Erros Inatos Metabólico

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Lívia Leandro
Erros Inatos Metabólicos
CARACTERIZAR ERROS INATOS METABÓLICOS
Conceito: são raras mutações herdadas que resultam
na alteração de função de determinadas proteínas. A
maioria das DMH é monogênica e as proteínas
mutantes, em geral, são enzimas, mas podem atingir
proteínas estruturais, receptores, hormônios ou
proteínas de transporte. Apesar de serem herdadas,
nem todas DMH estão presentes no período neonatal
(fenilcetonúria e deficiência de Acil-CoA): algumas
aparecem mais tarde na infância ou até na vida adulta
(hemoglobinopatias, hipercolesterolemia familiar e
hemocromatose genética).
Há períodos em que o aparecimento é mais comum,
tanto pelo fato de o indivíduo ter de sobreviver
bioquimicamente sem o apoio da placenta da mãe
quanto por estresses metabólicos adicionais naquele
momento particular.
TIPOS
Apresentação neonatal:
1. Problemas de síntese e degradação de
moléculas complexas
2. Intoxicações
3. Deficiência de estado energético
4. Distúrbios convulsivos
Defeitos de síntese e degradação:
Muitos complexos moleculares são de comunicação
integral de célula para célula e ordenados dentro do
padrão de desenvolvimento embrionário. Falhas na
formação desses complexos moleculares, por
consequência, resultam em uma embriogênese
desordenada, apresentando uma dismorfia neonatal ao
nascimento.
Problemas com a quebra de moléculas complexas
resultam em doenças de armazenamento. Estas tendem
a não se manifestar no momento do nascimento, mas
tornam-se aparentes com o acúmulo da substância
armazenada em excesso, afetando a sua estrutura e
função.
Por exemplo, crianças afetadas com a síndrome de
Huler (mucopolissacaridose tipo I, MPSI) tem aparência
normal ao nascer, mas há o acúmulo gradual, ao longo
do tempo, de glicosaminoglicanas concernindo as suas
características de opacificação da córnea,
organomegalia e disostose múltipla (distorção da
arquitetura óssea normal secundária ao material
armazenado) que são típicas da síndrome. De qualquer
modo, a principal preocupação dos pais é com relação
ao atraso do desenvolvimento, mais que as
características faciais, o que costuma levar esses
pacientes ao atendimento médico. Doenças de
armazenamento, com dismorfias e organomegalias,
muitas vezes estão presentes no primeiro mês de vida e
incluem a doença de armazenamento de ácido siálico
infantil e gangliosidose infantil, GM1.
Síndrome de Zellweger, o mais grave dos distúrbios de
biogênese peroxissomais. Neonatos afetados
apresentam aparência típica, com fontanela ampla, testa
proeminente, palato em ogiva, hipotonia, nariz achatado,
hepatomegalia e epicanto, particularmente nos joelhos e
ombros, sobre raios X. A principal alteração
peroxissomal encontra-se nos genes PEX, os quais
codificam as proteínas peroxinas. Este grupo de doença
é diagnosticado por análises da cadeia longa de ácidos
graxos (AGCML), os quais estão elevados no plasma,
devido ao bloqueio de sua oxidação, um processo
peroxissomal. O tratamento é sintomático e de suporte;
não há cura.
Síndrome Smith-Lemli-Opitz: é outro exemplo de um
distúrbio sintético. Este é um resultado de um déficit da
última enzima da via da biossíntese do colesterol, a
Δ-redutase. A produção do colesterol, um dos
componentes essenciais da membrana celular, é
reduzida com a elevação acentuada de seu precursor
7-di-hidrocolesterol (7-DHC) nos fluidos corporais e
tecidos. As características dismórficas incluem narinas
antevertidas, implantação baixa das orelhas,
micrognatismo, ptose e microcefalia. Outras
características incluem sindactilia dos segundo e terceiro
dedos, presentes em 98% dos pacientes, anomalia renal
e genital, dificuldades de aprendizado, atraso no
crescimento e alterações comportamentais. Substituição
na dieta de colesterol e o tratamento com estatinas têm
sido utilizados com o objetivo de inibir a síntese de
colesterol e reduzir a acumulação de 7-DHC; no entanto,
sem resultados convincentes, o que poderia ser devido
ao fato de o fenótipo ser determinado pela
disponibilidade do colesterol uterino.
Intoxicação:
Um período normal após o nascimento é acompanhado
por uma anormalidade clínica crescente, devido ao
acúmulo do bloqueio enzimático crescente de um ou
mais metabólitos tóxicos. Antes do nascimento, esses
metabólitos são barrados pela placenta. Em geral, as
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características clínicas são desenvolvidas entre 48 a 72
horas após o nascimento, mas podem-se manifestar
mais tardiamente.
Fenilcetonúria (deficiência da fenilalanina
hidroxilase) é causada por uma intoxicação, mas os
primeiros sinais da doença, em geral, não aparecem até
6 a 12 meses após o nascimento, quando o
desenvolvimento motor acontece. Fenilcetonúria (PKU) é
um exemplo de outras duas características de doenças
metabólicas hereditárias que afetam enzimas:
acumulação do substrato da enzima defeituosa, que
pode levar ao aumento do metabolismo por via
alternativa, geralmente menor, por uma via de ação das
massas (a fenilalanina é convertida por trasaminação
para fenilpiruvato e fenilcetonas); e deficiência do
produto normal da enzima (neste caso, tirosina). Ambas
podem contribuir para o quadro clínico.
Defeitos típicos no ciclo da ureia estão presentes nos
primeiros dias de vida em encefalopatias. Como
alimentos lácteos são estáveis, o bloqueio na conversão
de resíduos de nitrogênio, derivados dos grupos amina
dos aminoácidos, a ureia produz hiperamonemia e
aumenta a formação de glutamina. A amônia interfere na
neurotransmissão, causando aumento de astrócitos e
glutamina, aumentando o risco de edema cerebral,
devido à carga osmótica, uma vez que se acumula no
cérebro. Além disso, a amônia é um estimulante
respiratório, agindo sobre o centro respiratório no tronco
cerebral, produzindo uma alcalose respiratória, que é um
achado raro em recém-nascidos doentes. O diagnóstico
baseia-se na medição da concentração plasmática de
amoníaco em conjunto com aminoácidos plasmáticos e
ácido orótico urinário para determinar a localização do
bloqueio. O tratamento imediato depende da tentativa de
aumentar a eliminação de amoníaco por suplementação
de arginina, geralmente um aminoácido não essencial,
sintetizado no ciclo da ureia, o que o torna um
aminoácido essencial em muitos dos defeitos do ciclo da
ureia. Baixa arginina também contribui para reduzir a
neurotoxicidade pela síntese de óxido nítrico e creatina.
A galactosemia (galactose 1-fosfato uridiltransferase)
apresenta-se geralmente um pouco mais tarde, no final
da primeira semana de vida, com icterícia devido à
bilirrubinemia conjugada, hepatomegalia, coagulopatia,
catarata tipo “gota de petróleo”. O diagnóstico é feito por
meio da medição da atividade de enzimas nos glóbulos
vermelhos. A patogênese exata não está totalmente
elucidada, mas a restrição de galactose e lactose (um
dissacarídeo de glicose e galactose) é eficaz em reverter
a toxicidade hepática. No entanto, a dieta não impede
todos os efeitos adversos da doença, e é evidente que a
produção endógena de galactose é significativa. Tal
como acontece com muitas DMH, algumas crianças
apresentam sintomas mais tarde que o período neonatal,
com os efeitos renais da galactosemia; ou seja,
tubulopatia proximal e raquitismo, em vez das
consequên cias hepáticas. Uma diferença similar na
apresentação é observada na tirosinemia tipo 1, com um
traço hepatotóxico inicial não característico da
galactosemia e uma posterior presença de tipo Fanconi
devido à nefrotoxidade. O marcador de diagnóstico na
tirosinemia tipo 1 é a detecção de succinilacetona na
análise de ácidos orgânicos.
Distúrbios por deficiência energética:
É o resultado de qualquer bloqueio fundamental na
produção de energia, como visto na acidose láctica
congênita, ou uma falha da produção de energia
adequada na ausência de uma fonte de alimento regular.
A acidose láctica congênita tem um número de causas,
com um diagnóstico definitivo sendo realizado apenas
em metade dos pacientes. As características clínicas
manifestam-se cedo, mas os problemas significativos
devido à descompensação metabólica podemlevar mais
tempo para se manifestar, em comparação com
intoxicações.
Acidose láctea primária
•Distúrbio na cadeia respiratória
•Deficiência na piruvato desidrogenase
•Distúrbios de gliconeogênese (p. ex., deficiência de
frutose 1,6-bisfosfatase)
Acidose láctea secundária
•Acidemias orgânicas
•Distúrbios no ciclo da ureia
•Distúrbios na oxidação de ácidos graxos
•Doença do armazenamento de glicogênio tipo I
A chave do diagnóstico é a elevada concentração de
lactato no plasma, mas, na prática, a hiperlactatemia
secundária (devido, por exemplo, à hipóxia, hipovolemia,
hipotensão etc.) é mais comum. A pista para o
diagnóstico diferencial é a ausência de cetonas nas
alterações secundárias. Alterações espúrias podem
resultar do apertar o braço para pulsão venosa. Uma
amostra de fluxo sanguíneo limpo é necessária, mas, se
não for possível, a amostra sanguínea deve ser obtida
de outro modo. Outra evidência pode ser adquirida a
partir de medição do lactato no líquido cefalorraquidiano
(LCR), que reflete lactato cerebral ao longo do dia nesse
momento específico. Elevações secundárias do lactato
no LCR são vistas em infecções primárias do cérebro,
tais como encefalite e meningite, seguidas de
convulsões.
Em certos distúrbios, a deficiência de energia só se torna
aparente quando a alimentação é interrompida.
