 
mais vitamina B6 / B12 melhorou significativamente a velocidade de condução 
nervosa no nervo fibular, juntamente com melhorias apreciáveis na percepção 
vibratória. Foi demonstrado que uma combinação alternativa de benfotiamina 
(100 mg) e piridoxina (100 mg) melhora a polineuropatia diabética em um 
pequeno número de pacientes diabéticos. O uso de benfotiamina em 
combinação com outras terapias antioxidantes, como o ácido α-lipóico, estão 
disponíveis comercialmente. 
Os ARIs reduzem o fluxo de glicose pela via do poliol, inibindo o 
acúmulo de sorbitol e frutose nos tecidos. Num estudo de 12 meses com 
zenarestat, foi demonstrada uma melhoria dependente da dose na densidade 
das fibras nervosas. Em um ensaio de um ano com fidarestat em diabéticos 
japoneses, a melhora dos sintomas foi demonstrada, e um estudo de 3 anos 
com epalrestat mostrou uma melhora na função nervosa (NCV), bem como na 
percepção de vibração. ARIs mais recentes estão sendo exploradas e alguns 
resultados positivos surgiram, mas está se tornando claro que podem ser 
insuficientes e combinações de tratamentos podem ser necessárias. 
O ácido gama-linolênico pode causar melhora significativa em testes 
clínicos e eletrofisiológicos para neuropatia. 
O ácido alfa-lipóico ou ácido tioctico tem sido usado por suas 
propriedades antioxidantes e por suas propriedades moduladoras redox de 
reposição de tiol. Vários estudos mostram sua influência favorável na 
microcirculação e na reversão dos sintomas de neuropatia. Uma meta-análise 
incluindo 1.258 pacientes de quatro ensaios clínicos randomizados concluiu 
que 600 mg de i.v. O ácido α-lipóico diariamente reduziu significativamente os 
sintomas de neuropatia e melhorou os déficits neuropáticos. O estudo SYDNEY 
2 mostrou melhora significativa nos sintomas neuropáticos e déficits 
neurológicos em 181 pacientes diabéticos com 3 doses diferentes de ácido α-
lipóico em comparação com o placebo durante um período de 5 semanas. Os 
efeitos a longo prazo do ácido α-lipóico oral na eletrofisiologia e avaliações 
clínicas foram examinados durante o estudo NATHAN-1. O estudo mostrou que 
4 anos de tratamento com ácido α-lipóico em PSD leve a moderado é bem 
tolerado e melhora alguns déficits e sintomas neuropáticos, mas não a 
condução nervosa. 
A ativação da proteína quinase C (PKC) é uma etapa crítica no caminho 
para as complicações microvasculares diabéticas. É ativado tanto por 
hiperglicemia quanto por metabolismo desordenado de ácidos graxos, 
resultando no aumento da produção de citocinas vasoconstritoras, 
angiogênicas e quimiotáticas, incluindo fator de crescimento transformador β 
(TGF-β), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), endotelina (ET-1) e 
moléculas de adesão intercelular (ICAMs). Um ensaio multinacional, 
randomizado, de fase 2, duplo-cego, controlado por placebo com ruboxistaurina 
(um inibidor de PKC-β) não conseguiu atingir os desfechos primários, embora 
mudanças significativas tenham sido observadas em vários domínios. No 
entanto, em um subgrupo de pacientes com NB menos grave (potencial de 
ação do nervo sural maior que 0,5 μV) no início do estudo e sintomas 
clinicamente significativos, uma melhora estatisticamente significativa nos 
sintomas e limiares de detecção vibratória foi observada nos grupos tratados 
com ruboxistaurina em comparação com o placebo. Um estudo menor, de 
centro único, mostrou melhora nos escores de sintomas, medições de fluxo 
sanguíneo cutâneo dependente do endotélio e escores de qualidade de vida no 
grupo tratado com ruboxistaurina. Esses estudos e os estudos NATHAN 
apontaram a mudança na história natural da ND com o advento da mudança do 
estilo de vida terapêutico, estatinas e inibidores da ECA, que retardaram a 
progressão da ND e alteraram drasticamente os requisitos para estudos 
controlados com placebo. Vários estudos demonstraram que os pacientes com 
diabetes tipo 1 que retêm alguma atividade das células β são 
consideravelmente menos propensos a desenvolver complicações 
microvasculares do que aqueles que são completamente deficientes do 
peptídeo C, e que o peptídeo C pode ter antiefeitos oxidantes, citoprotetores, 
anti-anabólicos e antiinflamatórios. Como tal, o peptídeo C está agora sob 
avaliação para prevenir ou melhorar a deterioração precoce dos nervos 
periféricos em pacientes diabéticos tipo 1. 
 
Fatores de crescimento 
Há evidências crescentes de que há uma deficiência do fator de 
crescimento do nervo (NGF) no diabetes, bem como da substância 
neuropeptídica dependente P (SP) e do peptídeo relacionado ao gene da 
calcitonina (CGRP) e que isso contribui para as perturbações clínicas em 
pequenas função de fibra. Os ensaios clínicos com NGF não foram bem-
sucedidos, mas estão sujeitos a certas ressalvas no que diz respeito ao design; 
no entanto, o NGF ainda é uma promessa para neuropatias sensoriais e 
autonômicas. A patogênese da ND inclui a perda de vasa nervorum, então é 
provável que a aplicação apropriada de fator de crescimento endotelial vascular 
(VEGF) reverta a disfunção. A introdução do gene VEGF no músculo de 
modelos animais com DM melhorou a função nervosa. Existem estudos do 
gene VEGF em andamento com a transfecção do gene no músculo em 
humanos. O fator de crescimento de hepatócitos (HGF) é outra potente citocina 
angiogênica em estudo para o tratamento de neuropatia dolorosa. O peptídeo 
INGAP compreende a sequência ativa central da proteína associada à 
neogênese das ilhotas (INGAP), uma citocina pancreática que pode induzir a 
formação de novas ilhotas e restaurar a euglicemia em roedores diabéticos. 
Maysinger et al mostraram melhora significativa na hipoalgesia térmica em 
camundongos diabéticos após um tratamento de 2 semanas com o peptídeo 
INGAP. 
 
Terapia Imunológica 
Vários autoanticorpos diferentes em soros humanos foram relatados que 
podem reagir com epítopos em células neuronais e foram associados com ND. 
Relatamos uma incidência de 12% de uma forma predominantemente motora 
de neuropatia em pacientes com diabetes associada a anticorpos 
monossialogangliosídeo (anticorpos anti GM1). Talvez a ligação mais clara 
entre autoimunidade e neuropatia tenha sido a demonstração de um aumento 
de 11 vezes na probabilidade de CIDP, polineuropatia motora múltipla, 
vasculitee gamopatias monoclonais no diabetes. Novos dados, entretanto, 
apoiam um papel preditivo da presença de anticorpos antineuronais no 
desenvolvimento posterior de neuropatia, sugerindo que esses anticorpos 
podem não ser espectadores inocentes, mas neurotoxinas. Pode haver casos 
selecionados, particularmente aqueles com neuropatia autonômica, evidência 
de autoimunidade antineuronal e CIDP, que podem se beneficiar de 
imunoglobulina intravenosa ou esteroides em grandes doses. 
 
Tratamento dos sintomas e melhora na qualidade de vida 
A dor é o motivo de 40% das visitas de pacientes em um ambiente de 
atenção primária e cerca de 20% destes sentem dor há mais de 6 meses. A dor 
crônica pode ser nociceptiva, que ocorre como resultado de doença ou dano ao 
tecido em que não há anormalidade no sistema nervoso ou pode não haver 
anormalidade somática. Em contraste, especialistas em neurologia e 
comunidade de dor definem dor neuropática como “dor que surge como uma 
consequência direta de uma lesão ou doença que afeta o sistema 
somatossensorial”. A dor neuropática persistente interfere significativamente na 
qualidade de vida (QV), prejudicando o sono e a recreação; também impacta 
significativamente o bem-estar emocional e está associada, senão à causa, de 
depressão, ansiedade, perda de sono e abandono do tratamento. A dor da 
neuropatia diabética (DNP) é um problema clínico de difícil manejo. É 
frequentemente associada a distúrbios do humor e do sono, e os pacientes 
com DNP são mais propensos a procurar atendimento médico do que aqueles 
com outros tipos de neuropatia diabética. Dois estudos de base populacional 
mostraram que a dor neuropática está associada a uma carga psicológica 
maior do que a dor nociceptiva e é considerada mais intensa do que outros 
tipos de dor. O reconhecimento precoce dos problemas psicológicos é 
fundamental para o manejo da dor e os médicos precisam ir além do manejo da 
dor em si, se quiserem ter sucesso. Os pacientes também podem reclamar de 
diminuição da atividade física e mobilidade, aumento da fadiga e efeitos 
negativos em suas vidas sociais. Fornecer alívio significativo da dor melhora 
significativamente as medidas de qualidade de vida, incluindo sono e vitalidade. 
 
Definição de dor neuropática 
Uma definição de dor neuropática periférica no diabetes, adaptada de 
uma definição proposta pela Associação Internacional para o Estudo da Dor, é 
"dor que surge como uma consequência direta de anormalidades no sistema 
somatossensorial periférico em pessoas com diabetes" . Foi proposto um 
sistema de graduação para o grau de certeza do diagnóstico de dor 
neuropática. Baseia-se em quatro critérios simples, a saber: 
• se a dor tem uma distribuição neuroanatômica distinta, 
• se a história do paciente sugere a presença ou ausência de uma 
lesão ou doença do sistema somatossensorial periférico ou 
central, 
• se alguma dessas descobertas é apoiada por pelo menos um 
teste confirmatório, 
• e se há uma anormalidade na condução nervosa. 
O grau de certeza é definido de acordo com o número de critérios 
atendidos: 1 a 4 (dor neuropática definitiva); 1 e 2, mais 3 ou 4 (provável dor 
neuropática); ou apenas 1 e 2 (possível dor neuropática). Esse sistema é 
necessário porque não há consenso sobre a validade diagnóstica dos critérios, 
uma vez que a dor neuropática é um composto de dor e outros sintomas 
sensoriais associados à lesão nervosa. Por exemplo: déficits sensoriais; 
sensações anormais espontâneas ou induzidas, tais como parestesias (por 
exemplo, formigamento); ataques espontâneos de sensações semelhantes a 
choques elétricos; dor anormalmente evocada devido a estímulos normalmente 
não dolorosos vs. alodínia impede uma definição simples. 
 
 
 
 
A Avaliação Diagnóstica para Dor 
Devido à sua complexidade, a apresentação da dor representa um 
dilema diagnóstico para o clínico que precisa distinguir entre a dor neuropática 
que surge como consequência direta de uma lesão ou doença do sistema 
somatossensorial e a dor nociceptiva devida a trauma, inflamação ou lesão. É 
imperativo tentar estabelecer a natureza de qualquer fator predisponente, 
incluindo a patogênese da dor, para que se tenha sucesso em seu tratamento. 
O tratamento da dor neuropática requer um relacionamento sólido entre o 
paciente e o médico, com ênfase em uma perspectiva positiva e no incentivo 
de que existe uma solução. Isso requer paciência e estratégias direcionadas e 
centradas na dor que lidam com o distúrbio subjacente, em vez da prescrição 
usual de band-aid de medicamentos aprovados para dor geral, que não 
abordam o processo da doença. A lesão incitante pode ser focal ou difusa e 
pode envolver mecanismos únicos ou, mais provavelmente, múltiplos 
mecanismos, como distúrbios metabólicos que abrangem hiperglicemia, 
dislipidemia, flutuações de glicose ou intensificação da terapia com insulina. 
Por outro lado, a lesão pode abranger mecanismos autoimunes, insuficiência 
neurovascular, neurotrofismo deficiente, estresse oxidativo e nitrosativo ou 
inflamação. Como as síndromes dolorosas no diabetes podem ser focais ou 
difusas, proximais ou distais, agudas ou crônicas, cada uma tem sua própria 
patogênese e o tratamento deve ser adaptado ao distúrbio subjacente para que 
o resultado seja bem-sucedido. 
 
Estabelecer presença de diabetes, redução da glicose em jejum ou 
redução da tolerância à glicose 
A presença de diabetes deve ser estabelecida, caso ainda não tenha 
sido feito. Uma glicose A1c ou aleatória pode ser suficiente, mas em casos 
raros, um teste completo de tolerância à glicose de 75g pode ser necessário. 
Agora está claro, no entanto, que esta forma de neuropatia pode preceder o 
início do diabetes e ocorre em IFG e IGT . 
 
Mecanismo Patogenético da Dor Neuropática 
A dor neuropática pode surgir de disfunções neuronais ao longo de todo 
o sistema somatossensorial, desde sua parte mais periférica, ou seja, a 
membrana terminal do nociceptor, até os neurônios corticais. Danos nervosos 
podem induzir sensibilização periférica. Isso está relacionado à liberação de 
mediadores inflamatórios que ativam as vias de transdução de sinal intracelular 
no terminal nociceptor, levando a um aumento na produção, transporte e 
inserção na membrana de canais transdutores e canais iônicos dependentes 
de voltagem. Após a lesão do nervo, diferentes tipos de canais de sódio 
dependentes de voltagem são regulados para cima no local da lesão e na 
membrana ganglionar da raiz dorsal, promovendo atividade ectópica 
espontânea ao longo do neurônio aferente primário e determinando 
hiperexcitabilidade associada com limiar de ativação reduzido, hiper- 
reatividade a estímulos e liberação anormal de neurotransmissores, como 
substância P e glutamato. Como consequência dessa hiperatividade nos 
neurônios aferentes nociceptivos primários, alterações secundárias importantes 
podem ocorrer no corno dorsal da medula espinhal e mais acima no sistema 
nervoso central, levando à hiperexcitabilidade do neurônio. Esse fenômeno, 
denominado sensibilização central, é uma forma de plasticidade sináptica 
dependente do uso, considerada um dos principais mecanismos 
fisiopatológicos da dor neuropática. Diferentes estudos demonstraram que a 
disfunção talâmica ocorre tanto em pacientes com diabetes quanto em modelos 
experimentais. A desinibição cortical também foi demonstrada em pacientes 
com PDPN usando a técnica de estimulação magnética transcraniana. Além 
disso, a lesão nervosa parece suspender a modulação inibitória exercida pelas 
vias descendentes noradrenérgicas, permitindo que a modulação facilitadora 
pelas vias descendentes serotoninérgicas prevaleça. Finalmente, a inibição 
GABAérgica pré e pós-sináptica é perdida e pode produzir excitação paradoxal, 
contribuindo para a hiperexcitabilidade neuronal e até mesmo para a atividade 
neuronal espontânea. 
 