Recém-nascidos com distúrbios de oxidação de ácidos
graxos permanecem assintomáticos, enquanto
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alimentados, mas podem desenvolver hipoglicemia
hipocetótica durante infecções intercorrentes ou jejum
prolongado. O defeito mais comum de oxidação de
ácidos graxos, MCADD, geralmente se manifesta muito
mais tarde, em torno de um 1 de idade, mas um
subgrupo apresenta os sintomas nos primeiros dias de
vida, quando sua alimentação já está estabelecida, mais
comumente quando são amamentados. Os estoques de
glicogênio neonatais são esgotados mais rapidamente
em crianças mais velhas e adultas, exigindo a
mobilização de reservas de gordura para obter energia.
Os ácidos graxos não podem ser diretamente utilizados
pelo cérebro, requerendo a conversão no fígado em
cetonas. A falha em produzir cetonas resulta em
encefalopatia com uma combinação de hipoglicemia e a
acumulação de acilcarnitinas. Clinicamente, é evidente
que a hipoglicemia é uma característica tardia: o
tratamento, seja com polímero de glicose oral ou 10%
dextrose intravenosa, deve ser iniciado antes que ela
ocorra.
Distúrbios convulsivos:
Doenças metabólicas hereditárias raramente são a
causa de convulsões neonatais em comparação com
asfixia durante o parto e infecções, e geralmente são
características tardias, não específicas de bloqueio no
metabolismo intermediário. Há, no entanto, um número
de crianças que geralmente apresentam convulsões
nesse momento que não são detectadas em
investigações de rotina e, por isso, precisam ser
especificamente excluídas se não houver outra causa
aparente. As convulsões podem estar presentes no
período pré-natal, mas poderiam ter sido interpretadas
como um aumento da agitação fetal. Algumas mães
percebem a natureza rítmica desses movimentos.
Doenças metabólicas hereditárias presentes com
convulsão neonatal e suas investigações
diagnósticas
● Deficiências de biotinidase: Biotinidase
plasmática e Ácidos orgânicos na urina
● Hiperglicinemia não cetótica (NKH): razão
CFS: glicina plasmática alfa
● Deficiência da 3-fosfoglicerato
desidrogenase: Serina CFS
● Deficiência piridoxina 5’ fosfato oxidase:
Neurotransmissores no CFS, Ácidos orgânicos
na urina, Teste para piridoxal fosfato e
Genotipagem PNPO
● Convulsões dependentes de piridoxina: Teste
de piridoxina, Semialdeído α-aminoadípico
plasmático e Genotipagem de antiquitina
● Distúrbios de purinas: Estudos de purinas
urinárias
● Deficiência do cofator sulfito
oxidase/molibdênio: Teste Dip-stick para sulfito
na urina fresca e Estudos de purinas urinárias
● Distúrbios peroxissomais: Ácidos graxos de
cadeia longa plasmáticos
Apresentação ao desmame
O desmame é um momento em que os componentes de
uma nova dieta podem ser encontrados, e se qualquer
uma de suas vias metabólicas for bloqueada, as
características clínicas podem-se desenvolver. O
desmame pode também resultar em maior consumo do
substrato cujo metabolismo está comprometido; por
exemplo, proteína. Se a via metabólica pertinente for
incapaz de lidar com o aumento da carga, o limite para o
desenvolvimento do quadro clínico pode ser violado. Um
exemplo deste último caso é um defeito do ciclo da ureia
parcial. Antes do desmame, a ingestão de proteína pode
ter sido dentro da tolerância da via comprometida, mas
com a adição de sólidos, maiores quantidades de
proteína podem ser ingeridas. Então, como resultado, a
capacidade da via é ultrapassada, e uma
hiperamonemia se manifestará. Um efeito similar é visto
em crianças com hiperfenilalaninemia detectados no
teste do pezinho. O monitoramento geralmente é feito
para detectar as concentrações de fenilalanina e verificar
o possível aumento com maior ingestão de alimentos,
especialmente na época do desmame.
A intolerância hereditária à frutose (deficiência de
frutose disfosfato aldolase B) não se manifesta até a
criança ser exposta à frutose, o que geralmente ocorre
por volta da época de desmame, quando frutas são
introduzidas na dieta; a sacarose da fruta é quebrada em
frutose e glicose. Não há frutose ou sacarose no leite
materno ou leite em pó. No paciente afetado, a
frutose-1-fosfato se acumula, inibindo a produção de
glicose, promovendo a hipoglicemia e esgotando o
fosfato inorgânico, reduzindo, assim, a produção de ATP.
Clinicamente, as primeiras características são náuseas e
vômitos com hipoglicemia pós-prandial. Se a condição
não for notada, e a ingestão de frutose persistir, a
criança terá problemas no desenvolvimento, podendo
desenvolver insuficiência hepática e renal. Exames
enzimáticos confirmatórios requerem biopsia do fígado;
no entanto, em alguns pacientes, o diagnóstico clínico
pode ser feito com base na história de exposição à
frutose e reversão de sintomas após a eliminação de
fontes de frutose a partir da dieta. O diagnóstico pode
ser confirmado por genotipagem.
Apresentação no final da infância
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A infância é um período em que existe um risco
considerável de infecções, pois o corpo é exposto a
vários agentes infecciosos pela primeira vez e o
sistema imune está ainda em desenvolvimento.
Infecções provocam o aumento do estresse metabólico;
pacientes com DMH conhecidas podem descompensar,
e outros podem manifestá-las pela primeira vez.
Algumas DMH mostram variação sazonal na
apresentação: por exemplo, MCADD aparece com maior
frequência nos meses de outono e inverno, por causa do
aumento de infecções nessa época do ano.
A acidúria glutárica tipo I é uma doença autossômica
recessiva no catabolismo da lisina. Crianças afetadas
podem apresentar macrocefalias, mas sinais
neurológicos mínimos podem estar presentes antes da
descompensação metabólica, que acontece ao final do
primeiro ano de vida, e geralmente o motivo é alguma
infecção. Essa descompensação causa danos nos
gânglios da base, resultando em distonia irreversível
e distúrbios do movimento. Em irmãos
pré-sintomáticos, o tratamento agressivo prospectivo e
precoce acontece com o uso de antibióticos, restrição de
proteínas (lisina), suplementos de carnitina e
hiperalimentação com polímero de glicose ou dextrose
intravenosa, e pode reduzir a incidência de
descompensação e subsequentes sequelas
neurológicas. Medição de ácidos orgânicos urinários
mostra o glutarato elevado e 3-hidroxiglutarato nessa
condição. Ocasionalmente, pacientes têm sido descritos
com histórias clássicas e enzimologia anormal em
estudos de fibroblastos sem as anormalidades típicas de
urina; a análise da acilcarnitina plasmática pode
apresentar carnitina livre reduzida e um pico
glutarilcarnitina, mas pode ser normal em tais pacientes.
Os bebês podem apresentar DMH no final do primeiro
ano, quando o crescimento desacelera. Em média, um
bebê pesará pouco menos de 7 kg no primeiro ano de
vida, comparadocom os 2 kg que acrescentará em cada
ano subsequente durante a infância. Isso significa que,
para a mesma quantidade de proteína consumida, mais
terá de ser metabolizado, pois será menos necessária
para o crescimento. Esse aumento da atividade da via
metabólica afetada pode resultar em descompensação.
Apresentação na puberdade
A puberdade é reconhecida como um momento difícil
para os adolescentes, afetando todas as áreas da vida,
incluindo o cuidar de sua saúde. Pacientes com DMH
significativas podem quebrar suas dietas ou deixar de
tomar a medicação em uma tentativa de ser “normal”.
Ambos podem desenvolver uma descompensação. No
entanto, novas alterações também são vistas nesse
momento, provavelmente como resultado de alterações
hormonais e do crescimento. Para as meninas com
defeitos do ciclo da ureia, é bem descrito que, após a
menarca, os sintomas podem variar com o ciclo
menstrual, sendo pior no período que o antecede e,
inclusive, no início do período. O uso da terapia
hormonal para suprimir a ovulação e menstruação é
útil em algumas pacientes.
Apresentação durante a idade adulta
As doenças metabólicas hereditárias são, muitas vezes,
consideradas condições pediátricas, mas é preciso
lembrar que elas podem-se manifestar em qualquer
idade. Isso pode ser pelo fato de a alteração ser menos
severa, de modo que o metabolismo de um indivíduo não
foi anteriormente estressado o suficientemente para
provocar descompensação. Os pacientes com
deficiência parcial de ornitina carbamilase (OTC), a mais
comum das alterações no ciclo da ureia, podem
permanecer assintomáticos durante toda a infância e
apresentar apenas na vida adulta. Alguns adultos podem
não ter sido expostos previamente a quantidades
suficientes de metabólitos que não degradam.
Adultos com intolerância hereditária à frutose
perceberão em idade precoce que doces e alimentos
açucarados não poderão ser consumidos pelo fato
de fazerem muito mal, e devem ser evitados. Muitos
pacientes com essa condição têm dentição perfeita
devido à sua dieta autoimposta.
Para algumas DMH, a manifestação é diferente entre
adultos e crianças. A forma grave de
adrenoleucodistrofia ligada ao × (ALD) geralmente se
manifesta em 5 a 10 anos, com danos neurológicos
progressivos, levando à tetraplegia espástica,
convulsões, estado vegetativo e morte. Mais de 90% dos
meninos afetados apresentam insuficiência adrenal. No
entanto, o envolvimento adrenal pode preceder ou
acompanhar os sintomas neurológicos por anos. Há
grande variabilidade fenotípica entre os afetados das
famílias e, assim, um dos membros da família pode não
apresentar sintomas até a idade adulta. A forma cerebral
em adultos é extremamente rara, representando < 5% de
todos os casos. A apresentação mais comum em adultos
é adrenomieloneuropatia (AMN), com um quadro
neurológico lento progressivo reproduzindo a síndrome
da medula espinal, com dificuldade de locomoção e
dificuldade de urinar. Cerca de 10% dos pacientes
apresentam apenas comprometimento renal, e 10%
permanecem assintomáticos.
A adrenoleucodistrofia é o distúrbio peroxissomal mais
comum. Na adrenoleucodistrofia (ALDP), ocorre uma
alteração do metabolismo dos peroxissomos, resultando
em um acúmulo de ácidos graxos de cadeia altamente
longa (AGCML), mas a fisiopatologia não está totalmente
esclarecida. O uso do óleo de Lorenzo (uma mistura 4:1
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de trioleína e trierucina) reduz o acúmulo dos AGCML,
mas não consegue impedir o declínio neurológico em
pacientes sintomáticos. Parece ter um papel
assintomático em garotos, reduzindo o risco de
desenvolvimento de anomalias presentes em imagens
por ressonância magnética. O transplante de medula
óssea pode ser realizado para estabilizar ALD cerebral
nos primeiros estágios de desmielinização. O fenótipo
variado não é explicado por diferenças no genótipo,
porque membros da família, com diferentes
manifestações da doença, geralmente têm a mesma
mutação.
A adrenoleucodistrofia também demonstra outra
variação nos adultos, uma alteração heterozigota. Isso é
visto em algumas síndromes ligadas ao X, em que uma
mulher portadora desenvolve sintomas. Dois terços das
mulheres que exercem uma mutação do gene ALD têm
algum grau de comprometimento neurológico, que vão
desde ataxia a anormalidades leves no exame de
imagem. Assim, podem ser diagnosticadas como
esclerose múltipla.
Um fenômeno similar é visto na doença de Fabry
(deficiência de α-galactosidase). Nesse distúrbio, ocorre
deposição de glicoesfingolípidos nas paredes dos vasos
sanguíneos, coração, rins, pele e gânglios autônomos
produzindo uma doença cerebrovascular, doença
cardíaca, nefropatia, angioqueratoma, distrofia corneal e
acroparestesia (dor nas extremidades). Acredita-se que
a maioria dos portadores do sexo feminino é totalmente
assintomática durante toda a vida, mas agora é claro que
1/3 das mulheres portadoras têm sintomas significativos,
que podem ser tão grave a ponto de justificar o
tratamento. Uma explicação para o espectro de
gravidade é a inativação aleatória do cromossomo X. Se
um número suficiente de cromossomos × não afetados
for suprimido, um número de células será funcional, com
o cromossomo × acometido. Assim, a função da enzima
resultante poderá ser baixa o suficiente para que os
sintomas sejam expressos.
Um número significativo de DMH apresenta-se pela
primeira vez na vida adulta. As síndromes mitocondriais
clássicas que levaram ao reconhecimento do DNA
mitocondrial (mtDNA) e seu papel na patologia estão
presentes em todos, principalmente em adultos: um
exemplo é neurorretinopatia óptica hereditária de Leber,
presente mais comumente na terceira década de vida
com a perda da visão central bilateral e indolor.
As DMH que geralmente estão presentes apenas na
vida adulta costumam envolver o acúmulo de uma
substância tóxica que, embora comecem no nascimento,
levam muitos anos para se manifestar. Exemplos
importantes incluem hipercolesterolemia familiar
heterozigótica (homozigotos geralmente apresentam
xantoma ou doença coronariana na segunda década),
hiperlipidemia combinada familiar e hemocromatose
primária (genética) (aceitando a variante rara neonatal).
Todas essas condições são discutidas em outra parte
deste livro.
Apresentação durante a gravidez
O estresse fisiológico durante a gravidez pode induzir
crises em mulheres com DMH; por isso, o cuidado
adequado é necessário para garantir o melhor para a
mãe e o bebê. Algumas mulheres desenvolvem sintomas
na gravidez por estarem grávidas de uma criança
afetada, embora elas não apresentem a mesma
condição. Os exemplos clássicos são os defeitos na
oxidação de ácidos graxos de cadeia longa, a deficiência
da acil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCHAD) e a
deficiência da acil-CoA desigrogenase de cadeia muito
longa (VLCAD). Trata-se de uma alteração autossômica
recessiva herdada da mãe que, portanto, é uma
portadora obrigatória, apresentando uma atividade
enzimática de 50%, que apresenta uma atividade
normal, sendo compatível com uma vida. A manifestação
clínica da maioria das DMH somente ocorre se a
atividade enzimática for < 5%. No entanto, a mãe
também tem de diminuir o estresse durante a gravidez,
para diminuir a carga metabólica sobre essa via. Se o
feto for afetado, a mãe também terá de metabolizar as
acilcarnitinas de cadeia longa que o feto está produzindo
devido ao seu bloqueio no metabolismo. Essas mulheres
não apresentam a hipoglicemia hipocetótica típica vista
em crianças afetadas, mas a função hepática é
comprometida, apresentando a síndrome HELLP
(hepatomegalia, aumento das enzimas hepáticas e
plaquetas baixas) ou, mais raro e grave, o fígado
gorduroso agudo da gravidez (AFLP). Isso pode exigir
cuidados intensos e nascimento antecipado do feto.
Apenas um pequeno número de mulheres com HELLP e
AFLP engravida de fetos afetados, mas, quando isso
acontece, é indispensável que os seus recém-nascidos
sejam avaliados por medição de acilcarnitina plasmática
para excluir um defeito na oxidação de gordura. Triagem
apenas para acidúria dicarboxílico associado, comanálise de ácidos orgânicos urinários, não é
suficientemente sensível, o que leva a um diagnóstico
negligenciado.
TRIAGEM PARA RECÉM-NASCIDOS
A triagem neonatal é usada para detectar condições que
tenham um período pré-sintomático durante os quais o
tratamento pode melhorar dramaticamente o resultado.
No Reino Unido, as características para análise neonatal
incluem hipotireoidismo congênito, fenilcetonúria,
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MCADD, fibrose cística e anemias falciformes. Um
estudo-piloto está em andamento no Reino Unido para
implantar um programa de triagem neonatal ampliada
incluindo doença do xarope de bordo na urina, acidúria
glutárica tipo 1, acidemia isovalérica, LCHADD e
homocistinúria não responsiva à piridoxina. Isso é pouco
em relação a alguns países; nos Estados Unidos, por
exemplo, os recém-nascidos são selecionados para mais
de 30 alterações. No entanto, para muitas delas, a
história natural não está totalmente esclarecida, os
tratamentos são apenas parcialmente eficazes e os
bebês podem manifestar e morrer antes de estar
disponível o resultado dos exames. A detecção em
crianças assintomáticas continua a ser uma preocupação
real. Durante o desenvolvimento de rastreio de MCADD,
foram identificadas mutações em lactentes com
octanoilcarnitina levantada que nunca foram associadas
a anormalidades clínicas.
A triagem também é usada para detectar DMH em
populações com maior frequência de uma determinada
alteração, geralmente secundária ao estabelecimento (a
mutação acontece em uma área geograficamente
isolada ou dentro de uma genética limitada, de modo que
ocorre com alta frequência); por exemplo, doença de
Tay-Sachs na população judaica Ashkenazi.
A triagem neonatal é amplamente praticada para o
hipotireoidismo congênito, mas, enquanto algumas
dessas crianças têm distúrbios da síntese de hormônios
tireoidianos herdados, outras têm agenesia e disgenesia
da tireoide (isto é, falha de desenvolvimento da
glândula), para as quais ainda não foi definida uma base
genética.
CAUSAS
Herança
As bases moleculares das DMH são as mutações em
genes que adversamente afetam as funções de
proteínas específicas. Os padrões de herança variam,
mas a maior parte delas é de mutações autossômicas
recessivas.
Herança autossômica recessiva: Herança autossômica
recessiva requer que a mutação esteja presente em
ambos os pais e que afete o mesmo gene. Estima-se
que cada um de nós tenha cerca de 250 a 300 mutações
de perda de função gênica; no entanto, como temos 
duas cópias e uma delas é normal, a atividade de 50% é
mais que suficiente para uma função normal: como
resultado, portadores de condições autossômicas
recessivas geralmente não são clinicamente afetados
(pacientes com DMH costuma ter atividade < 5%).
Mesmo que os pais sejam portadores para a mesma
condição, as duas cópias mutadas do gene precisam ser
passadas para o embrião, resultando em um 1 em 4 o
risco de o bebê ser afetado em cada gravidez. Há
também uma possibilidade de 1 em 4 que o gene
mutado não será herdado e 2 em 4 (1 em 2) chances de
que o embrião seja portador.
Se a frequência da mutação do gene na população em
geral for conhecida, a incidência pode ser calculada: por
exemplo, a frequência portadora para PKU é de 1 em 50,
de modo que a incidência é igual a (1/50 × 1/50) (a
possibilidade de dois portadores terem filhos juntos)
multiplicada por 1/4 (a chance de eles terem uma criança
acometida), ou seja, 1/10.000. Se uma determinada
mutação for conhecida por existir em uma família, o
aconselhamento genético pode realizar cálculos para
informar ao casal a possibilidade de terem uma criança
acometida. Por exemplo, se a irmã de um indivíduo com
PKU tivesse um filho com um homem não acometido, o
risco de o bebê ter a condição seria 1 em 300, o que é
considerado insignificante. (Ela não é acometida: ela tem
uma chance 2 em 3 de ser portador e 1 em 3 de ser
homozigoto normal – o denominador é 3 em vez de 4,
porque ela não é acometida). A chance do homem de
ser um portador é de 1 em 50 (a frequência na
população portadora em geral), de modo que o risco de
dois genes mutados serem passados para um embrião é
de 2/3 × 1/50 × 1/4 = 1/300).
A consanguinidade familiar também aumenta o risco de
herança autossômica recessiva com algumas disfunções
com alta frequência dentro de uma população específica.
Pode haver um efeito dentro de certas populações
restritas; por exemplo, as menonitas da Pensilvânia,
onde a doença do xarope de bordo tem uma incidência
de 1:176. Nessa população restrita, a linhagem pode ser
atribuída a um casal que emigrou da Europa no século
18. A tradição dos primeiros casamentos entre primos
em alguns grupos de imigrantes está aumentando a
incidência de DMH em algumas áreas do Reino Unido.