Distinção entre dornociceptiva e não nociceptiva 
Uma série de ferramentas foram desenvolvidas para diferenciar 
estímulos não nociceptivos (alodínia), aumento da sensibilidade à dor a 
estímulos (hiperalgesia) e soma, que é o agravamento progressivo da dor 
causada por estímulos nocivos leves repetidos Nível IIb, Grau B. 
Vários questionários autoaplicáveis foram desenvolvidos, validados, 
traduzidos e submetidos à adaptação transcultural para diagnosticar e distinguir 
dor neuropática em oposição à dor não neuropática (ferramentas de triagem 
como a Avaliação de Sinais e Sintomas Neuropáticos de Leeds (LANSS ) Pain 
Scale, Douleur Neuropathique en 4 questions (DN4), Neuropathic Pain 
Questionnaire (NPS), Dor DETECT e ID-Pain), e para avaliar a qualidade e 
intensidade da dor (questionários de avaliação tais como o Short-Form McGill 
Pain Questionnaire, o Brief Pain Inventory (BPI) e o Neuropathic Pain Symptom 
Inventory (NPSI)). Nível IIIb, Grau B. Destes, os EFNs forneceram evidência de 
nível A para a validade do NPS e do NPSI para avaliação da dor neuropática. 
De acordo com a IMMPACT (Iniciativa sobre Métodos, Medição e 
Avaliação da Dor em Ensaios Clínicos), as seguintes características da dor 
devem ser avaliadas para avaliar a eficácia e eficácia do tratamento da dor 
crônica: 1. intensidade da dor medida em uma escala de classificação 
numérica de 0 a 10 (NRS); 2. capacidade funcional avaliada pela escala de 
interferências do Inventário Multidimensional da Dor (MPI) e do Inventário 
Breve da Dor (BPI); 3. funcionamento emocional, avaliado pelo Inventário de 
Depressão de Beck (BPI) e Perfil dos Estados de Humor; e 4. avaliação do 
paciente quanto à melhora geral, avaliada pela Impressão Global de Mudança 
do Paciente (PGI-C). Nível III, grau B. 
Testes de laboratório para avaliar a dor neuropática 
Uma vez que a dor neuropática é subjetiva, não existem testes que 
possam quantificá-la em humanos. Por falar nisso, todos os testes de dor em 
estudos com animais são, na verdade, medidas do tempo de reação ao calor 
ou a outros estímulos, o que é um dos motivos do fracasso da tradução dos 
estudos em animais para o homem. Assim, os testes de laboratório não 
refletem a dor espontânea, mas sim a função do sistema nociceptivo e, em 
última análise, com o Teste Sensorial Quantitativo (QST), os fenômenos 
sensoriais positivos evocados associados à dor neuropática, ou seja, 
hiperalgesia e alodinia. Isso significa que os resultados dos testes laboratoriais 
se tornam úteis apenas no contexto de um exame clínico abrangente. 
Entre os testes, os potenciais evocados a laser tardios (Ad-LEPs) são as 
ferramentas neurofisiológicas mais fáceis e confiáveis para avaliar a função 
nociceptiva da via da fibra Ad na dor neuropática periférica e central, com a 
limitação de disponibilidade muito baixa Nível IIb, Grau B. O estudo morfológico 
das fibras nervosas cutâneas (IENF, fibra nervosa intraepidérmica) usando 
biópsia de pele e avaliação da densidade IENF é considerado um marcador 
reprodutível de patologia sensorial de pequenas fibras. Em particular, a biópsia 
de pele da perna distal com quantificação da densidade de IENF é uma técnica 
confiável e eficiente para avaliar o diagnóstico de neuropatia de pequenas 
fibras [European Federation of Neurological Societies (EFNS) Nível Ia, 
recomendação de Grau A], mas ainda não é amplamente acessível. Técnicas 
de neuroimagem funcional, como tomografia por emissão de pósitrons (PET) 
para o sistema nervoso central e imagem por ressonância magnética funcional 
(fMRI) para os sistemas nervosos central e periférico (neurografia por RM), têm 
sido usadas principalmente para fins de pesquisa para avaliar os mecanismos 
centrais de dor em condições de dor crônica ou para visualizar lesões 
intraneurais e extraneurais de nervos periféricos Nível IV, Grau C. 
A intensidade (severidade) da dor neuropática e seu curso devem ser 
avaliados usando uma escala numérica de 11 pontos (escala Likert) ou uma 
escala visual analógica. Várias ferramentas de triagem (com ou sem testes 
limitados ao lado da cama), como Pain Detect, LANSS, NPQ, DN-4 e ID-Pain, 
foram desenvolvidas para identificar a dor neuropática. Esses questionários 
usam descritores verbais e qualidades da dor como base para distinguir a dor 
neuropática de outros tipos de dor crônica, como a dor nociceptiva. 
A avaliação da intensidade da dor é essencial para monitorar a resposta 
à terapia. Existem várias ferramentas de rastreamento baseadas em sintomas, 
como o NTSS-6, Brief Pain Inventory, QOL-DN, SF-36, Escala Visual Analógica 
para Intensidade da Dor, Neuro-QOL e Pontuação de Sintomas de Neuropatia 
de Norfolk Nível 1a, Grau A. Com a escala visual analógica o paciente marca a 
intensidade de sua dor em uma escala de 0 a 10, permitindo uma avaliação da 
resposta à intervenção. Simultaneamente, o paciente deve preencher uma 
ferramenta de qualidade de vida, como o Norfolk QOL-DN, que deve incluir 
comorbidades como ansiedade, depressão e interferência no sono Nível 1a, 
Grau A. Essa ferramenta permite a avaliação do impacto da dor na qualidade 
de vida (QV), ansiedade e depressão, todas as quais são conhecidas por 
serem características acompanhantes da PSD. 
 
Qualidade de vida 
Vários estudos constataram de forma consistente que a dor neuropática 
tem um impacto negativo na qualidade de vida relacionada à saúde global. 
Uma revisão sistemática de 52 estudos em pacientes com um de 6 distúrbios 
diferentes associados à dor neuropática, incluindo PDPN, estabeleceu que a 
dor neuropática prejudica o funcionamento físico e emocional, o funcionamento 
do papel, incluindo a participação em empregos remunerados, sono e, em um 
grau menor, social funcionando. Além disso, também há evidências que 
sugerem uma associação entre dor neuropática e depressão, assim como para 
outros tipos de dor. 
O impacto da dor na qualidade de vida (QV) em PDPN foi recentemente 
demonstrado em 1111 pacientes: a QV física e mental foi significativamente 
mais prejudicada em pacientes com PDPN vs. ambos os pacientes diabéticos 
sem neuropatia e aqueles com DSPN não doloroso, além disso, a natureza da 
dor pode ser importante, pois Daousi et al. relatou QV significativamente mais 
pobre em pacientes com PDPN em comparação com pacientes diabéticos com 
dor não neuropática. 
Estudos direcionados em pacientes diabéticos mostraram que a dor 
crônica e intensa interfere significativamente no autogerenciamento geral do 
diabetes (p = 0,002 ep = 0,0003, respectivamente) e a dor neuropática interfere 
significativamente na qualidade do sono medida por a Medical Outcomes Study 
Sleep Scale (MOS-Sleep Scale), cujos resultados foram significativamente 
piores em uma amostra de 255 pacientes PDPN do que na população em geral 
(n = 1011), uma amostra de doença crônica (n = 3445) e pós-herpética 
pacientes com neuralgia (n = 89) (186,187). 
 
Dor e suas comorbidades 
A dor neuropática é a consequência de uma série de doenças ou lesões 
no sistema nervoso periférico ou central. Frequentemente, é crônica e, se os 
pacientes tratados de forma inadequada, podem apresentar ansiedade, 
depressão, comportamento catastrofizante (incapacidade de aceitar a dor 
crônica) e distúrbios do sono. O tratamento das condições de dor neuropática 
periférica pode se beneficiar de uma maior compreensão do impacto da 
resposta à dor e da QV, incluindo AVDs e sono. 
Castro et al estudaram 400 pacientes com depressão, ansiedade e 
distúrbios do sono. Dois terços dos pacientes deprimidos tinham dor; três 
quartos dos pacientes ansiosos também o fizeram; mas o grupo mais afetado 
pela dor foram os pacientes privados de sono, dos quais> 90% tinham sentido 
dor. Como corolário, Gore et al mostraram que, com o aumento da intensidade 
da dor, houve um aumento linear nos escores de dor e depressão dos HADs. A 
depressão complicou o controle do diabetes, aumentou o tempo de internaçãohospitalar e quase dobrou o custo anual do controle do diabetes de $ 7.000 
para $ 11.000. Além disso, Gupta et al mostraram que escores mais altos para 
ansiedade, depressão e distúrbios do sono previam o desenvolvimento de dor. 
O circuito da dor, portanto, envolve não apenas as vias sensoriais 
periféricas, mas também as vias neurais emocionais e cognitivas centrais. A 
microanatomia da dor está apenas começando a evoluir, e estudos recentes 
usando ressonância magnética funcional e CHEPS estão começando a definir 
o papel do tálamo, região límbica e córtex cerebral nas manifestações de dor. 
Está se tornando cada vez mais claro que a dor tem fortes fundamentos 
neuroendócrinos, autonômicos, pró-inflamatórios e neuro-degenerativos. Há 
evidências crescentes de um papel de citocinas inflamatórias, como IL6, TNFa, 
quimiocinas, moléculas de adesão e reagentes de fase aguda e ativação da via 
de estresse oxidativo / nitrosativo invocando NFkb, todos os quais 
desempenham um papel significativo na complexa interação entre os tecido 
adiposo, macrófagos e células gliais e dendríticas no sistema nervoso. Digno 
de nota é a ativação do sistema nervoso autônomo e a associação entre dor, 
ansiedade e disfunção do sistema nervoso autônomo. Martinez Lavin mostrou 
que a infusão de norepinefrina aumenta a dor sentida, e Rainsville mostrou que 
as emoções negativas exacerbam a dor. Há também um impacto significativo 
da dor crônica na função imunológica, com aumentos nos níveis circulantes de 
IL-6, IL-8 e IL1-ra. IL-8 é uma citocina pró-inflamatória que medeia a dor 
simpática; IL1-ra está envolvido com estresse; e a IL-6 ativa a dor simpática e 
está envolvida com estresse, fadiga, hiperalgesia e depressão. Assim, deve-se 
reconhecer que os programas de tratamento da dor baseados em princípios 
cognitivo-comportamentais são o tratamento de escolha. A avaliação dos 
resultados deve ser uma prática padrão, avaliando o sofrimento e o impacto 
emocional da dor. Sankar et al. estudaram 67 pacientes com neuropatia 
dolorosa, 66% dos quais apresentavam depressão / ansiedade. A ansiedade 
resultou no relato de um escore de intensidade de dor significativamente maior 
[NPS: 8,0 (1,4) vs. 6,5 (2,5); P = 0,009]. Pacientes com ansiedade também 
relataram escores significativamente mais altos em todas as subcategorias da 
QV de Norfolk. Indivíduos que estavam deprimidos eram menos propensos a 
aceitar a dor [depressão no CPAQ vs. nenhuma depressão, disposição para a 
dor: 55,8 (11,3) vs. 71,9 (14,4); P = 0,008] e envolvimento em atividades 
sociais e / ou físicas [CPAQ, envolvimento em atividades: 30,9 (10,4) vs. 48,6 
(9,3); P <0,001]. 
Vinik et al examinaram dados de 5 PSD, 4 neuralgia pós-herpética 
(NPH) e 1 PSD / NPH duplo-cego, controlado por placebo, ensaios clínicos 
randomizados de 8-13 semanas de duração. Os critérios de entrada no estudo 
para os indivíduos incluíram idade> 18 anos, A1C <11% e neuropatia dolorosa 
ou NPH> 3 meses após o desaparecimento da erupção. A pontuação média de 
dor no início do estudo foi> 4 no Likert NRS, ou> 40 mm na forma abreviada de 
McGill. A eficácia primária foi medida com o NRS de 11 pontos, em que a 
redução percentual da dor foi considerada substancial se ≥50%, moderada se 
30-50% e mínima se 15-30%. Nenhuma melhora foi igual a uma mudança de 
0% na redução da dor. Os desfechos secundários consistiram em PGIC e na 
escala SF-36. A população ITT compreendeu 2.349 pacientes e 836 placebo. 
Correlações de Pearson e análise de caminho foram usadas na análise. Os 
dados mostraram uma relação direta entre a redução da dor e melhora do 
sono, bem como melhora no funcionamento social na escala SF36. Na 
verdade, a melhora no funcionamento social dependia do alívio da dor e da 
melhora do sono da mesma forma. Além disso, os efeitos da pregabalina no 
alívio da dor foram mediados direta e indiretamente por meio de seus efeitos na 
melhora do sono de forma quase igual (Nível 1a Grau A). Isso mostra a 
necessidade de determinar o estado do sono na avaliação da dor e escolher 
um agente capaz de melhorar o sono, se quisermos obter o alívio da dor. 
Finalmente, Boyd et al demonstraram que o alívio da dor com o medicamento 
antiepiléptico como o topiramato está associado à melhora nas medidas 
subjetivas e objetivas da função nervosa, bem como à regeneração das fibras 
nervosas intraepidérmicas Nível 1b Grau A. 
 