Deve notar-se que, embora os indivíduos afetados com
DMH autossômicas recessivas são muitas vezes
classificados como homozigóticos, a existência de
múltiplas mutações que afetam genes individuais
significa que alguns são, estritamente falando,
heterozigotos compostos.
Herança autossômica dominante: Herança
autossômica dominante é rara na DMH, com exceção de
algumas das porfirias; por exemplo, porfiria aguda
intermitente, coproporfiria hereditária e porfiria variegata
(Cap. 28). O risco de transmissão de doenças
autossômicas dominantes é de 1 em 2, pois uma cópia
do gene mutado pode causar a doença (Fig. 24.2B),
embora a penetrância variável e outros fatores possam
influenciar o grau em que os descendentes são afetados.
Herança dominante é menos comum que a recessiva;
como doença grave, pode resultar em morte antes de um
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https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151918/epub/OEBPS/Text/chapter24.xhtml#fig24-2
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indivíduo atingir a maturidade reprodutiva e, assim, o
gene defeituoso não passará para a próxima geração.
No entanto, em alguns casos, a mutação pode ter
ocorrido de novo no embrião. Para algumas mutações de
herança dominante, a mutação pode fornecer alguma
proteção contra outro estado grave (p. ex., o traço
hemoglobina falciforme confere proteção contra P.
falciparum).
Herança ligada a X: Herança recessiva ligada ao X
ocorre com variedade de DMH; por exemplo: deficiência
de OTC; deficiência complexa de piruvato
desidrogenase; síndrome de Hunter
(mucopolissacaridose tipo II); síndrome de Lesch-Nyhan
(um distúrbio em purina); doença de Fabry
(esfingolipidoses) e ALD. Esse padrão de herança é
caracterizado por mulheres portadoras (não afetadas,
pois elas apresentam uma cópia normal do gene em seu
outro cromossomo X) que passam o gene para seus
filhos afetados (o cromossomo Y não é portador do gene
para que não haja cópia normal). A possibilidade de um
filho ser afetado é de 1 em 2 em cada gravidez, o
mesmo o risco de uma filha ser portadora. Como o gene
afetado encontra-se no cromossomo X, pais afetados
podem passá-lo somente para as suas filhas, que serão
portadoras obrigatórias.
Ao contrário de condições autossômicas recessivas, em
heranças ligadas ao X, as portadoras podem manifestar
a doença clinicamente; por exemplo, deficiência de OTC.
Como discutido anteriormente, em mulheres portadoras,
a variação na intensidade dos sintomas é em virtude da
lionização, a inativação aleatória de um dos dois
cromossomos X em todas as células, incluindo
hepatócitos. A gravidade da doença depende da
porcentagem dos hepatócitos que expressam o gene
normal. Isso pode levar a uma apresentação clínica
variada dentro das famílias, com algumas mulheres
portadoras apresentando hiperamonenia grave no
período neonatal e outras sendo aparentemente não
afetadas.
Heranças dominantes ligadas ao X exigem apenas uma
cópia do gene para ser herdada e expressar a mutação;
portanto, homens e mulheres são igualmente afetados;
por exemplo, raquitismo resiste à vitamina D (Fig. 24.3B).
Herança mitocondrial: As mitocôndrias são organelas
intracelulares únicas, na medida em que elas têm seus
próprios genes. No entanto, uma mitocôndria totalmente
funcional é o produtode ambos os genomas nucleares e
mitocondriais com a grande maioria dos genes, na
ordem de 1300, sendo codificado no núcleo. Se as
mutações causadoras da doença ocorrerem no núcleo,
estas podem ser herdadas da maneira usual; por
exemplo, como autossômica dominante ou recessiva,
traços ou ligados ao X. O DNA mitocondrial (mtDNA) é
herdado de forma matrilinear; ou seja, mtDNA é herdado
exclusivamente da mãe. DNA mitocondrial paterno está
presente na mitocôndria da cauda do espermatozoide
para fornecer ATP para a propulsão. Na fecundação, a
cauda do espermatozoide é deixada de fora e, portanto,
o mtDNA paterno não entra no zigoto. Mutações no DNA
mitocondrial, portanto, somente podem ser herdadas de
fêmeas, mas podem afetar machos ou fêmeas. As
mutações pontuais herdadas desta forma incluem
aquelas para: epilepsia mioclônica com fibras rotas
vermelhas (MERRF); encefalomiopatia mitocondrial,
acidose láctica e episódios tipo AVC (MELAS) e
neuropatia óptica hereditária de Leber.
O grau em que a descendência será afetada nessas
condições é influenciado pela carga mutante, cada célula
tem muitas mitocôndrias e cada mitocôndria tem
múltiplas cópias do mtDNA, uma mistura do normal (tipo
selvagem) e mutante. A presença de mtDNA normal e
mutante no interior da mesma célula é chamada
heteroplasmia. Durante a divisão celular, o mtDNA é
dividido aleatoriamente entre as células-filhas (Fig. 24.4).
A proporção de mtDNA mutante pode ficar à deriva em
direção à homoplasmia; ou seja, na presença de mtDNA
normal ou mutante. Quando a proporção de mtDNA
mutante atinge um determinado limiar dentro de uma
célula individual, a função celular é comprometida e, se
as células são afetadas de modo semelhante, as
características clínicas irão se desenvolver. A
distribuição das mitocôndrias afetadas dentro do corpo
irá determinar a aparecimento. Doenças mitocondriais
geralmente se apresentam com envolvimento de
múltiplos órgãos; no entanto, os órgãos que requerem
alta energia são mais frequentemente envolvidos,
especialmente o cérebro, o músculo, o fígado, o coração,
os rins e o olhos. Como as células se dividem
rapidamente, o mtDNA mutante pode não estar presente;
assim, as células com função normal apresentam
vantagem na sua reprodução, por exemplo, anemias
refratárias e enteropatias podem ser resolvidas quando a
medula óssea ou o trato gastrintestinal se recuperarem,
ao passo que o cérebro e os músculos apresentam um
desenvolvimento progressivo da doença.
earranjos (deleções/duplicações) dentro do genoma
mitocondrial são geralmente de forma esporádica e, por
conseguinte, o risco de recorrência é pequeno.
Exemplos incluem a síndrome de Kearns-Sayre
(oftalmoplegia externa, retinopatia pigmentar, bloqueio
de condução cardíaca) e síndrome de Pearson (anemia
e disfunção pancreática, tanto endócrina quanto
exócrina).
ESTRATÉGIAS DIAGNÓSTICAS
Devem ser criadas ligações entre centros de referências
e unidades metabólicas especializadas, de modo que os
casos urgentes possam ser discutidos, as investigações
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planejadas e uma abordagem estruturada levada para o
uso de pequenas amostras. O histórico do paciente com
relação a medicamentos e alimentação, bem como o
estado de transfusão, será necessário para uma
interpretação mais completa. Idealmente, na unidade
especializada, os serviços clínicos e de laboratório
devem ser integrados com uma abordagem
multidisciplinar para a investigação e interpretação dos
resultados. Isso deve levar a um diagnóstico rápido e
com início do tratamento adequado.
INVESTIGAÇÕES LABORATORIAIS ESSENCIAIS
Quando a suspeita de uma DMH é confirmada, há uma
série de investigações laboratoriais básicas que podem
ser realizadas imediatamente no hospital local. Essas
análises incluem hemograma e eletrólitos séricos
completos, bem como as investigações mais específicas
discutidas a seguir. Seus resultados podem fornecer
pistas para o diagnóstico e sugerir novas investigações.
Gasometria:
A gasometria arterial é o exame mais importante em um
paciente com suspeita de DMH, especialmente durante
episódios agudos de doença. O desequilíbrio ácido-base
mais comum observado na população pediátrica é uma
acidose metabólica, secundária a infecções, estados
catabólicos ou desidratação grave. A dificuldade de
interpretação, nessas circunstâncias, é que tais
condições são, muitas vezes, os gatilhos de
descompensação aguda em pacientes com DMH. O
cálculo da diferença aniônica pode auxiliar na
interpretação da gasometria: acidose metabólica, com
um aumento da diferença aniônica (> 16 mEq/L), é
observada em muitas DMH, ao passo que a acidose
metabólica com diferença aniônica normal é mais
provável que seja devido à diarreia ou acidose tubular
renal.
Em pacientes com uma suspeita de acidose metabólica
e DMH, é importante testar a urina para cetonas. Testes
pontuais para cetonas em urina e sangue utilizam a
tecnologia de fitas simples, que estão prontamente
disponíveis na maioria das unidades neonatais e
pediátricas, dando uma indicação rápida da situação
cetótica do paciente. A cetose é uma resposta fisiológica
ao jejum, e é vista frequentemente em crianças
normoglicêmicas com náuseas e vômitos severos. No
entanto, durante o período neonatal, acidose metabólica
com cetonúria é quase sempre patológica e, como
possíveis diagnósticos, deve levar em consideração os
distúrbios de aminoácidos de cadeia ramificada:
acidemia propiônica, acidemia metilmalônica, acidemia
isovalérica e doença do xarope de bordo. Ácidos
orgânicos urinários, acilcarnitinas sanguínea e análise de
aminoácidos devem ser efetuados com urgência para
elucidar o defeito subjacente.
A detecção de cetonas na urina, além de lactato
sanguíneo e medição de glicose, fornece a base para o
diagnóstico diferencial de acidose metabólica no
contexto de DMH (Quadro 24.2). Apesar de diabetes
melito não ser uma DMH, é o diagnóstico mais
importante a considerar quando cetoacidose é
encontrada associada à hiperglicemia. Em pacientes
com hipoglicemia cetótica, os defeitos gliconeogênicos e
glicólise devem ser considerados em primeiro lugar. As
características mais sugestivas desse grupo são
acidemia láctea e hepatomegalia, embora não seja
sempre presente. Se a cetose é sustentada, as
alterações da cetólise são raras (deficiência de
succinil-CoA:3-cetoácido-CoA transferase e deficiência
de 3-oxotiolase) e devem ser consideradas, uma vez que
estas podem ser facilmente perdidas. Perfil dos ácidos
orgânicos na urina seguido de análise enzimática e de
mutações é necessário para confirmar o diagnóstico
dessas alterações raras.
A acidose láctica é frequentemente presente nas
doenças agudas, quando um colapso circulatório resulta
em hipóxia tecidual. Também é frequentemente
associada a distúrbios de ácidos orgânicos, tais como
acidemia propiônica e acidúria metilmalônica, como um
resultado de interferência no metabolismo secundário de
coenzima A. A avaliação das cetonas, novamente,
fornece indícios para um diagnóstico diferencial, uma vez
que a cetose é um componente presente em muitas
DMH, apesar de geralmente ausente em acidose láctica
secundária à hipóxia. As causas secundárias de acúmulo
de lactato devem ser excluídas antes de uma doença
hereditária do metabolismo do piruvato/lactato ser
procurada.
Diagnóstico diferencial de acidose metabólica:
Causas adquiridas: Insuficiência circulatória
(anormalidades cardíacas, hipovolemia, sepse),
Insuficiência renal e Hipóxia
Causas herdadas: Acidemias orgânicas, Acidemia
láctica, Acidose tubular renal e Algumas acidemias por
aminoácidos
A alcalose respiratória é um achado menos frequente
em DMH e, quando presente, a amônia plasmática deve
ser medida com urgência. O amoníaco estimula os
 centros respiratórios, causando hiperventilação, que
resulta na diminuição da pCO2. A encefalopatia aguda
com alcalose respiratória deve levantarsuspeita sobre
hiperamonemia que, se confirmada, exige uma
investigação imediata para excluir alterações no ciclo da
ureia. Em situação de hiperamonemia causado por
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distúrbios de ácidos orgânicos, o distúrbio ácido-base é
geralmente uma acidose metabólica.
Glicemia
A hipoglicemia é uma característica de apresentação de
muitas DMH, tais como aquelas em que há um bloqueio
primário no metabolismo da glicose, como as doenças
de armazenamento de glicogênio, ou aqueles em que o
metabolismo da glicose é afetado secundariamente; por
exemplo, tirosinemia tipo I. Investigações adicionais para
identificar a causa subjacente devem ser realizadas
quando a criança estiver hipoglicêmica. Se essa
oportunidade for perdida, muitas vezes o diagnóstico
será difícil de ser realizado, uma vez que as alterações
bioquímicas podem não estar presentes durante a
normoglicemia; a criança pode, então, ser submetida a
um controle rápido com os riscos associados ao
procedimento. Uma boa prática de hospitais com
ambulatório de pediatria é ter um protocolo estabelecido
para investigação de hipoglicemia. Este protocolo deve
ser instituí do, se a criança apresentar, em análise
laboratorial, glicose sanguínea < 0,14 mg/dL (ou, no
teste rápido, < 0,16 mg/dL). Orientações melhores sobre
essas práticas estão disponíveis no site da MetBioNet:
www.metbio.net.
Amônia plasmática
É essencial a medição de amônia plasmática em todas
as crianças com encefalopatia aguda ou crônica, vômitos
recorrentes ou hiperventilação. A suspeita de uma DMH
em uma criança deve ser levada em consideração no
momento do nascimento, pois as características clínicas
anormais aparecem somente após as primeiras 24h,
após o estabelecimento da alimentação. A partir do
histórico familiar, algumas pistas podem ser adquiridas:
por exemplo, quando há histórico de óbitos masculinos
ou mulheres com doença episódica sugerindo deficiência
OTC ligada ao X.
A hiperamonemia muitas vezes passa despercebida,
particularmente no período neonatal, quando os
sintomas clínicos são inespecíficos podendo simular
sepse. Todos os hospitais com unidades neonatais e
pediátricas devem, portanto, ser capazes de realizar um
exame rápido para análise de amônia plasmática.
Cuidados devem ser tomados no manuseio da amostra,
como o uso de tubos sem amoníaco para a coleta de
sangue e a separação do plasma a partir de células em
até 15 min.
A presença de altos índices de hiperamonemia no
período neonatal geralmente é devido a distúrbios no
ciclo da ureia (cerca de 70%) ou um distúrbio de ácido
orgânico (aproximadamente 30%). A hiperamonemia
com distúrbios de ácidos orgânicos é um resultado da
deficiência de acetil-CoA necessária para a síntese de
N-acetilglutamato, um passo anterior à síntese da ureia.
A presença de acidose metabólica em um paciente com
hiperamonemia é uma sugestão de um distúrbio de ácido
orgânico. Como a gravidade da hiperamonemia não
possibilita distinção entre sua causa, o tratamento irá
variar de acordo com a alteração subjacente,
acompanhamento bioquímico rápido com investigações
secundárias são necessárias. Análise de ácidos
orgânicos urinários e ácido orótico, em conjunto com os
aminoácidos plasmáticos e acilcarnitinas, é essencial; os
resultados podem ser liberados no mesmo dia, após uma
discussão com a equipe laboratorial. A Figura 24.5
fornece um fluxograma para a investigação e diagnóstico
de hiperamonemia neonatal.
Em crianças mais velhas e em adultos, a amônia
plasmática deve ser medida em pacientes com
encefalopatia sem causa aparente (progressiva ou
reincidente crônica), vômitos ou sonolência, semelhante
à síndrome de Reye (hiperamonemia, hipoglicemia e
elevação de aminotransferase), disfunção neurológica ou
ataxia. Sintomas clínicos são muitas vezes presentes no
início tardio, associado ao catabolismo, como ocorre
durante as infecções. O histórico alimentar completo
pode ser usado como pista, e uma dieta com baixa de
proteína pode ser relevada. Naqueles pacientes com
sintomas semelhantes à síndrome de Reye, a
possibilidade de distúrbio da oxidação de ácido graxo
deve ser considerada.
Testes de função hepática:
A icterícia, acompanhada por outras particularidades de
disfunção hepática, é uma das características mais
frequentes que apresentam nas DMH. Isso não é
surpreendente, dado o importante papel do fígado no
metabolismo. Testes de função hepática são, portanto,
essenciais nos primeiros exames de suspeita para DMH.
Eles devem incluir a medição de bilirrubina (total e
conjugada), aminotransferase, fosfatase alcalina e o
tempo de protrombina (ou razão normalizada
internacional).
Muitas DMH apresentam insuficiência hepática, muitas
vezes no período neonatal. Os resultados dos testes de
função hepática são caracterizados por uma
hiperbilirrubinemia conjugada grave e transaminases
séricas elevadas. O destaque deste grupo de doença é a
galactosemia clássica (galactose 1-fosfato uridil
transferase) que geralmente exibe seus sintomas após a
introdução da alimentação com leite. As principais DMH
causadoras de doenças hepáticas são listadas no
Quadro 24.3. Este quadro não inclui a hiperbilirrubinemia
herdada, por não estar associada a outras
características de disfunção hepática.
Doenças metabólicas hereditárias com presença de
doença hepática neonatal:
● Galactosemia
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● Tirosinemia tipo I
● Deficiência α1-antitripsina
● Hemocromatose neonatal
● Distúrbios de oxidação de ácidos graxos
● Distúrbios na cadeia respiratória
● Distúrbios do metabolismo de ácidos biliares
● Distúrbios peroxissomais
Dosagem de cetonas
A cetose é uma resposta normal ao jejum e, quando não
associada a qualquer acidose e hipoglicemia, deve, na
primeira e segunda infância, ser considerada fisiológica.
No entanto, como mencionado anteriormente, a
presença de cetonas em recém-nascido é anormal e
requer acompanhamento. Apesar de a cetose ser uma
resposta fisiológica, é provável que tenha significado
clínico quando está associada à acidose. A detecção de
corpos cetônicos na urina, utilizando um dispositivo de
teste de fita simples, é, portanto, o ponto de partida para
a investigação de acidose metabólica (Quadro 24.2).
A ausência de cetonas também pode dar uma pista
para a DMH subjacente, o exemplo mais clássico é a
hipocetonúria com hipoglicemia devido a uma falha de
oxidação de ácidos graxos, como MCADD. Pacientes
com essa alteração são capazes de mobilizar as
reservas de gordura durante os períodos de jejum ou
estresse catabólico, mas, devido à deficiência
enzimática, são incapazes de oxidar os ácidos graxos
completamente, levando a uma deficiência relativa de
acil-CoA necessária para a cetogênese. Apesar de
classicamente ser considerada uma ausência completa
na produção de cetonas, é mais comum ver algumas
cetonas presentes, mas em quantidades muito baixas. A
presença de cetonúria em hipoglicemia não deve,
portanto, impedir a investigação para defeitos de
oxidação de ácidos graxos.
Substâncias redutoras urinárias:
A detecção de substâncias redutoras na urina, utilizando
comprimidos simples, mas não específicos, tem sido
historicamente um dos pilares do teste de primeira linha
para a DMH. A retirada do mercado de Clinitest® (Bayer)
em 2011 promoveu uma revisão dessa prática e uma
racionalização das investigações de distúrbios do
metabolismo de monossacarídeo. Cromatografia em
camada delgada (TLC) pode ser útil para identificar os
açúcares que estão presentes, mas pode apresentar um
resultado negativo em crianças com DMH em que a via
alterada não tenha sido estressada anteriormente, por
exemplo, se uma criança com galactosemia clássica tiver
tido contato com uma composição de leite livre de
lactose. Há também preocupações analíticas com o usoda TLC de açúcar, principalmente a falta de um sistema
de controle de qualidade externo robusto e a
reprodutibilidade dos resultados ser altamente
dependente do operador.