Epidemiologia da dor neuropática 
Dor neuropática não é incomum. Uma pesquisa de base populacional de 
6.000 pacientes tratados na prática familiar no Reino Unido relatou uma 
prevalência de 6% de dor predominantemente de origem neuropática. Da 
mesma forma, um grande estudo de base populacional na França mostrou que 
6,9% da população tinha dor neuropática. Curiosamente, em uma pesquisa 
populacional holandesa de> 362.000 pessoas, os jovens com dor tendiam a ser 
principalmente mulheres, mas com o avançar da idade as diferenças de gênero 
desapareceram. Talvez um fato pouco conhecido é que a mononeurite e 
aprisionamento eram 3 vezes mais comuns que a neuropatia periférica 
diabética (NPD), e um terço da população diabética tem alguma forma de 
aprisionamento que, quando reconhecida, é prontamente passível de 
intervenção, ainda mais salutar é a evidência crescente de que, mesmo com 
tolerância à glicose diminuída (IGT), os pacientes podem sentir dor. Na 
população em geral (região de Augsburg, sul da Alemanha), a prevalência de 
NP dolorosa foi de 13,3% nos indivíduos diabéticos, 8,7% naqueles com IGT, 
4,2% naqueles com glicemia de jejum alterada (IFG) e 1,2% naqueles com 
tolerância normal à glicose (NGT). Entre os sobreviventes de infarto do 
miocárdio (MI) do Augsburg MI Registry, a prevalência de dor neuropática foi 
de 21,0% nos indivíduos diabéticos, 14,8% naqueles com IGT, 5,7% naqueles 
com IFG e 3,7% naqueles com NGT, assim, os indivíduos com doença 
macrovascular parecem estar sujeitos à dor neuropática. Os fatores de risco 
mais importantes de DSPN e dor neuropática nessas pesquisas foram idade, 
obesidade e baixa atividade física, enquanto a comorbidade predominante foi 
doença arterial periférica, destacando o papel primordial dos fatores de risco 
cardiovascular e doenças na DSPN prevalente. 
Como corolário, os pacientes que apresentam neuropatia dolorosa 
apresentam diminuição da glicemia de jejum ou diminuição da tolerância à 
glicose e, cerca de 50% das vezes, apresentam excesso de peso e disfunção 
autonômica. Mesmo na ausência de glicemia de jejum elevada (FBG <100 mg / 
dl), a dor pode ser a característica de apresentação da síndrome metabólica e 
co-segregada com triglicerídeos elevados e HDL-C baixo. De fato, um fator de 
risco para dor neuropática em populações diabéticas e não diabéticas é o 
comprometimento da função vascular periférica. 
 
Características da dor 
A dor associada a uma lesão de nervo periférico tem várias 
características clínicas distintas. Em uma pesquisa clínica incluindo 105 
pacientes com DSPN doloroso, os seguintes locais de dor foram os mais 
frequentes: 96% pés, 69% bolas de pés, 67% dedos dos pés, 54% dorso do pé, 
39% mãos, 37% superfície plantar do pé, 37% superfície plantar do pé e 32% 
calcanhares. A dor foi mais frequentemente descrita pelos pacientes como 
"queimação / calor", "elétrica", "aguda", "dolorida" e "formigamento" e era pior à 
noite e quando cansada ou estressada. A média da intensidade da dor foi 
moderada, aproximadamente 5,75 / 10 em uma escala de 0 a 10, variando de 
3,6 a 6,9 / 10. Pode ocorrer alodinia (dor devido a um estímulo que 
normalmente não causa dor, por exemplo, carícias). Os sintomas podem ser 
acompanhados por perda sensorial, mas os pacientes com dor intensa podem 
ter poucos sinais clínicos. A dor pode persistir por vários anos, causando 
considerável incapacidade e comprometimento da QV em alguns pacientes, 
enquanto pode remir parcial ou completamente em outros, apesarda 
deterioração adicional na função das fibras pequenas. A exacerbação da dor 
ou mesmo o início agudo da dor tende a estar associada a uma mudança 
metabólica súbita, dor de curta duração ou diabetes, ou perda de peso 
precedente; tem perda sensorial menos severa ou nenhuma perda e força e 
reflexos normais. 
A dor neuropática derivada de pequenas fibras nervosas costuma ser de 
qualidade em queimação, lancinamento ou prurido, com sensação incomum de 
formigamento. Alguns descrevem abelhas picando através das meias, 
enquanto outros falam em andar sobre brasas. A dor, que piora à noite, 
mantém o paciente acordado e está associada à privação de sono. Os 
pacientes afirmam ter alodínia ou dor por estímulos normais, como o toque de 
roupas de cama, e podem ter hiperestesias (aumento da sensibilidade ao 
toque), hiperalgesia (aumento da sensibilidade a estímulos dolorosos) ou 
mesmo sensação alterada ao frio ou calor. Isso pode ser paradoxal com as 
diferenças de sensação em uma ou outra modalidade de estimulação. Ao 
contrário dos modelos animais de PSD, a dor é espontânea e não precisa de 
provocação, como placa quente ou calor a laser. Possui distribuição de luvas e 
meia. As neuropatias de pequenas fibras geralmente se manifestam com dor 
nos pés ou nas mãos, não têm anormalidades na sensação, não apresentam 
fraqueza ou perda de reflexos e são eletrofisiogicamente silenciosas, levando 
assim, frequentemente, ao diagnóstico errôneo de histeria ou reações de 
conversão. 
A neuropatia de fibras grandes se apresenta com fraqueza 
característica, ataxia, perda de reflexos e condução nervosa prejudicada. A dor 
é profundamente arraigada e de qualidade roedora, “como uma dor de dente” 
no pé, ou “um cachorro roendo os ossos dos pés”, ou ainda “os pés parecem 
estar envoltos em concreto”. 
Em contraste, a dor nociceptiva da artrite não tem essas qualidades. 
Localiza-se nas articulações, começa com a rigidez matinal e melhora com o 
passar do dia. A dor da fascite é localizada na fáscia; o aprisionamento produz 
dor em um dermátomo; e a claudicação é agravada ao caminhar. 
 
O diagnóstico de dor neuropática 
O diagnóstico de dor neuropática - em oposição à dor de outras causas 
que não a neuropatia - é feito, em primeiro lugar, por meio de uma anamnese 
cuidadosa. Dor nos primeiros três dedos é a síndrome do túnel do carpo; a dor 
no dedo mínimo é a compressão ulnar; a dor na lateral da canela é o 
encarceramento fibular; a dor no lado medial do pé é uma compressão plantar 
medial; e a dor no espaço entre a primeira e a segunda cabeça do metatarso é 
um neuroma de Morton. A avaliação somatossensorial, motora e autonômica à 
beira do leito pode ser feita e é complementada pelo uso de uma das 
ferramentas de triagem listadas acima (DN4, Pain DETECT, etc). O médico 
deve garantir que todas as características da dor, como distribuição, qualidade, 
gravidade, momento, sintomas associados e fatores de exacerbação e alívio 
(se houver), sejam registrados. Em particular, a presença de dormência, 
queimação, formigamento, dor em relâmpago, pontadas e picadas deve ser 
registrada, como é feito no Norfolk QOL Nível 1a, Grau A, o NTSS e o Pain 
Detect. Em segundo lugar, a intensidade e a qualidade da dor devem ser 
avaliadas por meio de escalas de intensidade da dor (Escala Visual Analógica 
ou NRS) Nível 1a, Grau A e questionários de dor (BPI, NPSI). Uma série de 
ferramentas e questionários foram desenvolvidos para quantificar o impacto da 
dor no sono, humor e QV, principalmente para serem usados em ensaios 
clínicos. Na prática clínica, o Brief Pain Inventory, o Profile of Moods ou a 
escala hospitalar de ansiedade e depressão (HADS) podem fornecer uma 
medida simples do impacto da dor na QV. Respostas ao tratamento por 
autorrelato usando um diário podem documentar o curso dos sintomas 
dolorosos e seu impacto na vida diária Nível 1a, Grau A. Os diários também 
são mais úteis para medidas de resultados em ensaios clínicos de 
medicamentos usados para o alívio da dor. 
 
 
Tratamento da dor neuropática 
O controle da dor é um dos problemas de gerenciamento mais difíceis 
na ND. Frequentemente, envolve diferentes classes de medicamentos e requer 
terapias combinadas. Em qualquer síndrome dolorosa, atenção especial à 
condição subjacente é essencial para o manejo geral e para a diferenciação de 
outras condições que podem coexistir em pacientes com diabetes (ou seja, 
claudicação, neuroartropatia de Charcot, fasciite, osteoartrite, radiculopatia, 
neuroma de Morton, síndrome do túnel do tarso). A neuropatia de pequenas 
fibras nervosas costuma se manifestar com dor, mas sem sinais objetivos ou 
evidências eletrofisiológicas de dano ao nervo. Grandes neuropatias de fibras 
nervosas produzem dormência, ataxia e incoordenação. Uma história 
cuidadosa da natureza da dor, sua localização exata e um exame detalhado 
dos membros inferiores são obrigatórios para determinar as causas alternativas 
da dor. A dor pode ser causada pela disfunção de diferentes tipos de pequenas 
fibras nervosas (fibra Aδ versus fibra C) que são moduladas pela entrada 
simpática com disparo espontâneo de diferentes neurotransmissores para os 
gânglios da raiz dorsal, medula espinhal e córtex cerebral. Diferentes tipos de 
dor respondem a diferentes tipos de terapias. 
 
Representação esquemática da geração de dor: (A) Normal: Terminais centrais de c-
aferentes projetam-se no corno dorsal e fazem contato com neurônios secundários de 
sinalização de dor. Os aferentes Aβ mecanorreceptivos projetam-se sem transmissão sináptica 
nas colunas dorsais (não mostradas) e também contatam os neurônios do corno dorsal 
aferentes secundários. (B) Sensibilização de fibra C: a atividade espontânea em nociceptores 
periféricos (sensibilização periférica, estrelas negras) induz mudanças no processamento 
sensorial central, levando à hiperexcitabilidade da medula espinhal (sensibilização central, 
estrela cinza) que causa entrada de Aβ mecanorreceptivo (toque leve) e fibras Aδ (estímulos 
pontuados) para serem percebidas como dor (alodinia). (C) Perda de fibra C: degeneração do 
nociceptor C e novos contatos sinápticos de fibras Aβ com neurônios nociceptivos centrais 
"livres", causando alodinia mecânica dinâmica. (D) Desinibição central: Dano seletivo das fibras 
Aδ sensíveis ao frio que leva à desinibição central, resultando em hiperalgesia ao frio. Sympat, 
nervo simpático. 
 
Diferentes mecanismos de dor e possíveis tratamentos. Legenda: As fibras C são 
moduladas pela entrada simpática com disparo espontâneo de diferentes neurotransmissores 
para os gânglios da raiz dorsal, medula espinhal e córtex cerebral. Bloqueadores simpáticos 
(por exemplo, clonidina) e depleção da substância P axonal usada pelas fibras C como seu 
neurotransmissor (por exemplo, por capsaicina) podem melhorar a dor. Em contraste, as fibras 
Aδ utilizam canais de Na + para sua condução e agentes que inibem a troca de Na +, como 
drogas antiepilépticas, antidepressivos tricíclicos e insulina, podem melhorar essa forma de 
dor. Anticonvulsivantes (carbamazepina, gabapentina, pregabalina, topiramato) potencializam a 
atividade do ácido g-aminobutírico e inibem os canais Na + e Ca2 +, receptores N-metil-D-
aspartato e α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico receptores de ácido. O 
dextrometorfano bloqueia os receptores N-metil-D-aspartato na medula espinhal. 
Antidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos da recaptação da serotonina (por exemplo, 
fluoxetina) e inibidores da recaptação da serotonina e norepinefrina inibem a recaptação da 
serotonina e norepinefrina, aumentando seu efeito nos sistemas inibidores da dor endógenos 
no cérebro. Tramadol é um analgésico opioide central. α2 antag, antagonistas α2; 5HT, 5-
hidroxitriptamina; AMPA, ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico; DRG, gânglios 
da raiz dorsal; GABA, ácido g-aminobutírico; NMDA,N-metil-D-aspartato; IRSNs, inibidores de 
recaptação de serotonina e norepinefrina; SP, substância P; SSRIs, inibidores seletivos da 
recaptação da serotonina; TCA, antidepressivos tricíclicos. 
Tratamento baseado em conceitos patogenéticos de dor 
Os sintomas dolorosos em DSPN podem constituir um problema de 
gerenciamento considerável. A eficácia de um único agente terapêutico não é a 
regra, e analgésicos simples geralmente são inadequados para controlar a dor. 
Há um consenso de que as terapias disponíveis devem ser oferecidas aos 
pacientes de maneira gradual (Nível 1a, Grau A). O tratamento eficaz da dor 
considera um equilíbrio favorável entre o alívio da dor e os efeitos colaterais, 
sem implicar em um efeito máximo. As seguintes considerações gerais na 
farmacoterapia da dor neuropática requerem atenção: 
O medicamento apropriado e eficaz deve ser experimentado e 
identificado em cada paciente, titulando cuidadosamente a dose com base na 
eficácia e nos efeitos colaterais. 
A falta de eficácia deve ser avaliada apenas após 2-4 semanas de 
tratamento com uma dose adequada. 
Como as evidências dos ensaios clínicos sugerem apenas uma resposta 
máxima de »50% para qualquer monoterapia, as combinações de analgésicos 
podem ser úteis. Potenciais interações medicamentosas devem ser 
consideradas devido ao uso frequente de polifarmácia em pacientes diabéticos. 
O benefício relativo de um tratamento ativo sobre um controle em 
estudos clínicos é geralmente expresso como o risco relativo, a redução do 
risco relativo ou a razão de chances. No entanto, para estimar a extensão de 
um efeito terapêutico (isto é, alívio da dor) que pode ser traduzido na prática 
clínica, é útil aplicar uma medida simples que serve ao médico na seleção do 
tratamento apropriado para o paciente individual. Tal medida prática é o 
"número necessário para tratar" (NNT), ou seja, o número de pacientes que 
precisam ser tratados com uma terapia particular para observar um efeito 
clinicamente relevante ou evento adverso em um paciente. Esta medida é 
expressa como o recíproco da redução do risco absoluto, ou seja, a diferença 
entre a proporção de eventos no grupo de controle (Pc) e a proporção de 
eventos no grupo de intervenção (Pi): NNT = 1 / (Pc-Pi). O intervalo de 
confiança (IC) de 95% do NNT pode ser obtido a partir do valor recíproco do IC 
de 95% para a redução do risco absoluto. Normalmente, os medicamentos com 
NNTs superiores a 6 para ³50% de alívio da dor são considerados como 
apresentando eficácia limitada. No entanto, alguns autores alertaram que as 
estimativas resumidas de NNT podem ter relevância clínica limitada, devido a 
problemas de heterogeneidade. 
 
 
 
 
Impacto da dor nas comorbidades, distúrbios do sono, ansiedade e 
depressão 
Qualidade de vida 
O crescente conhecimento sobre a base neural e farmacológica da dor 
neuropática provavelmente terá implicações importantes no tratamento, 
incluindo o desenvolvimento e o refinamento de uma abordagem baseada em 
sintomas / mecanismos para a dor neuropática e a implementação de novas 
estratégias de tratamento usando os agentes antiepilépticos mais recentes, que 
podem abordar as aberrações neurofisiológicas subjacentes na dor 
neuropática, permitindo ao médico aumentar a probabilidade de um tratamento 
eficaz. A neurofarmacologia da dor também está se tornando mais bem 
compreendida. Por exemplo, dados recentes sugerem que o ácido gama-
aminobutírico (GABA), os canais de sódio dependentes de voltagem e os 
receptores de glutamato podem estar envolvidos na fisiopatologia da dor 
neuropática. Muitos dos novos agentes têm efeitos significativos sobre esses 
mecanismos neurofisiológicos. A hiperglicemia pode ser um fator na redução 
do limiar de dor. A dor costuma piorar com amplas excursões glicêmicas. 
Paradoxalmente, o início agudo da dor pode aparecer logo após o início da 
terapia com insulina ou agentes orais. Para aumentar a confusão, foi relatado 
que uma melhora marcante dos sintomas pode ocorrer com a administração 
subcutânea contínua de insulina, o que pode reduzir a amplitude das excursões 
da glicose no sangue. Essa dicotomia não é bem explicada. Há uma sequência 
na ND, começando quando a função das fibras nervosas Ab e C está intacta e 
não há dor. Com o dano às fibras C, há sensibilização simpática e os sintomas 
autonômicos periféricos são interpretados como dolorosos. A aplicação tópica 
de clonidina causa antinocicepção por bloquear os sinais emergentes de dor 
nos terminais periféricos por meio dos adrenorreceptores alfa-2, em contraste 
com as ações centrais da clonidina no controle da pressão arterial. Com a 
morte das fibras C, ocorre a sensibilização do nociceptor. As fibras Ab 
conduzem todas as variedades de estímulos periféricos, como toque, e estes 
são interpretados como dolorosos, por ex. alodinia. Com o tempo, há 
reorganização no nível do cordão e o paciente experimenta hiperalgesia fria e, 
em última instância, mesmo com a morte de todas as fibras, a dor é registrada 
no córtex cerebral, quando a síndrome se torna crônica sem a necessidade de 
estimulação periférica. O desaparecimento da dor pode não refletir 
necessariamente a recuperação do nervo, mas sim a morte do nervo. Quando 
os pacientes manifestam voluntariamente a perda da dor, a progressão da 
neuropatia deve ser excluída por um exame cuidadoso. 
 
Bloqueadores adrenérgicos 
Inicialmente, quando há dano contínuo aos nervos, o paciente sente dor 
do tipo ardente, lancinante, disestésica, muitas vezes acompanhada de 
hiperalgesia e alodínia. Como as fibras nervosas simpáticas periféricas também 
são pequenas fibras C não mielinizadas, os agentes bloqueadores simpáticos 
(clonidina) podem melhorar a dor. 
 
Capsaicina Tópica 
As fibras C utilizam a substância neuropeptídica P como seu 
neurotransmissor, e a depleção da substância axonal P (por meio do uso de 
capsaicina) frequentemente leva à melhora da dor. A aplicação prolongada de 
capsaicina esgota os estoques de substância P, e possivelmente de outros 
neurotransmissores, das terminações nervosas sensoriais. Isso reduz ou abole 
a transmissão de estímulos dolorosos das fibras nervosas periféricas para os 
centros superiores. Uma análise de estudos randomizados e controlados 
revelou que a aplicação repetida de baixas doses de capsaicina ou a aplicação 
única de altas doses proporciona alívio da dor. A capsaicina (trans-8-metil-N-
vanilil-6-nonenamida) é um alcaloide e o ingrediente mais picante da pimenta 
vermelha. Esgota os tecidos da substância P e reduz o extravasamento 
neurogênico do plasma, a resposta ao surto e a dor induzida quimicamente. A 
substância P está presente em neurônios aferentes que inervam a pele, 
principalmente em nociceptores polimodais, e é considerada o 
neurotransmissor primário de estímulos dolorosos da periferia para o sistema 
nervoso central. Vários estudos demonstraram redução significativa da dor e 
melhora na qualidade de vida em pacientes diabéticos com neuropatia dolorosa 
após 8 semanas de tratamento com creme de capsaicina 0,075%. Foi criticado 
que um desenho duplo-cego não é viável para a capsaicina tópica devido à 
hiperalgesia local transitória (geralmente sensação de queimação leve em> 
50% dos casos) que pode produzir como um evento adverso típico. O 
tratamento deve ser restrito a um máximo de 8 semanas, pois durante este 
período nenhum efeito adverso na função sensorial (devido ao mecanismo de 
ação) foi observado em pacientes diabéticos. O adesivo de capsaicina a 8% 
(Qutenza), que é eficaz na neuralgia pós-herpética, é contraindicado na 
neuropatia diabética dolorosa devido à dessensibilização das terminações 
nervosas sensoriais nociceptivas que podem teoricamente aumentar o risco de 
úlceras do pé diabético. (Nível Ib, Grau B ) No entanto, isso foi contestado e, 
mais recentemente, foi demonstrado que repetir o tratamento com o adesivode 
capsaicina a 8% ao longo de 52 semanas em pacientes com PDPN foi bem 
tolerado e não está associado a sensibilidade prejudicada. De fato, o alívio da 
dor foi mantido durante o estudo. 
Lidocaína. Um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, de grupo 
paralelo com uma fase de eliminação do medicamento de até 2 semanas e 
uma fase comparativa de períodos de tratamento de 4 semanas de lidocaína a 
5% (n = 99) vs. pregabalina (n = 94) mostrou que A lidocaína foi tão eficaz 
quanto a pregabalina na redução da dor e não apresentou efeitos colaterais. 
Essa forma de terapia pode ser mais utilizada em formas autolimitadas de 
neuropatia. Se for bem-sucedido, a terapia pode ser continuada com mexiletina 
oral. Esta classe de compostos tem como alvo a dor causada pela 
hiperexcitabilidade de terminações nervosas superficiais livres. As 
recomendações da AAN são: 
• O spray de capsaicina e dinitrato de isossorbida deve ser 
considerado para o tratamento de PDN (Nível Ib Grau B). 
• A clonidina, a pentoxifilina e a mexiletina provavelmente não 
devem ser consideradas para o tratamento de PDN (Nível IIb, 
Grau B). 
• O adesivo Lidoderm pode ser considerado para o tratamento de 
PDN (Nível IIa, Grau B). 
• Não há evidências suficientes para apoiar ou refutar a utilidade 
das vitaminas e do ácido alfa-lipóico no tratamento de PDN (Nível 
Ia, Grau A). 
 
Opioides 
Antagonistas do receptor de tramadol e NMDA 
Existem duas terapias direcionadas possíveis. Tramadol é um 
analgésico opioide fraco de ação central para uso no tratamento de dor 
moderada a intensa. O tramadol mostrou ser melhor do que o placebo em um 
ensaio clínico randomizado de apenas 6 semanas de duração, mas um estudo 
de acompanhamento subsequente sugeriu que o alívio sintomático poderia ser 
mantido por pelo menos seis meses. Os efeitos colaterais são, no entanto, 
relativamente comuns e semelhantes aos de outras drogas semelhantes aos 
opioides. Outro alvo da medula espinhal para o alívio da dor é o receptor 
glutaminérgico excitatório N-metil-D-aspartato (NMDA). Acredita-se que o 
bloqueio dos receptores NMDA seja um mecanismo pelo qual o 
dextrometorfano exerce eficácia analgésica. Os receptores NMDA 
desempenham um papel importante na sensibilização central da dor 
neuropática. Seu uso, no entanto, não foi difundido em parte devido aos efeitos 
colaterais limitantes de dose Nível 1a Grau A. 
O tramadol atua diretamente por meio de receptores opioides e 
indiretamente por meio de sistemas de receptores monoaminérgicos. Como o 
desenvolvimento de tolerância e dependência durante o tratamento de longo 
prazo com tramadol é incomum e sua probabilidade de abuso parece ser baixa, 
é uma alternativa aos opioides fortes na dor neuropática. Um mecanismo 
concebível para o efeito favorável do tramadol poderia ser uma 
hiperpolarização dos neurônios pós-sinápticos por meio de receptores opioides 
pós-sinápticos. Alternativamente, a redução da hiperexcitabilidade central pelo 
tramadol pode ser devido a um efeito monoaminérgico ou opioide e 
monoaminérgico combinado. 
A dor mais intensa requer a administração de opioides fortes, como a 
oxicodona. Embora haja poucos dados disponíveis sobre o tratamento 
combinado, combinações de diferentes classes de substâncias devem ser 
usadas em pacientes com dor resistente à monoterapia. Vários estudos 
complementares demonstraram alívio significativo da dor e melhora na 
qualidade de vida após o tratamento com oxicodona de liberação controlada, 
um agonista μ puro em pacientes com DSPN doloroso cuja dor não foi 
controlada adequadamente com o tratamento padrão com antidepressivos e 
anticonvulsivantes. Como esperado, os eventos adversos foram frequentes e 
típicos dos efeitos colaterais relacionados aos opioides. Um estudo cruzado 
examinou a dose máxima tolerável de um tratamento de combinação de 
gabapentina e morfina em comparação com a monoterapia de cada droga. A 
dose máxima tolerável foi significativamente menor e a eficácia foi melhor 
durante a terapia combinada do que com a monoterapia, sugerindo uma 
interação aditiva entre os dois medicamentos. Os resultados desses estudos 
sugerem que os opioides devem ser incluídos entre as opções terapêuticas 
para DSPN doloroso, desde que a seleção cuidadosa de pacientes que não 
respondem aos tratamentos padrão, monitoramento regular, titulação de dose 
apropriada e gerenciamento de possíveis problemas específicos de opioides 
(uso indevido de analgésico ou dependência, tolerância, hiperalgesia induzida 
por opioides). Recomendações recentes enfatizaram a necessidade de 
habilidades clínicas na avaliação e gerenciamento de risco como um pré-
requisito para a prescrição segura e eficaz de opioides. O tratamento de DSPN 
doloroso com agonistas opioides geralmente deve ser reservado para 
pacientes que não responderam ou não toleram os medicamentos de primeira 
linha. 
Tapentadol é um novo analgésico centralmente ativo com um modo de 
ação duplo: agonista do receptor µ-opioide e inibidor da recaptação da 
norepinefrina. Um recente ensaio clínico de fase III, de retirada randomizada e 
controlado por placebo avaliou a segurança e a eficácia da liberação estendida 
(ER) de tapentadol em DSPN diabético doloroso. Pacientes com pelo menos 
≥1 ponto de redução na intensidade da dor no final de uma fase de titulação 
aberta de 3 semanas foram randomizados para receber placebo ou sua dose 
fixa ideal ao longo de 12 semanas. Em comparação com o placebo, o 
tapentadol ER 100-250 mg bid foi associado a uma diferença estatisticamente 
significativa na manutenção da melhora inicial da dor e foi bem tolerado. 
Tapentadol ER recebeu aprovação da FDA para o tratamento de DSPN 
doloroso. As recomendações da AAN são: dextrometorfano, sulfato de morfina, 
tramadol e oxicodona devem ser considerados para o tratamento de PDN 
(Nível 1a, Grau A). Os dados são insuficientes para recomendar um agente em 
detrimento do outro. 
As taxas de resposta à monoterapia analgésica em DSPN diabéticos 
dolorosos são apenas cerca de 50%. Portanto, a farmacoterapia combinada é 
necessária em pacientes que apresentam apenas uma resposta parcial ou nos 
quais o medicamento não pode ser posteriormente titulado devido a efeitos 
colaterais intoleráveis. Um ensaio recente mostrou que a combinação de 
nortriptilina e gabapentina na dose máxima tolerada foi mais eficaz do que 
qualquer monoterapia, apesar de uma dose máxima tolerável mais baixa em 
comparação com a monoterapia. As combinações de analgésicos apropriados 
incluem antidepressivos com anticonvulsivantes ou cada um deles com 
opioides. Alguns pacientes podem até exigir uma combinação tripla dessas 
classes de medicamentos. 
 