Na investigação da galactosemia clássica, em que
icterícia e disfunção hepática podem evoluir rapidamente
para insuficiência hepática, o sangue total deve ser
enviado para análise da atividade de galactose 1-fosfato
uridil transferase urgente. Em crianças mais velhas, com
disfunção hepática progressiva e apresentação de
hepatomegalia após o desmame, o diagnóstico de
intolerância hereditária à frutose deve ser considerada. A
biópsia hepática para análise da mutação e atividade da
aldolase é necessária para o diagnóstico.
INVESTIGAÇÕES DE SEGUNDA LINHA
Os aminoácidos são intermediários importantes em
várias vias metabólicas e são uma importante fonte de
energia, particularmente durante o jejum. Seu
metabolismo pode envolver intermediários
potencialmente tóxicos que geralmente são
metabolizados, mas podem-se acumular em algumas
doenças metabólicas que envolvem o metabolismo de
aminoácidos e, assim, causar danos em alguns órgãos.
A análise de aminoácidos é, portanto, uma investigação
importante secundária quando há a suspeita de doença
metabólica hereditária (Quadro 24.4), e é
frequentemente solicitada.
Indicações para análise de aminoácidos no plasma
ou urina:
•Letargia neonatal, coma, convulsões e vômitos
•Hiperamonemia
•Hipoglicemia
•Cetose
•Acidose metabólica ou acidemia láctea
•Descompensação metabólica ou encefalopatia
•Doença hepática sem causa aparente
•Atraso no desenvolvimento sem causa aparente
•Doenças renais (p. ex., cálculos, tubulopatia)
Individualmente, distúrbios de aminoácidos são raros,
sendo o mais comum (PKU), com incidência de
1:10.000. No entanto, a incidência combinada de todas
as doenças que podem ser diagnosticadas utilizando a
análise de aminoácidos é da ordem de 1 em 6.000.
Como um grupo, eles são heterogêneos, tanto em
termos de sintomas clínicos e idade de apresentação. O
início dos sintomas pode ocorrer a qualquer momento
desde o período neonatal até a idade adulta, mas é
classicamente associada a períodos de catabolismo
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proteico, como a alimentação tardia em um
recém-nascido, ou infecções intercorrentes em uma
criança. Os sintomas agudos estão associados à
acumulação de grandes quantidades de aminoácidos
que excedam a via problemática, resultando na produção
de metabólitos tóxicos. Há certas características de
manifestação em recém-nascidos; por exemplo,
encefalopatia e cetose aguda, que devem considerar a
análise de aminoácidos. No entanto, a manifestação
clínica de muitas dessas doenças é específica; por
exemplo, atrofia girata na deficiência de ornitina
aminotransferase, justificando investigação específica.
Uma análise das alterações leves nos distúrbios dos
aminoácidos é a chave para fazer um bom diagnóstico.
Distúrbios de aminoácidos podem ser simplesmente
classificados como perturbações primárias ou distúrbios
renais (Tabela 24.2). Em disfunções primárias, existe
uma alteração na via metabólica com acumulação de
aminoácido específico ou metabólitos que resultam em
uma deficiência enzimática. Um exemplo clássico é a
doença da urina de xarope de bordo, causada por uma
deficiência na enzima desidrogenase de oxoácido de
cadeia ramificada, que leva à acumulação de valina,
leucina e isoleucina e a presença do metabólito anormal
aloisoleucina. Nos distúrbios de aminoácidos primários, a
amostra mais relevante é o plasma, dando uma visão
geral da via metabólica. A urina é menos útil neste
grupo, uma vez que a excreção de ácidos aminados é
muito mais variável (especialmente em prematuros) e é
significativamente propensa à interferência de
medicação. A urina é, contudo, essencial para o
diagnóstico de distúrbios renais de aminoácidos, como
cistinúria. Neste grupo, o metabolismo de aminoácidos
está intacto, mas a reabsorção tubular renal de
aminoácidos específicos é problemática. O padrão
anormal é, por conseguinte, apenas observado na urina.
TABELA 24.2 Disfunções de aminoácidos renais
Disfunção Padrão de aminoácidos
urinários
Cistinúria Cisteína, ornitina, arginina,
lisina
Doença de Hartnup Acidúria amino neutral
Intolerância lisinúrica
proteica
Lisina, ornitina, arginina
Iminoglicinúria Prolina, hidroxiprolina, glicina
É importante estar ciente do tipo de investigação
realizada quando a análise de aminoácidos é solicitada.
Teste de urina simples, como o teste de
cianeto-nitroprussiato de cistina e homocistina, é
frequentemente utilizado por hospitais locais como uma
análise preliminar para o encaminhamento a um centro
especializado. Esses ensaios simples estão cada vez
mais obsoletos e são limitados por falta de sensibilidade
e de especificidade e não devem ser utilizados
isoladamente. A análise pode ser feita por outras
técnicas de rastreio, como cromatrografia de camada
delgada, mas novamente são limitadas na detecção de
anormalidades, mas alguns distúrbios com alterações
bioquímicas suaves podem não ser detectadas por
esses métodos. Se a técnica qualitativa for empregada,
as suas limitações devem ser compreendidas, e
reportadas ao médico solicitante, para que não haja
perda do diagnóstico.
Os aminoácidos são mais bem analisados usando
técnicas quantitativas, como cromatografia de troca
iônica. Esses métodos são suficientemente sensíveis
para detectar os distúrbios de aminoácido recentemente
reconhecidos e caracterizados por baixas concentrações
de aminoácidos, como a deficiência de desidrogenase
3-fosfoglicerato, um distúrbio da síntese de serina.
Cromatografia de troca iônica é mais adequada para a
análise de rotina, mas é limitada pelo tempo de análise
em situação aguda. Para complementar a abordagem, a
rápida espectrometria de massa em tandem (TMS), que
analisa uma lista específica de aminoácidos e outros
metabólitos (seção sobre acilcarnitinas), torna possível
que um diagnóstico seja feito rapidamente e o
tratamento seja instituído à criança gravemente doente.
Combinando o teste TMS rápido na situação aguda, com
uma abordagem de rotina que afirma claramente quais
distúrbios são excluídas, é possível fornecer uma
solução equilibrada para a análise de aminoácidos.
Ácidos orgânicos urinários:
O perfil dos ácidos orgânicos na urina é uma
investigação secundária importante em até 150 das DMH
que podem ser identificadas a partir de uma única
análise. A análise de ácidos orgânicos pode identificar
metabólitos intermediários da maioria dos aminoácidos,
carboidratos, purina e pirimidina, neurotransmissores,
colesterol e vias de ácidos graxos, tornando-se um
poderoso instrumento de investigação. Utilizando a
análise de ácido orgânico, disfunções metabólicas
podem ser identificadas pela presença de concentrações
patológicas de metabólitos normais; por exemplo, ácido
fumárico em deficiência de fumarase, ou na presença de
metabólitos patológicos (e em alguns casos
patognomônicos), tal como succinilacetona em
tirosinemia tipo I. Os laboratórios usam a cromatografia
gasosa acoplada à espectrometria de massa (GCMS)
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para realizar análise de ácidos orgânicos,
proporcionando uma interpretação qualitativa do perfil.
No entanto, a utilização da análise quantitativa por
diluição com isótopos estáveis deve ser considerada
quando pequenas concentrações de metabólitos críticos
podem conduzir a um diagnóstico.
Muitas doenças podem ser detectadas por análise de
ácidos orgânicos, independentemente de a amostra ser
recolhida quando a criança está com a doença aguda ou
não. No entanto, algumas DMH são claramente
identificáveis apenas durante episódios de
descompensação aguda. A eficiência de acil-CoA
desidrogenase de cadeia média é um distúrbio em que o
padrão clássico decadeia média é a acidúria
dicarboxílico (adípico, subérico e ácido sebácico), com
uma baixa excreção inadequada de cetonas na presença
do metabólito hexanoglicina patognomônico, só está
aparente quando a criança está gravemente doente.
Amostras coletadas durante os episódios de
descompensação aguda são, portanto, vitais para a
investigação de DMH. As indicações para a análise de
ácidos orgânicos urinários são resumidas no Quadro
24.5.
QUADRO
24.5
Indicações para a análise de ácidos
orgânicos urinários
•Acidose metabólica sem causa aparente
•Hipoglicemia
•Cetonúria (urgente no recém-nascido)
•Acidose láctica
•Hiperamonemia
•Encefalopatia
•Distúrbio neurológico sem causa aparente
•Falência múltipla
•Disfunção hepática
Ácido orótico urinário:
O aumento da excreção de ácido orótico na urina é uma
das características de quatro DMH que envolvem o ciclo
da ureia (deficiência de ornitina transcarbamilase,
citrulinemia, acidúria argininosuccínica e argininemia)
(Fig. 24.1), sendo útil no seu diagnóstico. Há uma série
de técnicas de análise que podem ser utilizadas para a
identificação desse metabólito; por exemplo, GCMS ou
TMS, que são muitas vezes necessárias como parte da
investigação rápida de uma criança doente.
Acilcarnitina sanguínea:
Com a chegada da tecnologia de TMS, o perfil de
acilcarnitinas tornou-se uma investigação fundamental
para as DMH. O uso de TMS para avaliação do perfil das
acilcarnitinas, combinado com a análise simultânea de
outros metabólitos intermediários, possibilita o
diagnóstico de muitas alterações de aminoácidos
tratáveis, ácidos orgânicos, oxidação de ácidos graxos e
distúrbios no ciclo da ureia. Na emergência clínica,
quando um desses distúrbios é diagnosticado, a
discussão com especialistas é fundamental para definir a
prioridade.
O perfil da acilcarnitina possibilita a quantificação de
acilcarnitina saturada e insaturada necessárias para o
diagnóstico de uma séria de DMH. Além disso, a
determinação de ambas carnitina total e livre (isto é,
estado geral de carnitina) é necessária para a
investigação de suspeitas em alterações nos
transportadores de carnitina. Em geral, a análise de
acilcarnitina é realizada em amostras de plasma ou
manchas de sangue, sendo necessária uma pequena
amostra. Amostra biliar coletada post mortem, por
cartões de rastreamento neonatal, pode ser usada se a
suspeita de DMH for levantada na autópsia.