Antidepressivos 
Os antidepressivos estão surgindo agora como a primeira linha de 
agentes no tratamento da dor neuropática crônica. Os ensaios clínicos se 
concentraram em interromper a transmissão da dor utilizando drogas 
antidepressivas que inibem a recaptação de norepinefrina ou serotonina. Essa 
ação central acentua os efeitos desses neurotransmissores, essencialmente 
ativando sistemas inibidores da dor endógenos no cérebro que modulam as 
células de transmissão da dor na medula espinhal. Os mecanismos putativos 
de alívio da dor por antidepressivos incluem a inibição da recaptação da 
norepinefrina e / ou serotonina nas sinapses dos sistemas descendentes de 
controle da dor e o antagonismo dos receptores N-Metil-D-Aspartato que 
medeiam a hiperalgesia e a alodinia. A imipramina, a amitriptilina e a 
clomipramina induzem uma inibição equilibrada da recaptação da norepinefrina 
e da serotonina, enquanto a desipramina é um inibidor da norepinefrina 
relativamente seletivo. O NNT (IC) para ³ 50% de alívio da dor por ADTs em 
neuropatias dolorosas é 2,1. O número necessário para causar dano (NNH) em 
pacientes com dor neuropática para uma desistência do estudo devido a 
eventos adversos é 16.Os eventos adversos mais frequentes dos ADTs incluem cansaço e boca 
seca. A dose inicial deve ser de 25 mg (10 mg em pacientes frágeis), 
administrada em dose única à noite, uma hora antes de dormir. Deve ser 
aumentado em 25 mg em intervalos semanais até que o alívio da dor seja 
alcançado ou eventos adversos ocorram. A dose máxima é geralmente 150 mg 
por dia. 
Os ADTs devem ser usados com cautela em pacientes com hipotensão 
ortostática e são contraindicados em pacientes com angina instável, infarto do 
miocárdio recente (<6 meses), insuficiência cardíaca, história de arritmias 
ventriculares, doença significativa do sistema de condução e síndrome do QT 
longo. Seu uso é limitado por taxas relativamente altas de eventos adversos e 
várias contraindicações. Assim, há uma necessidade contínua de agentes que 
exerçam eficácia igual ou superior à alcançada com os ADTs, mas que tenham 
um perfil de efeitos colaterais mais favorável. (Nível 1a, Grau A) 
 
Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) 
Por causa das taxas relativamente altas de efeitos adversos e várias 
contraindicações dos ADTs, foi argumentado que os pacientes que não os 
toleram devido a eventos adversos podem, alternativamente, ser tratados com 
inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS). Os ISRSs inibem 
especificamente a recaptação pré-sináptica da serotonina, mas não a 
norepinefrina; e, ao contrário dos tricíclicos, carecem dos efeitos de bloqueio do 
receptor pós-sináptico e da estabilização da membrana semelhante à quinidina. 
Infelizmente, apenas efeitos fracos na dor neuropática foram observados após 
o tratamento com fluoxetina, paroxetina, citalopram e escitalopram. O NNT (IC) 
para ³50% de alívio da dor por SSRIs em neuropatias dolorosas é 6,8. Devido a 
esses dados de eficácia limitados, os ISRSs não foram licenciados para o 
tratamento da dor neuropática. (Nível IIb, Grau B) 
 
Inibidores de recaptação de serotonina noradrenalina (SNRI) 
Como os ISRSs foram considerados menos eficazes do que os ADTs, o 
interesse recente se concentrou em antidepressivos com inibição seletiva dupla 
de serotonina e noradrenalina, como duloxetina e venlafaxina. A eficácia e 
segurança da duloxetina foram avaliadas em 3 estudos controlados usando 
uma dose de 60 e 120 mg / dia durante 12 semanas. Em todos os três estudos, 
a intensidade média da dor em 24 horas foi significativamente reduzida com 
ambas as doses, em comparação com o tratamento com placebo, a diferença 
entre o ativo e o placebo alcançando significância estatística após 1 semana. 
As taxas de resposta, definidas como ³ 50% de redução da dor, foram 48,2% 
(120 mg / dia), 47,2% (60 mg / dia) e 27,9% (Placebo), dando um NNT de 4,9 
(IC 95%: 3,6- 7,6) para 120 mg / dia e 5,3 (3,8-8,3) para 60 mg / dia. A 
intensidade da dor, mas não as variáveis relacionadas ao diabetes ou 
neuropatia, prediz os efeitos da duloxetina na dor neuropática periférica do 
diabético. Pacientes com maior intensidade de dor tendem a responder melhor 
do que aqueles com níveis mais baixos de dor. Os efeitos colaterais mais 
frequentes da duloxetina (60/120 mg / dia) incluem náuseas (16,7 / 27,4%), 
sonolência (20,2 / 28,3%), tonturas (9,6 / 23%), prisão de ventre (4,9 / 10,6%), 
boca seca (7,1 / 15%) e redução do apetite (2,6 / 12,4%). Esses eventos 
adversos são geralmente leves a moderados e transitórios. Para minimizá-los, 
a dose inicial deve ser de 30 mg / dia por 4-5 dias. Em contraste com os ADTs 
e alguns anticonvulsivantes, a duloxetina não causa ganho de peso, mas pode 
ocorrer um pequeno aumento na glicemia de jejum. 
A venlafaxina é outro SNRI que tem ação mista na captação de 
catecolaminas. Em doses mais baixas, inibe a captação de serotonina e em 
doses mais altas, inibe a captação de norepinefrina. A versão de liberação 
estendida de venlafaxina foi considerada superior ao placebo na dor 
neuropática diabética em pacientes não deprimidos em doses de 150-225 mg 
por dia, e quando adicionada à gabapentina houve melhora da dor, humor e 
qualidade de vida. Em um estudo de 6 semanas composto por 244 pacientes, 
as taxas de resposta analgésica foram de 56%, 39% e 34% em pacientes que 
receberam 150-225 mg de venlafaxina, 75 mg de venlafaxina e placebo, 
respectivamente. Como os pacientes com depressão foram excluídos, o efeito 
da venlafaxina (150-225 mg) foi atribuído a um efeito analgésico, em vez de 
antidepressivo. Os eventos adversos mais comuns foram cansaço e náusea; 
além disso, alterações de eletrocardiograma clinicamente importantes foram 
encontradas em sete pacientes no grupo de tratamento. A duloxetina, mas não 
a venlafaxina, foi licenciada para o tratamento da neuropatia diabética 
dolorosa. (Nível Ia, Grau A) 
 
Drogas Antiepilépticas 
Os medicamentos antiepilépticos (AEDs) têm uma longa história de 
eficácia no tratamento da dor neuropática, remontando a estudos de caso do 
tratamento da neuralgia do trigêmeo com fenitoína em 1942 e carbamazepina 
em 1962. Os principais mecanismos de ação incluem bloqueio do canal de 
sódio (felbamato, lamotrigina, oxcarbazepina, topiramato, zonisamida), 
potencialização da atividade gama-aminobutírica (GABA) (tiagabina, 
topiramato), bloqueio do canal de cálcio (felbamato, lamotrigina, topiramato, 
zonisamida), antagonismo de glutamato em receptores de N-metil-d-aspartato 
(NMDA) (felbamato) ou ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico 
(AMPA) (felbamato, topiramato) e mecanismos de ação ainda não ser 
totalmente determinado (gabapentina, pregabalina, levetiracetam). A 
compreensão dos mecanismos de ação dos vários medicamentos leva ao 
conceito de “politerapia racional”, em que medicamentos com mecanismos de 
ação complementares podem ser combinados para obter um efeito sinérgico. 
Por exemplo, pode-se escolher um bloqueador do canal de sódio, como a 
lamotrigina, para ser usado com um antagonista de glutamato, como o 
felbamato. Além disso, uma única droga pode possuir múltiplos mecanismos de 
ação, talvez aumentando sua probabilidade de sucesso (por exemplo, 
topiramato). Se a dor for dividida de acordo com sua derivação de diferentes 
tipos de fibras nervosas (por exemplo, Ad vs. fibra C), medula espinhal ou 
cortical, então diferentes tipos de dor devem responder a diferentes terapias. 
Além de fornecer eficácia contra a epilepsia, esses novos AEDs também 
podem ser eficazes na dor neuropática. Por exemplo, a atividade espontânea 
na regeneração de fibras nervosas aferentes primárias de pequeno calibre 
pode ser suprimida pelo bloqueio do canal de sódio, e a hiperexcitabilidade nos 
neurônios espinhais do corno dorsal pode ser diminuída pela inibição da 
liberação de glutamato - 2 mecanismos de ação possuídos pela lamotrigina 
AED. Os ensaios clínicos, entretanto, não foram salutares. Outro uso potencial 
de AEDs em PDN é exemplificado pelo felbamato: o fenômeno de "wind-up" 
causado por lesão nervosa e kindling que ocorre em neurônios do hipocampo 
em pacientes com esclerose mesial temporal, ambos alistam a ativação de 
receptores NMDA, que pode ser antagonizado pelo felbamato. A evidência que 
apoia o uso de AEDs para o tratamento de PDN continua a evoluir. Os 
pacientes que não responderam a um AED podem responder a outro ou a 2 ou 
mais medicamentos em combinação. Nível 1a, Grau A. 
 
 
 
Topiramato 
Embora o topiramato tenha falhado em três ensaios clínicos devido ao 
uso do desfecho errado, ele demonstrou reduzir a dor e induzir a regeneração 
nervosa com sucesso. O topiramato tem as vantagens adicionais de causar 
perda de peso e melhorar o perfil de lipoproteínas, sendo que ambos são 
particularmente úteis em pacientes com diabetes tipo 2 com excesso de peso. 
 
Moduladores do canal de cálcio (ligantes a2-δ) 
A gabapentina é um anticonvulsivante estruturalmente relacionado ao 
ácido g-aminobutírico (GABA), um neurotransmissor que desempenha um 
papel na transmissão emodulação da dor. Os mecanismos exatos de ação 
desse fármaco na dor neuropática não estão totalmente elucidados. Entre 
outros, eles envolvem uma interação com o sistema transportador de L-
aminoácido e ligação de alta afinidade à subunidade a2-δ dos canais de cálcio 
ativados por voltagem. Em um ensaio multicêntrico de 8 semanas de aumento 
de dose, incluindo 165 pacientes diabéticos com neuropatia dolorosa, 60% dos 
pacientes em gabapentina (3600 mg / dia alcançados em 67%) tiveram pelo 
menos alívio moderado da dor em comparação com 33% com placebo. Tontura 
e sonolência foram os eventos adversos mais frequentes, ocorrendo em cerca 
de 23% dos pacientes em cada grupo. O NNT (IC) para ³50% de alívio da dor 
pela gabapentina em neuropatias dolorosas é 6,4. Uma análise recente da 
eficácia de seis agentes para o tratamento de PDN descobriu que a 
gabapentina oferece o equilíbrio mais favorável entre segurança e eficácia e 
agora é amplamente recomendada nas diretrizes para o tratamento de PDN, 
apesar de seu NNT relativamente alto. 
A pregabalina é um ligante a2-δ mais específico com uma afinidade de 
ligação 6 vezes maior do que a gabapentina. A eficácia e segurança da 
pregabalina foram relatadas em uma análise agrupada de 6 estudos durante 5-
11 semanas em 1.346 pacientes diabéticos com neuropatia dolorosa. As taxas 
de resposta definidas como ³50% de redução da dor foram 46% (600 mg / dia), 
39% (300 mg / dia), 27% (150 mg / dia) e 22% (Placebo), dando um NNT de 
4,2, 5,9 e 20,0. Os efeitos colaterais mais frequentes para 150-600 mg / dia são 
tonturas (22,0%), sonolência (12,1%), edema periférico (10,0%), cefaleia 
(7,2%) e ganho de peso (5,4%). As evidências que sustentam um efeito 
favorável na neuropatia diabética dolorosa são mais sólidas e a titulação da 
dose é consideravelmente mais fácil para pregabalina do que para 
gabapentina. (Nível 1a, Grau A) Uma análise comparativa de custos espanhola 
da adição de terapia com pregabalina ou gabapentina a pacientes residentes 
na comunidade com PDN descobriu que a terapia com pregabalina gerou 
custos totais de saúde mais baixos em comparação com a gabapentina. 
 
 
Bloqueadores do canal de sódio 
Embora a carbamazepina tenha sido amplamente usada no tratamento 
da dor neuropática, ela não pode ser recomendada na neuropatia diabética 
dolorosa devido aos dados muito limitados. Seu medicamento sucessor, a 
oxcarbazepina, bem como outros bloqueadores dos canais de sódio, como 
valproato, mexiletina, topiramato e lamotrigina, mostraram eficácia apenas 
marginal e não foram licenciados para o tratamento da neuropatia diabética 
dolorosa. 
 
Lacosamida 
A lacosamida é um novo anticonvulsivante que aumenta seletivamente a 
inativação lenta dos canais de sódio dependentes de voltagem, mas, ao 
contrário dos bloqueadores dos canais de sódio acima mencionados, não 
influencia a inativação rápida dos canais de sódio. Seu segundo mecanismo 
putativo é uma interação com uma proteína neuronal citosólica, a proteína 2 
mediadora da resposta à colapsina (CRMP-2), que desempenha um papel 
importante no surgimento de nervos e na excitotoxicidade. A lacosamida foi 
avaliada em vários estudos na neuropatia diabética dolorosa. No entanto, o 
medicamento não foi aprovado pelo FDA ou EMEA para neuropatia diabética 
dolorosa e uma análise recente de 6 estudos concluiu que a lacosamida não 
apresenta nenhum benefício útil no tratamento da dor neuropática. (Nível Ib, 
Grau B) 
 
Tratamentos Locais 
Bloqueadores do canal de sódio 
Os canais de sódio dependentes de voltagem são determinantes cruciais 
da excitabilidade e sinalização neuronal. Após a lesão do nervo, a 
hiperexcitabilidade e o disparo espontâneo se desenvolvem no local da lesão e 
também nos corpos celulares das células ganglionares da raiz dorsal. Essa 
hiperexcitabilidade resulta, pelo menos em parte, do acúmulo de canais de 
sódio no local da lesão. A carbamazepina e a oxcarbazepina são mais eficazes 
contra a dor “relâmpago” produzida por tais disparos neuronais espontâneos. 
Faber e colegas publicaram dois estudos associando mutações de ganho de 
função em Nav1.7 voltado para o gene SCN9A e Nav1.8 do gene SCN10A com 
neuropatia dolorosa de pequenas fibras. No entanto, o teste genético não está 
prontamente disponível e as implicações clínicas ainda são incertas. 
 
Moduladores do canal de cálcio 
Cinco tipos de canais de cálcio dependentes de voltagem foram 
identificados e os tipos de canais L e N têm um papel a desempenhar na 
neuromodulação dos neurônios sensoriais da medula espinhal. Gabapentina e 
pregabalina são medicamentos que se ligam às subunidades alfa 2 delta dos 
canais. Ao contrário dos antagonistas dos canais de cálcio tradicionais, eles 
não bloqueiam os canais de cálcio, mas modulam sua atividade e locais de 
expressão. O mecanismo de ação exato desse grupo de agentes na 
neuromodulação ainda não foi claramente definido. (Nível 11b, Grau B) 
 
Toxina botulínica 
A toxina botulínica foi testada para neuralgia do trigêmeo e demonstrou 
ter efeitos antinociceptivos de longa duração na síndrome do túnel do carpo 
sem restauração eletrofisiológica. Pode proporcionar alívio da dor neuropática 
no diabetes por meio de seus efeitos modulatórios na liberação das fibras 
sensoriais aferentes. Um pequeno estudo duplo-cego cruzado de toxina 
botulínica intradérmica tipo A em 18 pacientes com PDN demonstrou uma 
redução significativa na dor e melhora na qualidade do sono. 
 
Tratamento não farmacológico da neuropatia dolorosa 
Como não há farmacoterapia inteiramente satisfatória para a neuropatia 
diabética dolorosa, as opções de tratamento não farmacológico devem sempre 
ser consideradas. Quanto às opções farmacológicas, esforços consideráveis 
também devem ser feitos para desenvolver abordagens não farmacológicas 
eficazes. Uma revisão sistemática recente avaliou as evidências de ensaios 
clínicos rigorosos e meta-análises de terapias complementares e alternativas 
para o tratamento da dor neuropática e nevrálgica. Dados sobre os seguintes 
tratamentos de medicina complementar e alternativa foram identificados: 
acupuntura, eletroestimulação, fitoterapia, ímãs, suplementos dietéticos, 
imagens e cura espiritual. A conclusão foi que a evidência não é totalmente 
convincente para a maioria das modalidades de medicina complementar e 
alternativa no alívio da dor neuropática ou nevrálgica. A evidência pode ser 
classificada como encorajadora e justifica um estudo mais aprofundado para o 
extrato de cannabis, ímãs, carnitina e eletroestimulação. (Nível III, Grau C) 
As recomendações da AAN são: 
• Se clinicamente apropriado, pregabalina deve ser oferecida para 
o tratamento de PDN (Nível 1a, Grau A). 
• Gabapentina e valproato de sódio devem ser considerados para o 
tratamento de PDN (Nível 1a, Grau B). 
• Não há evidências suficientes para apoiar ou refutar o uso de 
topiramato para o tratamento de PDN (Nível 1a, Grau B). 
• Oxcarbazepina, lamotrigina e lacosamida provavelmente não 
devem ser consideradas para o tratamento de PDN (Nível 1a, 
Grau B). 
• A estimulação elétrica nervosa percutânea deve ser considerada 
para o tratamento de PDN (Nível III, Grau C). 
• O tratamento do campo eletromagnético, o tratamento com laser 
de baixa intensidade e a terapia com Reiki provavelmente não 
devem ser considerados para o tratamento de PDN (Nível III, 
Grau C). 
• As evidências são insuficientes para apoiar ou refutar o uso de 
amitriptilina associada à eletroterapia para o tratamento de PDN 
(Nível III, Grau C) (264). 
 
Apoio Psicológico 
Um componente psicológico da dor não deve ser subestimado. Portanto, 
uma explicação para o paciente de que até mesmo a dor intensa pode 
apresentar remissão, particularmente em pacientes mal controlados com 
neuropatia dolorosa aguda ou naqueles sintomas dolorosos precipitados por 
tratamento intensivo com insulina. Assim, a abordagemempática que aborda 
as preocupações e ansiedades dos pacientes com dor neuropática é essencial 
para o seu manejo bem-sucedido. 
 
Medidas Físicas 
A temperatura do pé neuropático dolorido pode estar elevada devido ao 
shunt arteriovenoso. A imersão em água fria pode reduzir o fluxo do shunt e 
aliviar a dor. A alodínia pode ser aliviada com o uso de pijamas de seda ou de 
berço. Pacientes que descrevem sintomas dolorosos ao caminhar como 
comparáveis a andar sobre pedras podem se beneficiar do uso de calçados 
confortáveis. 
 
Acupuntura 
Um estudo não controlado de 10 semanas com um período de 
acompanhamento de 18-52 semanas em pacientes diabéticos mostrou alívio 
significativo da dor após até 6 sessões de acupuntura chinesa tradicional sem 
quaisquer efeitos colaterais. Um estudo randomizado simples-cego controlado 
por placebo de acupuntura em 45 indivíduos com PDN relatou recentemente 
uma melhora nas medidas de resultado que avaliam a dor no braço da 
acupuntura em relação ao tratamento simulado. No entanto, Chen e colegas 
alertam que as falhas de design e a falta de medidas de resultado robustas de 
dor em testes de acupuntura tornam difíceis conclusões significativas. Maiores 
estudos controlados são necessários para confirmar esses achados iniciais. 
 
Estimulação Elétrica 
A estimulação elétrica nervosa transcutânea (TENS) influencia a 
transmissão aferente neuronal e a velocidade de condução, aumenta o limiar 
reflexo de flexão nociceptivo e altera os potenciais evocados 
somatossensoriais. Em um estudo de 4 semanas de TENS aplicado aos 
membros inferiores, cada um por 30 minutos diários, o alívio da dor foi 
observado em 83% dos pacientes em comparação com 38% de um grupo com 
tratamento simulado. Em pacientes que responderam apenas marginalmente à 
amitriptilina, a redução da dor foi significativamente maior após a administração 
de TENS por 12 semanas, em comparação com o tratamento simulado. Assim, 
a TENS pode ser usada como uma modalidade adjuvante combinada com 
farmacoterapia para aumentar o alívio da dor. 
Estimulação nervosa eletromagnética modulada por frequência (FREMS) 
em 2 estudos, incluindo um recente estudo duplo-cego randomizado controlado 
por placebo com 51 semanas de acompanhamento, provou ser um tratamento 
seguro para neuropatia diabética sintomática, com redução imediata, mas 
transitória da dor e nenhum efeito nas velocidades de condução nervosa (Nível 
11b, Grau B). Seis de oito estudos analisados em uma revisão recente 
avaliando o uso de estimulação elétrica em PDN encontraram alívio 
significativo da dor em pacientes tratados com estimulação elétrica em 
comparação com placebo ou tratamento simulado. 
Na neuropatia dolorosa diabética que não respondia ao tratamento 
medicamentoso, a estimulação elétrica da medula espinhal (ESCS) com 
eletrodos implantados entre T9 e T11 resultou em um alívio da dor> 50% em 8 
de 10 pacientes. Além disso, a tolerância ao exercício foi significativamente 
melhorada. As complicações da ESCS incluíram infecção superficial da ferida 
em 2 pacientes, migração do eletrodo exigindo reinserção em 2 pacientes e 
“falha tardia” após 4 meses em um paciente que teve alívio inicial da dor. Dois 
estudos randomizados recentes de ESCS em pacientes com PDN mostraram 
melhora sintomática significativa na maioria dos pacientes após 6 meses; em 
um ensaio, no entanto, um paciente randomizado para ESCS morreu de um 
hematoma subdural. Atualmente, portanto, esta opção de tratamento invasivo 
deve ser reservada para pacientes que não respondem ao tratamento 
medicamentoso. (Nível 11b, Grau B) 
 
Descompressão Cirúrgica 
A descompressão cirúrgica no local do estreitamento anatômico tem sido 
promovida como uma alternativa de tratamento para pacientes com DSPN 
sintomático. Uma revisão sistemática da literatura revelou apenas estudos de 
Classe IV sobre a utilidade desta abordagem terapêutica. Dada a evidência 
atual disponível, esta alternativa de tratamento deve ser considerada não 
comprovada (Nível 1V, Grau CU). Ensaios clínicos randomizados prospectivos 
com definições padrão e medidas de resultados são necessários para 
determinar o valor desta intervenção terapêutica. 
 
 
 
Análise de eficácia de medicamentos usados para o tratamento de PDN 
 
 
 
Tratamentos para polineuropatia diabética sintomática - dosagem da dor e efeitos 
colaterais 
 
 
Resumo das recomendações da American Academy of Neurology. 
 
 
Medicamento Indicação Dosagens 
iniciais
Titulação Dosagem 
Máxima
Duração do ensaio adequado
Gabapentina Neuralgia pós-
herpética
100-300 mg 
todas as noites 
ou 100-300 
mg 3 × / d
Aumentar em 100-300 
mg 3 × / d a cada 1-7 d 
conforme tolerado
3600 mg / d 
(1200 mg 3 × / 
d); reduzir se 
houver baixa 
depuração de 
creatinina
3-8 semanas para titulação mais 1-2 
semanas na dosagem máxima tolerada
Pregabalina DPN 50 mg três 
vezes ao dia
Aumente até 100 mg três 
vezes ao dia
600 mg por dia Comece com 50 mg TID e aumente até 
100 mg TID ao longo de 1 semana
Lamotrigina Neuralgia pós-
herpética
200-400 mg 
todas as 
noites.
Comece com 25 a 50 mg 
em dias alternados e 
aumente 25 mg todas as 
semanas.
500 mg por dia 3 a 5 semanas para titulação ad 1-2 
semanas na dosagem máxima tolerada.
Carbamazepin
a **
Neuralgia 
trigeminal
200 mg / d 
(100 mg bid)
Adicione até 200 mg / d 
em incrementos de 100 
mg a cada 12 h
1200 mg / d
Duloxetina DPN 30 mg 30 mg semanais 120 mg 2 semanas
Adesivo de 
lidocaína a 5%
Neuralgia pós-
herpética
Máximo de 3 
patches diários 
por um 
máximo de 12 
horas
Nenhum necessário Máximo de 3 
patches diários 
por um máximo 
de 12 horas
2 semanas
Analgésicos 
opioides *
Dor moderada a 
forte
5-15 mg a 
cada 4 horas, 
conforme 
necessário
Após 1-2 semanas, 
converta a dosagem diária 
total em medicação de 
ação prolongada, 
conforme necessário
Sem máximo 
com titulação 
cuidadosa; consi
dere a avaliação 
por especialista 
em dor em 
dosagens 
superiores a 120-
180 mg / d
4-6 semanas
50 mg
1 ou 2 × / d
Antidepressivo
s tricíclicos 
(por exemplo, 
cloridrato de 
nortriptilina ou 
cloridrato de 
desipramina)
Dor crônica 10-25 mg 
todas as noites
Aumentar em 10-25 mg / 
d a cada 3-7 d conforme 
tolerado
75-150 mg / 
d; se o nível 
sanguíneo da 
droga ativa e seu 
metabólito for 
<100 ng / mL, 
continue a 
titulação com 
cuidado
6-8 semanas com pelo menos 1-2 
semanas na dosagem máxima tolerada
Inibidor de 
recaptação de
serotonina / 
norepinefrina d
uloxetina
Inibidor de 
recaptação 
de fluoxetina
serotonina / 
norepinefrina
Tapentadol ER Dor neuropática 
diabética
50 mg bid Aumentar em 50 mg / bid 
a cada 3 dias, conforme 
tolerado
500 mg / d
Dor neuropática 
diabética
30 mg bid Aumente em 60 a 60 
lances. Sem mais titulação
120 mg / d 4 semanas
Medicamentos aprovados pelo FDA para o tratamento de síndromes de dor neuropática
Cloridrato de 
tramadol
Dor moderada a 
moderadamente 
forte
Aumentado em 50-100 
mg / d em doses divididas 
a cada 3-7 dias, conforme 
tolerado
400 mg / d (100 
mg 4 × / d); em 
pacientes com 
mais de 75 anos, 
300 mg / d em 
doses divididas
4 semanas
Dor neuropática 
diabética
30 mg bid Aumente em 60 a 60 
lances. Sem mais titulação
120 mg / d 4 semanas
Diretrizes para tratamento de neuropatia dolorosa 
A identificação da dor neuropática como sendo focal ou difusa determina 
o curso de ação inicial. A dor neuropática focal é melhor tratada com diuréticos 
para reduzir o edema no canal, imobilização e cirurgia para liberar o 
aprisionamento. As neuropatias difusas são tratadas com terapia 
medicamentosa e, na maioria dos casos, precisam de poliquimioterapia. 
Essencial para a avaliação DPN é a identificação das comorbidades do 
paciente e a escolha de medicamentos que podem servir a ações duplas: por 
exemplo, A pregabalina melhora o sono e ador por vias diretas e indiretas, 
enquanto a duloxetina pode reduzir a depressão e a ansiedade que 
acompanham a dor. As neuropatias imunomediadas são tratadas com 
imunoglobulina intravenosa, esteroides ou outros imunomoduladores. Quando 
os agentes isolados falham, combinações de drogas com diferentes 
mecanismos de ação são necessárias. Também é fornecida a recomendação 
baseada em evidências da AAN e os números necessários para tratar, os 
números necessários para causar danos e as razões de probabilidade para o 
uso dos medicamentos e para a não adesão. As comorbidades que 
acompanham a dor incluem depressão, ansiedade e distúrbios do sono, todos 
os quais devem ser tratados para o controle bem-sucedido da dor. O 
tratamento de condições de dor neuropática periférica pode se beneficiar de 
uma maior compreensão do impacto da resposta à dor e da QV, incluindo 
AVDs e sono. Como Winston Churchill disse: “Precisamos ir de fracasso em 
fracasso sem perder nosso entusiasmo e, no final das contas, teremos sucesso 
...” 
Recomendações para pesquisas futuras foram sugeridas pela AAN e 
incluem o seguinte: 
1. Deve ser desenvolvido um processo formalizado para classificar 
escalas de dor para uso em todos os ensaios clínicos. 
2. Os ensaios clínicos devem ser expandidos para incluir efeitos na QV e 
função física ao avaliar a eficácia de novas intervenções para PDN; as medidas 
devem ser padronizadas. 
3. Futuros ensaios clínicos devem incluir comparações diretas de 
diferentes medicamentos e combinações de medicamentos. 
4. Como o PDN é uma doença crônica, ensaios de longa duração deve 
ser feitos. 
5. Métricas padrão para efeitos colaterais para qualificar os tamanhos de 
efeito das intervenções precisam ser desenvolvidas. 
6. Devem ser feitos estudos de custo-efetividade de diferentes 
tratamentos. 
7. O mecanismo de ação da estimulação elétrica é desconhecido; deve-
se estudar uma melhor compreensão de sua função, modo de aplicação e 
outros aspectos de seu uso. 
 
Algoritmo para o Manejo da Neuropatia Diabética Sintomática. As terapias não 
farmacológicas, tópicas ou físicas podem ser úteis a qualquer momento (capsaicina, 
acupuntura, etc.). Os únicos medicamentos aprovados nos Estados Unidos para o tratamento 
da neuropatia diabética dolorosa são pregabalina, duloxetina e tapentadol ER. No entanto, com 
base no NNT (número necessário para tratar), os antidepressivos tricíclicos são os mais 
econômicos. IRSNs: inibidores da recaptação da serotonina e norepinefrina. 
 