É necessário notar que algumas condições somente
podem ser diagnosticadas, com segurança, utilizando os
perfis de acilcarnitinas: um exemplo é VLCAD. Análise
de acilcarnitina deve, portanto, ser realizada se houver
suspeita de um defeito de oxidação dos ácidos graxos;
esses transtornos geralmente se apresentam com
hipoglicemia hipocetótica, mas podem estar associados
à cardiomiopatia, rabdomiólise ou hepatomegalia. Em
mulheres grávidas com AFLP ou síndrome HELLP, a
possibilidade de LCHAD em seu lactente deve ser
considerada. O perfil de acilcarnitina é necessário para o
recém-nascido de uma mãe com histórico para essas
condições.
Lactato e piruvato sanguíneos
O lactato e o piruvato são intermediários importantes em
várias vias metabólicas, particularmente na produção de
ATP, sob condições anaeróbicas. Portanto, não é
surpreendente que a avaliação dessas vias, por meio de
análise de lactato no sangue, é uma medida essencial
para a investigação de uma suspeita de DMH. Na
ausência de hipóxia tecidual, e assumindo que a amostra
foi coletada corretamente, usando um agente
antiglicolítico apropriado, o lactato sanguíneo de > 0,33
mg/dL deve ser considerado anormal e investigações
adicionais devem ser iniciadas.
A acidemia láctica é encontrada em diversos grupos de
DMH (Quadro 24.1) e pode levar a uma acidose
metabólica quando a concentração de lactato for
superior a 0,56 mg/dL. É um achado frequente em
acidemias orgânicas, distúrbios do ciclo da ureia e
distúrbios de oxidação de ácidos graxos, como resultado
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Lívia Leandro
da interferência no metabolismo secundário da coenzima
A, sendo muitas vezes acompanhado de cetose. Esses
grupos de DMH podem ser rapidamente distinguidos
com exames de acompanhamento, tais como ácidos
orgânicos, aminoácidos e análise de acilcarnitina.
A acidose láctica primária, por exemplo, é uma
alteração no metabolismo do piruvato ou de função de
cadeia respiratória, muitas vezes presentes com acidose
metabólica grave no período neonatal. Uma
característica presente nesse grupo, em oposição aos
grupos DMH secundário descritos anteriormente, é que o
quadro clínico não está relacionado com a ingestão de
proteínas. Na acidose láctica primária, o cálculo de
ambos, lactato e piruvato (L:P) e a análise no líquido
cefalorraquidiano (CFS) de lactato são como guia para
iniciar novas investigações. Deve-se observar que o
piruvato é extremamente instável e necessita de amostra
com a precipitação imediata do sangue total. No entanto,
se a medida exata do lactato e piruvato for realizada, a
razão L:P pode dar informações valiosas sobre o estado
redox citoplasmático. Uma razão elevada de L:P (> 3,05)
é sugestivo de um defeito ou deficiência da cadeia
respiratória do piruvato carboxilase, com uma relação
normal (< 3,05), sugerindo um distúrbio de
gliconeogênese ou deficiência de piruvato
desidrogenase.
Mais informações podem ser adquiridas a partir de
avaliação das concentrações de lactato no plasma em
relação aos estados alimentados e em jejum. Isso é de
uso particular na investigação de doenças de depósito
de glicogênio (GSD). Acidemia láctica no estado de
jejum é encontrada em GSD tipo I (deficiência de
glicose-6 fosfatase), em contraste com a GSD tipo III
(deficiência de amilo-1,6-glicosidase), em que o aumento
do lactato é mais notável após a alimentação. Ao
investigar essas condições, é importante que as
amostras sejam coletadas no período pré- e pós-prandial
para que a acidemia láctica não seja perdida. É por esta
razão que o lactato é uma medida importante em muitos
diagnósticos de jejuns de 24 h de perfis metabólitos (a
seguir).
Glicosaminoglicanos urinários
As mucopolissacaridoses são um grupo de distúrbios de
armazenamento lisossomal caracterizados
bioquimicamente pela acumulação de
glicosaminoglicanas (GAG) na urina. Clinicamente,
apresentam características faciais brutas, incluindo
anormalidades esqueléticas, hepatoesplenomegalia e
perda auditiva. A maioria das características não está
presentes ao nascimento, mas aparece com o decorrer
da idade. Se houver suspeita dessas doenças, uma
amostra de urina aleatória deve ser recolhida para
análise de GAG. Primeiro, é feita uma análise
quantitativa, comparando o intervalo de referência
relacionado com a idade. Este é, então, acompanhado
por eletroforese para identificar os GAG individuais dos
padrões típicos característicos de cada doença (Tabela
24.3). O diagnóstico definitivo é por análise enzimática.
TABELA 24.3 Mucopolissacaridoses
Ti
p
o
Distúrb
io
Glicosaminoglicano Urinário Deficiência
enzimática
I Hurler Sulfato de dermatano,
sulfato de heparina
α-iduronidaSe
II Hunter Sulfato de dermatano,
sulfato de heparina
Iduronato
sulfatase
III
A
Sanfili
ppo A
Sulfato de heparina Sulfamidase
de heparina
III
B
Sanfili
ppo B
Sulfato de heparina N-acetil-
α-glIcosamini
dase
III
C
Sanfili
ppo C
Sulfato de heparina N-acetiltransfe
rase
III
D
Sanfili
ppo D
Sulfato de heparina N-acetilglicosa
mino
sulfatase
I
V
A
Morqui
o A
Sulfato de queratano N-acetilgalact
osamina
6-sulfatase
I
V
B
Morqui
o B
Sulfato de queratano β-galactosidas
e
V
I
Marote
aux-L
amy
Sulfato de dermatano N-acetilgalact
osamina
4-sulfatase
V
II
Sly Sulfato de dermatano,
sulfato de heparina,sulfato
de condroitina
β-glucuronidas
e
Ácidos graxos de cadeia muito longa plasmáticos
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Os ácidos graxos de cadeia muito longa, com
aproximadamente ≥ 22 carbonos, são exclusivamente
metabolizados por β-oxidação nos peroxissomos. A
análise dos AGCML plasmáticos é, portanto, uma
importante investigação secundária em suspeitas de
doenças peroxissomais. Trata-se de um grupo
heterogêneo geneticamente, mas tanto nos distúrbios de
biogênese peroxissomal (como síndroma de Zellweger)
quanto nos defeitos de proteínas peroxissomais
individuais (os mais comuns são ALD ligado ao X), a
β-oxidação é prejudicada, levando ao acúmulo de
AGCML. A descoberta de uma relação elevada de
ácidos graxos C26:C22 é uma clara indicação de
disfunção peroxissomal. No entanto, é necessário notar
que, embora a análise do AGCML identifique a presença
de um distúrbio peroxissomal, os resultados devem ser
vistos em conjunto com os resultados clínicos, de
imagem e posterior análise laboratorial, como eritrócitos
plasmalogênio, os intermediários de ácidos biliares e
ácido pristânico para tornar possível um diagnóstico
preciso.
Testes funcionais e de carga
O objetivo dos testes funcionais ou de carregamento é
desmascarar DMH que são difíceis de diagnosticar por
técnicas convencionais. Eles são mais frequentemente
utilizados em situações em que as alterações
metabólicas não são claramente anormais e o
diagnóstico é incerto, por exemplo, muitos dos
transtornos de oxidação dos ácidos graxos, nos quais
achados bioquímicos podem ser sutis ou ausentes,
quando o paciente está bem. Se oportunidade para
coletar amostras for perdida, que é quando o paciente
está hipoglicêmico ou agudamente doente, uma rápida
análise controlada pode ser realizada para auxiliar no
diagnóstico.
Jejum diagnóstico
Durante um diagnóstico de jejum, amostras de sangue
são coletadas de 1 em 1 hora. As investigações devem
incluir os marcadores do metabolismo intermediário
(ácidos graxos não esterificados, hidroxibutirato e
lactato), acilcarnitinas e hormônios contrarreguladores
(insulina, hormônio de crescimento e cortisol). Ácidos
orgânicos urinários e acilcarnitina arterial devem ser
medidos no início do jejum. A concentração de glicose
sanguínea é monitorada utilizando um dispositivo de
teste de ponto adequado para a detecção de
hipoglicemia; no entanto, tais resultados devem ser
confirmados em laboratório. Devido aos riscos
associados a esse procedimento, jejuns para o
diagnóstico devem ser realizados sob a supervisão
médica em uma unidade especializada. Além de fornecer
informações de diagnóstico valioso, uma análise do
jejum possibilita avaliação no período de segurança – ou
seja, antes do início da hipoglicemia–, e devem ser
realizados anualmente em pacientes com distúrbio do
armazenamento de glicogênio.
Teste de sobrecarga de alopurinol
Testes de sobrecarga são utilizados para expor um
defeito enzimático, onde existe atividade residual. O
teste alopurinol pode ser usado desta forma para
confirmar o estado heterozigótico em portadoras de
deficiência de OTC. A urina é coletada para a medição
de orotidina e ácido orótico, antes e após a
administração de alopurinol. Embora esta seja uma
abordagem segura e não invasiva, nem todos os traços
são detectados em mulheres. Esta estratégia, embora
ainda em uso, está sendo substituída pela utilização da
análise de mutação.
Investigações confirmatórias
Análise enzimática: princípios gerais
A confirmação final do diagnóstico para suspeita de DMH
muitas vezes exige análise enzimática. Em alguns casos,
o teste de confirmação não é realizado, pois, muitas
vezes, o diagnóstico é inferido a partir de um histórico
clínico típico e um padrão característico de metabólitos
anormais. Em condições como a PKU, a utilização de um
procedimento invasivo, como biopsia do fígado, a
obtenção do tecido para análise enzimática não
contribuirá também para a supervisão do paciente. No
entanto, a maioria dos pacientes com uma suspeita de
DMH fará a análise enzimática para confirmação do
diagnóstico.