NEUROPATIA AUTÔNOMA 
Introdução 
O sistema nervoso autônomo (SNA) supre todos os órgãos do corpo e 
consiste em um sistema aferente e um eferente, com eferentes longas no vago 
(colinérgico) e fibras curtas pós-ganglionares não mielinizadas no sistema 
simpático (adrenérgicos). Um terceiro componente é o sistema 
neuropeptidérgico com seus neurotransmissores substância P (SP), 
polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP) e peptídeo relacionado ao gene da 
calcitonina (CGRP), entre outros. A neuropatia autonômica diabética (DAN) é 
uma complicação séria e comum do diabetes, mas permanece entre as menos 
reconhecidas e compreendidas. A neuropatia autonômica diabética (DAN) pode 
causar disfunção de todas as partes do corpo e tem um impacto negativo 
significativo na sobrevida e na qualidade de vida. Os sistemas de órgãos que 
mais frequentemente exibem sinais e sintomas autonômicos clínicos 
proeminentes no diabetes incluem as pupilas, glândulas sudoríparas, sistema 
geniturinário, trato gastrointestinal, sistema medular adrenal e sistema 
cardiovascular. Os sintomas clínicos geralmente não aparecem até muito 
depois do início do diabetes. No entanto, a disfunção autonômica subclínica 
pode ocorrer dentro de um ano do diagnóstico em pacientes com diabetes tipo 
2 e dentro de dois anos em pacientes com diabetes tipo 1. 
O fluxo microvascular está sob o controle do SNA e é regulado pelos 
componentes central e periférico do SNA. O fluxo sanguíneo defeituoso na 
pequena circulação capilar é encontrado com diminuição da capacidade de 
resposta à aritmética mental, pressor frio, aperto de mão e aquecimento. O 
defeito está associado a uma redução na amplitude da vasomoção e se 
assemelha ao envelhecimento prematuro. Existem diferenças na pele glabra e 
peluda e é corrigível com antioxidantes. A contrapartida clínica é uma pele fria 
e seca, perda de suor e desenvolvimento de fissuras e rachaduras que são 
portais de entrada para organismos que levam a úlceras infecciosas e 
gangrenas. Infarto silencioso do miocárdio, insuficiência respiratória, 
amputações e morte súbita são perigos para pacientes diabéticos com 
neuropatia autonômica cardíaca. Portanto, é de vital importância fazer esse 
diagnóstico precocemente para que a intervenção adequada possa ser 
instituída. 
Os distúrbios no sistema nervoso autônomo podem ser funcionais, e 
gastroparesia com hiperglicemia e cetoacidose, ou orgânica em que as fibras 
nervosas são realmente perdidas. Isso cria dificuldades excessivas no 
diagnóstico, tratamento e prognóstico, bem como no estabelecimento de 
verdadeiras taxas de prevalência. Os testes de função autonômica geralmente 
estimulam as vias reflexas inteiras. Além disso, o controle autonômico de cada 
sistema orgânico é geralmente dividido entre as inervações simpática e 
parassimpática opostas, de modo que a aceleração da frequência cardíaca, por 
exemplo, pode refletir a diminuição da estimulação parassimpática ou o 
aumento da estimulação do sistema nervoso simpático. Visto que muitas 
condições afetam o sistema nervoso autônomo e a neuropatia autonômica (AN) 
não é exclusiva do diabetes, o diagnóstico de DAN depende do 
estabelecimento do diagnóstico e da exclusão de outras causas. Os métodos 
diagnósticos mais bem estudados, para os quais existem grandes bancos de 
dados e evidências que suportam seu uso na prática clínica, referem-se à 
avaliação dos reflexos cardiovasculares. Além disso, a avaliação da ortostase é 
bastante direta e prontamente realizada na prática clínica, assim como o 
estabelecimento da causa dos sintomas gastrointestinais e disfunção erétil. A 
combinação de testes autonômicos cardiovasculares com testes de função 
sudomotora pode permitir um diagnóstico mais preciso da neuropatia 
autonômica diabética. Os testes podem ser usados como substitutos para o 
diagnóstico de AN de qualquer sistema, uma vez que geralmente é raro 
encontrar o envolvimento (embora ocorra) de qualquer outra divisão do SNA na 
ausência de disfunção autonômica cardiovascular. Por exemplo, se alguém 
cogita a possibilidade de que o paciente tenha disfunção erétil devido à AN, 
então, antes de embarcar em uma avaliação sofisticada e cara do estado erétil, 
uma medida da frequência cardíaca e sua variabilidade em resposta à 
respiração profunda - se normal - excluiria a probabilidade de que a disfunção 
erétil seja consequência de uma doença do sistema nervoso autônomo. A 
causa disso teria que ser procurada em outro lugar. Da mesma forma, é 
extremamente incomum encontrar gastroparesia secundária à AN em um 
paciente com reflexos autonômicos cardiovasculares normais. 
 
Este é um espectro de potência de amostra do sinal HRV de um sujeito respirando a 
uma taxa média de 7,5 respirações por minuto (Frequência Respiratória Fundamental, FRF = 
0,125 Hz). O método usando HRV sozinho define duas regiões espectrais fixas para a medida 
de baixa frequência (LF) e alta frequência (HF) (cinza escuro e cinza claro, respectivamente). É 
claro que a região de alta frequência (cinza claro) inclui muito pouca área sob a curva espectral 
da VFC, sugerindo muito pouca atividade parassimpática. A grande maioria da atividade 
espectral da VFC está sob a região de baixa frequência (cinza escuro), sugerindo 
principalmente atividade simpática. Essas representações estão incorretas porque o sujeito 
com respiração lenta deve ter um grande componenteparassimpático reflexo da atividade 
vagal. Este componente parassimpático é representado corretamente pelo método usando 
tanto a VFC quanto a atividade respiratória que define as regiões vermelha e azul do espectro 
no gráfico. A região azul definida pelo FRF representa a atividade puramente parassimpática, 
enquanto o restante das regiões de frequência mais baixa (região vermelha) representa a 
atividade puramente simpática. 
 
 
A avaliação da tontura postural em pacientes diabéticos 
 
 
A avaliação do paciente com suspeita de gastroparesia. 
 
 
Papel da superativação do sistema nervoso autônomo 
 
Existem poucos dados sobre as tendências longitudinais na disfunção de 
pequenas fibras. Muito ainda precisa ser aprendido sobre a história natural da 
neuropatia autonômica diabética. Karamitsos et al relataram que a progressão 
da neuropatia autonômica diabética é significativa durante os 2 anos 
subsequentes à sua descoberta. 
A mortalidade por neuropatia autonômica diabética foi estimada em 44% 
em 2,5 anos do diagnóstico de neuropatia autonômica sintomática. Em uma 
meta-análise, as estimativas de Mantel-Haenszel para o risco de taxa de 
prevalência combinada para isquemia miocárdica silenciosa foi de 1,96, com 
intervalo de confiança de 95% de 1,53 a 2,51 (p <0,001; n = 1.468 indivíduos 
no total). Assim, foi demonstrada uma associação consistente entre CAN e a 
presença de isquemia miocárdica silenciosa. 
 
Associação entre CAN e MI silencioso. 
 
 
 
Prevenção e reversibilidade da neuropatia autônoma 
Agora ficou claro que o controle glicêmico estrito e uma gestão 
progressiva gradual da hiperglicemia, lipídios e pressão arterial, bem como o 
uso de antioxidantes e inibidores da ECA reduzem a razão de chances de 
neuropatia autonômica para 0,32. Também foi demonstrado que a mortalidade 
precoce é uma função da variabilidade de perda de batimento com IM. Isso 
pode ser reduzido em 33% com a administração aguda de insulina. Kendall et 
al relataram que o transplante de pâncreas bem-sucedido melhora a resposta 
da epinefrina e normaliza o reconhecimento dos sintomas de hipoglicemia em 
Sintomas Modalidades de 
avaliação
Gestão
Taquicardia 
em repouso, 
intolerância 
ao exercício, 
fadiga 
precoce e 
fraqueza 
com o 
exercício
HRV, HRV 
respiratório, 
varredura de 
tálio MUGA, 
varredura 
MIBG 123I
Exercício 
supervisionado 
graduado, 
bloqueadores 
beta, inibidores 
da ECA
Hipotensão 
postural, 
tontura, 
vertigem, 
fraqueza, 
fadiga, 
síncope, 
taquicardia / 
bradicardia
VFC, medição 
da pressão 
arterial deitada 
e em pé
Medidas 
mecânicas, 
clonidina, 
midodrina, 
octreotida, 
eritropoietina, 
piridostigmina
Hiperidrose Equilíbrio 
simpático / 
parassimpático
Clonidina, 
amitriptilina, 
triexifenidil, 
propantelina 
ou 
escopolamina, 
botox, 
Glicopirrolato
Diagnóstico e Gestão da Disfunção 
Nervosa Autonômica
pacientes com diabetes de longa data e neuropatia autonômica estabelecida. 
Burger et al mostraram que existe um componente metabólico reversível da 
NAC em pacientes com NAC precoce. 
 
Hipotensão postural 
A síndrome de hipotensão postural é tontura e síncope relacionadas à 
postura. Pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e hipotensão ortostática são 
hipovolêmicos e têm insuficiência simpatoadrenal; ambos os fatores contribuem 
para a patogênese da hipotensão ortostática. A hipotensão postural em 
paciente com neuropatia autonômica diabética pode representar um problema 
de difícil manejo. A elevação da pressão arterial na posição ortostática deve ser 
contrabalançada com a prevenção da hipertensão na posição supina. 
Roupas de Apoio: Sempre que possível, devem ser feitas tentativas para 
aumentar o retorno venoso da periferia usando meias de corpo inteiro. Mas a 
compressão da perna por si só é menos eficaz, provavelmente refletindo a 
grande capacidade do abdômen em relação às pernas. Os pacientes devem 
ser instruídos a colocá-los deitados e a não removê-los até o retorno à posição 
supina. 
Terapia medicamentosa: alguns pacientes com hipotensão postural 
podem se beneficiar do tratamento com 9-flurohidrocortisona. Infelizmente, os 
sintomas não melhoram até que ocorra o edema, e há um risco significativo de 
desenvolver insuficiência cardíaca congestiva e hipertensão. Se a 
fluorohidrocortisona não funcionar satisfatoriamente, vários agonistas e 
antagonistas adrenérgicos podem ser usados . O aumento da transmissão 
ganglionar por meio do uso de piridostigmina (inibidor da acetilcolinesterase) 
melhorou os sintomas e a hipotensão ortostática com apenas efeitos modestos 
na PA supina para pacientes com POTS. Da mesma forma, o uso de 
bloqueadores b-adrenérgicos pode beneficiar a taquicardia, e os 
anticolinérgicos, a bradicardia ortostática. A piridostigmina também demonstrou 
melhorar a VFC em adultos jovens saudáveis. Se o status do receptor 
adrenérgico for conhecido, a terapia pode ser orientada para o agente 
apropriado. A metoclopramida pode ser útil em pacientes com excesso de 
dopamina ou sensibilidade aumentada à estimulação dopaminérgica. Pacientes 
com excesso de receptores adrenérgicos α2 podem responder ao antagonista 
α2 da ioimbina. Os poucos pacientes nos quais os receptores ß estão 
aumentados podem ser ajudados com propranolol. A deficiência do receptor 
adrenérgico α2 pode ser tratada com o agonista α2 clonidina, que, neste 
cenário, pode paradoxalmente aumentar a pressão arterial. Deve-se começar 
com pequenas doses e aumentar gradualmente a dose. Se as medidas 
anteriores falharem, midodrina, um agonista α1-adrenérgico ou 
diidroergotamina em combinação com cafeína podem ajudar. Uma forma 
particularmente refratária de hipotensão postural ocorre em alguns pacientes 
pós-prandialmente e pode responder à terapia com octreotida administrada por 
via subcutânea pela manhã. 
Apnéia do sono 
Durante o sono, o aumento do impulso simpático é resultado de 
episódios repetitivos de hipóxia, hipercapnia e apneia obstrutiva (AOS) agindo 
por meio dos reflexos quimiorreceptores. O aumento do impulso simpático tem 
sido implicado no aumento da variabilidade da pressão arterial com ativação 
simpática repetitiva e aumento da pressão arterial prejudicando as funções 
barorreflexas e reflexas cardiovasculares. Foi observada uma relação direta 
entre a gravidade da AOS e o aumento da pressão arterial. Além disso, o uso 
de pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) para o tratamento da 
AOS reduz a pressão arterial e melhora a função das fibras nervosas 
autonômicas cardiovasculares em indivíduos com AOS. A retirada do CPAP, 
mesmo por um período curto (ou seja, 1 semana), mostrou resultar em um 
aumento acentuado na atividade simpática. 
 
Gastropatia 
Os distúrbios motores gastrointestinais são frequentes e disseminados 
em pacientes diabéticos tipo 2, independentemente dos sintomas e há uma 
correlação pobre entre os sintomas e a evidência objetiva de um defeito 
funcional ou orgânico. O primeiro passo no manejo da gastroparesia diabética 
consiste em pequenas refeições múltiplas; diminuição da ingestão de gordura, 
pois tende a atrasar o esvaziamento gástrico; manutenção do controle 
glicêmico; e uma dieta pobre em fibras para evitar a formação de bezoar. Pode 
ser usada metoclopramida. A domperidona demonstrou ser eficaz em alguns 
pacientes, embora provavelmente não mais do que a metoclopramida. A 
eritromicina administrada como líquido ou supositório também pode ser útil. A 
eritromicina atua no receptor de motilina, "o varredor do intestino", e encurta o 
tempo de esvaziamento gástrico. Vários novos medicamentos, incluindo a 
grelina (hormônio orexigênico) e agonistas do receptor de grelina, agonista da 
motilina (mitemcinal), agonistas do receptor 5-HT4 e o antagonista muscarínico 
estão sendo investigados por seus efeitos procinéticos. Se os medicamentos 
falharem e a gastroparesiagrave persistir, pode ser necessária a colocação de 
jejunostomia no intestino que funciona normalmente. Diferentes modalidades 
de tratamento para gastroparesia incluem modificações dietéticas, 
medicamentos procinéticos e antieméticos, medidas para controlar a dor e 
resolver problemas psicológicos e opções endoscópicas ou cirúrgicas em 
casos selecionados. 
 
Enteropatia 
A enteropatia envolvendo o intestino delgado e o cólon pode produzir 
constipação crônica e diarreia diabética explosiva, dificultando o tratamento 
dessa complicação específica. 
Antibióticos: a estase do conteúdo intestinal com crescimento excessivo 
de bactérias pode contribuir para a diarreia. O tratamento com antibióticos de 
amplo espectro é a base da terapia, incluindo tetraciclina ou trimetoprima e 
sulfametoxazol. O metronidazol parece ser o mais eficaz e deve ser continuado 
por pelo menos 3 semanas. 
Colestiramina: pode ocorrer retenção de bile e pode ser altamente 
irritante para o intestino. A quelação de sais biliares com colestiramina 4g tid 
misturada com fluido pode oferecer alívio dos sintomas. 
Difenoxilato mais atropina: Difenoxilato mais atropina podem ajudar a 
controlar a diarreia; no entanto, pode ocorrer megacólon tóxico e deve-se ter 
extremo cuidado. 
Dieta: Pacientes com má digestão podem se beneficiar de uma dieta 
sem glúten, enquanto a constipação pode responder a uma dieta rica em fibras 
solúveis suplementada com colóide hidrofílico diário. Cuidado com certas fibras 
no paciente neuropático que podem levar à formação de bezoar devido à 
estase intestinal em pacientes gastroparéticos ou constipados. 
 
Disfunção Sexual 
A disfunção erétil (DE) ocorre em 50-75% dos homens diabéticos e 
tende a ocorrer mais cedo do que na população em geral. A incidência de 
disfunção erétil em homens diabéticos com idade entre 20 e 29 anos é de 9% e 
aumenta para 95% aos 70 anos. Pode ser o sintoma manifesto do diabetes. 
Mais de 50% notam o início da DE dentro de 10 anos após o diagnóstico, mas 
pode preceder as outras complicações do diabetes. A etiologia da DE no 
diabetes é multifatorial. Neuropatia, doença vascular, controle do diabetes, 
nutrição, distúrbios endócrinos, fatores psicogênicos, bem como drogas usadas 
no tratamento do diabetes e suas complicações desempenham um papel. O 
diagnóstico da causa da DE é feito por uma progressão lógica gradual em 
todos os casos. 
 
Avaliação de pacientes diabéticos com disfunção erétil. 
 
Uma investigação completa para impotência incluirá: história médica e 
sexual; avaliações físicas e psicológicas; exames de sangue para diabetes e 
níveis de testosterona, prolactina e hormônios da tireoide; testes para ereções 
noturnas; testes para avaliar a função dos nervos peniana, pélvica e espinhal; e 
um teste para avaliar o suprimento de sangue e a pressão arterial do pênis. O 
fluxograma fornecido é um guia para auxiliar na definição do problema. O 
profissional de saúde deve fazer perguntas que ajudem a distinguir as várias 
formas de disfunção erétil orgânica daquelas de origem psicogênica. O exame 
físico deve incluir uma avaliação do sistema nervoso autônomo, do suprimento 
vascular e do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. 
A neuropatia autonômica que causa disfunção erétil quase sempre é 
acompanhada pela perda de espasmos do tornozelo e ausência ou redução da 
sensação de vibração nos dedões dos pés. Evidências mais diretas de 
comprometimento da função autonômica peniana podem ser obtidas 
demonstrando a sensação perianal normal, avaliando o tônus do esfíncter anal 
durante um exame retal e verificando a presença de uma piscadela anal na 
área da pele adjacente ao ânus é acariciada ou contração do ânus quando a 
glande do pênis é comprimida, ou seja, o reflexo bulbo-cavernoso. Essas 
medidas são feitas fácil e rapidamente à beira do leito e refletem a integridade 
das divisões parassimpáticas sacrais. 
A doença vascular geralmente se manifesta por claudicação nas 
nádegas, mas pode ser decorrente de estenose da artéria pudenda interna. Um 
índice peniano / braquial de <0,7 indica diminuição do suprimento de sangue. 
Um vazamento venoso se manifesta como ausência de resposta a 
vasodilatadores e precisa ser avaliado por ultrassonografia com Doppler 
peniano. 
A fim de distinguir a disfunção erétil psicogênica da orgânica, a medição 
da tumescência peniana noturna (NPT) pode ser feita. NPT normal define DE 
psicogênica, e uma resposta negativa a vasodilatadores implica em 
insuficiência vascular. A aplicação do NPT não é tão simples. É como ter um 
manguito de esfigmomanômetro inflando sobre o pênis muitas vezes durante a 
noite, enquanto se tenta ter uma noite de sono normal e o sono REM associado 
às ereções. O indivíduo pode ter que levar o dispositivo para casa e se 
familiarizar com ele várias noites antes de ter uma estimativa confiável da falha 
do NPT. 
 
Tratamento da Disfunção Erétil 
Uma série de modalidades de tratamento estão disponíveis e cada 
tratamento tem efeitos positivos e negativos; portanto, os pacientes devem 
estar cientes de ambos os aspectos antes de uma decisão terapêutica ser 
tomada. Antes de considerar qualquer forma de tratamento, todo esforço deve 
ser feito para que o paciente pare de beber e elimine o tabagismo. Se possível, 
os medicamentos que causam disfunção erétil devem ser removidos. Além 
disso, o controle metabólico deve ser otimizado. 
O relaxamento das células musculares lisas do corpo cavernoso é 
causado por NO e cGMP, e a capacidade de ter e manter uma ereção depende 
de NO e cGMP. Os inibidores da fosfodiesterase oral tipo 5 de ação periférica 
(PDE5) bloqueiam a ação da PDE5 e o cGMP se acumula, aumentando o fluxo 
sanguíneo para os corpos cavernosos com estimulação sexual. Esta classe de 
agentes consiste em sildenafila, vardenafila e tadalafila. Eles foram avaliados 
em diabéticos com níveis semelhantes de eficácia de cerca de 70%. Um 
comprimido de 50 mg de sildenafila por via oral é a dose inicial usual, 60 
minutos antes da atividade sexual. Doses mais baixas devem ser consideradas 
em pacientes com insuficiência renal e disfunção hepática. A duração do efeito 
da droga é de 4 horas. Geralmente, os pacientes diabéticos requerem a dose 
máxima de cada agente, sildenafila 100 mg, tadalafila 20 mg e vardenafila 20 
mg. Antes de prescrever um inibidor PDE5, é importante excluir a cardiopatia 
isquêmica. Estes são absolutamente contraindicados em pacientes em 
tratamento com nitroglicerina ou outras drogas contendo nitrato. Pode ocorrer 
hipotensão grave e eventos cardíacos fatais. Os efeitos colaterais incluem dor 
de cabeça, rubor, dispepsia e dores musculares. A injeção direta de 
prostaciclina no corpo cavernoso induz ereções satisfatórias em um número 
significativo de homens. Além disso, a implantação cirúrgica de uma prótese 
peniana pode ser apropriada. O tipo mais barato de prótese é o tipo 
semirrígido, permanentemente ereto, que pode ser embaraçoso e 
desconfortável para alguns pacientes. O tipo inflável é três vezes mais caro e 
sujeito a falhas mecânicas, mas evita o constrangimento causado por outros 
aparelhos. 
 
Disfunção Sexual Feminina 
Mulheres com diabetes mellitus podem sentir diminuição do desejo 
sexual e mais dor na relação sexual, e correm o risco de diminuição da 
excitação sexual, com lubrificação inadequada. O diagnóstico de disfunção 
sexual feminina usando pletismografia vaginal para medir a lubrificação e o 
rubor vaginal não foi bem estabelecido. 
 
Cistopatia 
Na neuropatia autonômica diabética, a função motora da bexiga não é 
prejudicada, mas o dano às fibras aferentes resulta em diminuição da sensação 
na bexiga. A bexiga urinária pode ser aumentada para mais de três vezes seu 
tamanho normal. Os pacientes são atendidos com a bexiga cheia até o umbigo, 
mas não sentem desconforto. A perda da sensação da bexiga ocorre com a 
diminuição da frequênciade micção e o paciente não consegue mais urinar 
completamente. Consequentemente, a incontinência por gotejamento e 
transbordamento são queixas comuns. Um resíduo pós-micção de mais de 150 
cc é diagnóstico de cistopatia. A cistopatia pode colocar os pacientes em risco 
de infecções urinárias. 
 
Tratamento da cistopatia 
Pacientes com cistopatia devem ser instruídos a palpar a bexiga e, se 
não conseguirem iniciar a micção quando a bexiga estiver cheia, use a 
manobra de Crede (massagem ou pressão na parte inferior do abdômen logo 
acima do osso púbico) para iniciar o fluxo de urina. O objetivo principal do 
tratamento deve ser melhorar o esvaziamento da bexiga e reduzir o risco de 
infecção do trato urinário. Parassimpaticomiméticos como o betanecol às vezes 
são úteis, embora frequentemente não ajudem a esvaziar totalmente a bexiga. 
O relaxamento prolongado do esfíncter pode ser alcançado com um 
bloqueador alfa-1, como a doxazosina. O autocateterismo pode ser 
particularmente útil nesse cenário, com o risco de infecção geralmente baixo. 
 
Distúrbios de transpiração 
A hiperidrose da parte superior do corpo, frequentemente relacionada à 
alimentação (sudorese gustativa), e a anidrose da parte inferior do corpo, são 
uma característica da neuropatia autonômica. A sudorese gustativa acompanha 
a ingestão de certos alimentos, principalmente alimentos condimentados e 
queijos. Há uma sugestão de que a aplicação de glicopirrolato (um composto 
antimuscarínico) pode beneficiar pacientes diabéticos com sudorese gustativa. 
O glicopirrolato oral em baixa dosagem na faixa de 1 mg a 2 mg uma vez ao 
dia pode ser tolerado sem efeitos adversos problemáticos para aliviar os 
sintomas de sudorese gustativa diabética. Embora sejam necessários mais 
dados de longo prazo, o uso de glicopirrolato para a sudorese gustativa 
diabética pode ser uma opção viável. O alívio sintomático pode ser obtido 
evitando-se o alimento estimulante específico. A perda de suor na parte inferior 
do corpo pode causar pele seca e quebradiça que racha facilmente, 
predispondo à formação de úlceras que podem levar à perda do membro. 
Atenção especial deve ser dada ao cuidado dos pés. 
 
Disfunção Metabólica 
Hipoglicemia Inconsciente 
A concentração de glicose no sangue é normalmente mantida durante a 
inanição ou aumento da ação da insulina por uma resposta parassimpática 
assintomática com bradicardia e hipotensão leve, seguida por uma resposta 
simpática com secreção de glucagon e epinefrina para contrarregulação de 
glicose de curto prazo e secreção de hormônio de crescimento e cortisol por 
longo regulamento de prazo. A liberação de catecolaminas alerta o paciente 
para que tome as medidas necessárias para prevenir o coma por hipoglicemia. 
A ausência de sinais de alerta de neuroglicopenia iminente é conhecida como 
"inconsciência hipoglicêmica". A falha na regulação do contador da glicose 
pode ser confirmada pela ausência de respostas do glucagon e da epinefrina à 
hipoglicemia induzida por uma dose padrão controlada de insulina. 
Em pacientes com diabetes mellitus tipo 1, a resposta do glucagon é 
prejudicada com a duração do diabetes de 1 a 5 anos; após 14-31 anos de 
diabetes, a resposta do glucagon é quase indetectável. A ausência da resposta 
ao glucagon não está presente em pessoas com neuropatia autonômica. No 
entanto, ocorre uma síndrome de insuficiência autonômica hipoglicêmica com 
intensificação do controle do diabetes e episódios repetidos de hipoglicemia. O 
mecanismo exato não é conhecido, mas representa uma barreira real para o 
controle glicêmico fisiológico. Na ausência de disfunção autonômica grave, o 
desconhecimento da hipoglicemia é pelo menos em parte reversível. 
Pacientes com inconsciência e falta de resposta à hipoglicemia 
representam um problema de gerenciamento significativo para o médico. 
Embora a neuropatia autonômica possa melhorar com terapia intensiva e 
normalização da glicose sanguínea, há um risco para o paciente, que pode se 
tornar hipoglicêmico sem estar ciente disso e não pode montar uma resposta 
contra-regulatória. É nossa recomendação que se uma bomba for usada, bolus 
de quantidades menores do que as calculadas devem ser usados e, se a 
terapia convencional intensiva for usada, insulina de longa ação com bolus 
muito pequenos deve ser administrada. Em geral, níveis normais de glicose e 
HbA1 não devem ser metas nesses pacientes para evitar a possibilidade de 
hipoglicemia. 
Para complicar ainda mais o manejo de alguns pacientes diabéticos, 
está o desenvolvimento de uma insuficiência autonômica funcional associada 
ao tratamento intensivo com insulina, que se assemelha à neuropatia 
autonômica em todos os aspectos relevantes. Nesses casos, é prudente 
relaxar a terapia, como no caso do paciente com neuropatia autonômica 
genuína. Se ocorrer hipoglicemia nesses pacientes em um determinado nível 
de glicose, será necessário um nível de glicose mais baixo para desencadear 
os mesmos sintomas nas próximas 24-48 horas. Evitar a hipoglicemia por 
alguns dias resultará na recuperação da resposta adrenérgica. 
 
NEUROPATIAS DIABÉTICAS: PERSPECTIVAS PARA O FUTURO 
O manejo da ND abrange uma ampla variedade de terapias. O 
tratamento deve ser individualizado de forma a abordar a manifestação 
particular e a patogênese subjacente da apresentação clínica única de cada 
paciente, sem sujeitar o paciente a efeitos adversos da medicação. Existem 
novas áreas sendo exploradas na tentativa de aumentar o fluxo sanguíneo via 
vasa nervorum, como Nutrinerve, o análogo da prostaciclina beraprost, 
bloqueio do tromboxano A2 e drogas que normalizam a atividade da Na / K-
ATPase, como o cilostazol, um potente inibidor da fosfodiesterase e ácido α-
lipóico. Alguns deles, no entanto, não chegaram à arena clínica. 
 
CONCLUSÃO 
A ND é uma complicação comum do diabetes que frequentemente está 
associada a uma morbidade e mortalidade consideráveis. A epidemiologia e a 
história natural da ND são obscurecidas por incertezas, em grande parte devido 
à confusão a respeito da definição e medição desse distúrbio. 
O recente ressurgimento do interesse pela hipótese vascular, estresse 
oxidativo, hipótese neurotrófica e a possibilidade de um papel para a 
autoimunidade abriram novos caminhos de investigação para intervenção 
terapêutica. Paralelamente à nossa compreensão cada vez maior da 
patogênese da ND, deve haver refinamentos em nossa capacidade de medir 
quantitativamente os diferentes tipos de defeitos que ocorrem nesse distúrbio, 
de modo que as terapias apropriadas possam ser direcionadas a tipos 
específicos de fibras. Esses testes devem ser validados e padronizados para 
permitir a comparabilidade entre os estudos e uma interpretação mais 
significativa dos resultados do estudo. Nossa capacidade de gerenciar com 
sucesso as muitas manifestações diferentes da ND depende, em última 
análise, do nosso sucesso em descobrir os processos patogênicos subjacentes 
a esse distúrbio.