A análise enzimática pode ser realizada em vários tipos
de tecidos, variando entre células sanguíneas, fígado e
músculo, obtidos por biopsia. Uma amostra adequada é
de particular importância para DMH específicas de um
dado tecido; por exemplo, amostras de biopsia hepática
nos distúrbios do ciclo da ureia; e biopsia do músculo ou
do fígado para doenças de depósito de glicogênio que
são específicas do músculo ou do fígado. Se não for
esperado que o paciente com suspeita de DMH
sobreviva, é necessário coletar plasma, urina, pele e, se
possível, músculo e fígado para biopsias. As biopsias da
pele são de particular importância, uma vez que cultura
de fibroblastos pode ser estabelecida e o DNA extraído,
se necessário.
Galactose-1-fosfato urudil transferase sanguínea: A
galactosemia clássica, devido à deficiência na enzima
galactose-1-fosfato uridiltransferase (Gal-1-PUT ou
GALT), conduz à acumulação de galactose e outros
metabólitos tóxicos na introdução de lactose na dieta. No
passado, o teste para substâncias reduzidas na urina
derivava de um teste rápido para avaliação de
galactosemia. Agora, as suspeitas clínicas devem ser
urgentemente acompanhadas com testes de
confirmação da atividade GALT sanguínea. O médico
Lívia Leandro
solicitante deve indicar claramente o status de transfusão
da criança, uma vez que a transfusão de sangue anterior
invalida o resultado. Se uma criança passou por
transfusão, pode ser possível inferir o diagnóstico por
meio da análise de sangue dos pais e demonstrar se
eles são heterozigotos.
Triagem de enzima lisossomal: As doenças de
depósito lisossômico são um grupo de 40 diferentes
DMH caracterizadas pelo acúmulo de macromoléculas
em lisossomos, como resultado de defeitos enzimáticos
ou transportadores de proteínas específicas. O material
acumulado resulta em um aumento no tamanho e do
número destas organelas, conduzindo a disfunção
celular e características patológicas subsequentes. Os
distúrbios de armazenamento lisossomal são geralmente
classificados em função do material acumulado; por
exemplo, esfingolipidoses, mucolipidoses e
mucopolissacaridoses. Essas condições geralmente se
manifestam de forma crônica e progressiva, em muitos
casos com neurodegeneração. As principais
características clínicas são resumidas no Quadro 24.6.
QUA
DRO
24.6
Características clínicas e laboratoriais
sugestivas de uma possível doença de
depósito lisossômico
•Ascite neonatal
•Hidropsia fetal
•Características faciais brutas
•Displasia esquelética
•Hepatoesplenomegalia
•Neurodegeneração
•Opacificação da córnea
•Manchas vermelhas na mácula
•Linfócitos vacuolizados
Diagnósticos deste grupo de distúrbios são muitas
vezes difíceis, porque não há uma sobreposição na
apresentação clínica de cada doença. A abordagem de
screening é, portanto, adotada por laboratórios
especializados: o que garante a possibilidade máxima de
fazer um diagnóstico. Grupos de enzimas lisossomais no
plasma e leucócitos são analisados de acordo com as
características clínicas; por exemplo, se o paciente tiver
neurodegeneração ou presença ou ausência de
hepatoesplenomegalia. A escolha de enzimas é
adaptada para excluir a maioria das doenças de depósito
lisossômico. Essa abordagem requer uma boa
comunicação entre o hospital local e laboratório
especializado para que uma abordagem sistemática para
a investigação seja realizada.
Estudos complementares
Embora na maioria das DMH a deficiência da enzima
seja bem caracterizada, ainda há certo número de
distúrbios nos quais não houve a identificação da
proteína ou do gene mutado. Nessas condições, tais
como os que levam à diminuição da síntese de
adenosilcobalamina e as características clínicas da
acidemia metilmalônica responsiva à cobalamina
(classificados como CBLC e CBLC), uma abordagem
diferente paraconfirmar o diagnóstico pode ser
realizada. Para distinguir esses diferentes grupos,
estudos complementares podem ser realizados em
cultura de fibroblastos. O princípio da investigação é
comparar a incorporação de uma substância marcadora;
neste caso, propionato de etila, em paralelo, culturas de
células marcadas e não marcadas. Assim, a
classificação do paciente é utilizada para determinar um
eventual prognóstico e excluir a doença em outros
membros da família. No entanto, é provável que essa
abordagem seja substituída, uma vez que o locus gênico
foi identificado.
Análise de mutação gênica
A análise das mutações está desempenhando um papel
cada vez mais importante no diagnóstico de DMH. O uso
da nova geração de sequenciamento possibilitou uma
abordagem rápida e mais eficaz em termos de custos e
está se tornando um dos pilares das vias de diagnóstico.
A análise de mutações tem muitos benefícios para o
diagnóstico das DMH. É de grande utilidade no
diagnóstico pré-natal, em que a análise de mutações em
amostras de vilosidades coriônicas (CVS) pode ser
realizada muito mais cedo que o diagnóstico de enzimas
realizadas em cultura de amniócitos. Uma vez que a
mutação foi definida em proband (o primeiro de uma
família a ser estudado), testes nos demais membros
podem superar a necessidade de amostragem invasiva,
como biopsias hepáticas ou testes funcionais que podem
resultar em dados ambíguos.
As mutações são classificadas e a correlação
genótipo/fenótipo é bem estabelecida, podendo fornecer
informações úteis sobre o prognóstico e as opções de
tratamento. Em algumas doenças, como MCADD, uma
mutação causadora de doença comum (A985G) está
presente em muitos casos, e possibilita a utilização de
análise de mutação para afirmar o diagnóstico. A
abordagem de combinar ensaios de análises
metabólicas com mutações confirma o diagnóstico rápido
e pode descartar a necessidade de cultura de
fibroblastos. No entanto, é possível que surjam
problemas quando os heterozigotos compostos são
identificados: nesses casos, o significado da evolução
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151918/epub/OEBPS/Text/chapter24.xhtml#quad24-6
Lívia Leandro
clínica e da combinação de mutações pode não estar
claro.
DIAGNÓSTICO PRÉ NATAL
A disponibilidade de diagnóstico pré-natal oferece uma
série de opções para uma família em que há suspeita de
uma doença genética grave. No campo das DMH, o
diagnóstico pré-natal é frequentemente solicitado se uma
criança previamente afetada tiver um prognóstico ruim,
especialmente quando as opções de tratamento são
limitadas. Doenças metabólicas hereditárias são
geralmente diagnosticadas no pré-natal usando análise
enzimática em amniócitos cultivados ou análise de
mutação no CVS.
A amniocentese, realizada no primeiro ou segundo
trimestre de gestação, fornece amniócitos fetais para
cultura. A análise da atividade enzimática pode ser
realizada nessas culturas em comparação com
referência apropriada para confirmar o diagnóstico. A
limitação dessa abordagem é a escala de tempo: a
cultura de amniócitos costuma levar 4 a 6 semanas para
se estabelecer, levando à ansiedade adicional para a
família e tempo limitado para a tomada de decisão. Uma
vez que apenas um pequeno número de análises é
realizado a cada ano, o diagnóstico pré-natal de DMH
utilizando essas técnicas é realizado em apenas alguns
centros especializados.
A amostragem do vilo coriônico é realizada geralmente
em 9 a 12 semanas de gestação, proporcionando a
oportunidade para o diagnóstico precoce e dando mais
tempo para aconselhamento e aborto mais seguro, se
esta opção for a escolhida. Nessa técnica, as células das
vilosidades fetal obtidas por amnioscopia são dissecadas
a partir do tecido materno, e o DNA é extraído para
análise de mutações. A adesão a técnicas rigorosas é
fundamental para evitar a contaminação de células
maternas que podem resultar em ambiguidade de
diagnóstico.
IDENTIFICAR DIAGNÓSTICO E RELACIONAR
SINTOMAS
CASO CLÍNICO
Estado do nascimento:após
38 semanas João nasceu com 3,2 Kg, 50 cm de
comprimento e 35 cm de perímetro cefálico.
Sintomas 3 meses após: Ele não interagia bem
e apresentava tremores nas mãos e pés. No sexto mês
João deu um grande susto na sua mãe, de repente
sofreu uma crise convulsiva,
Exame clínico: apirético, apresentando deficiência de
pigmentação da pele, sinais de deficiência psicomotora,
perímetro cefálico abaixo do percentil 5, ligeiro tremor de
extremidades, sem rigidez da nuca, urina com odor fétido
(mofo) e auscultação cardíaca e pulmonar sem
alterações.
Histórico familiar: tia‐avó paterna falecida aos 30
anos, que sofria de retardo mental e possuía a “cabeça
pequena”.
Hipótese Diagnóstica: Fenilcetonuria
Conceito: Fenilcetonúria (FNC) é um erro inato do
metabolismo, de herança autossômica recessiva, cujo
defeito metabólico (geralmente na fenilalanina
hidroxilase) leva a acúmulo de fenilalanina (FAL) no
sangue e a aumento da excreção urinária de ácido
fenilpirúvico e fenilalanina. Foi a primeira doença
genética a ter um tratamento realizado a partir de
terapêutica dietética específica.
Sem a instituição de diagnóstico e tratamento precoces
(anterior aos 3 meses de vida através de programas de
triagem neonatal), a criança portadora de fenilcetonúria
apresenta um quadro clínico clássico caracterizado por
atraso global do desenvolvimento neuropsicomotor,
deficiência mental, comportamento agitado ou padrão
autista, convulsões, alterações eletroencefalográficas e
odor característico na urina. Pacientes que fazem o
diagnóstico no período neonatal e recebem a terapia
dietética adequada precocemente não apresentam o
quadro clínico descrito.
O tratamento da fenilcetonúria é essencialmente
dietético e visa o controle dos níveis séricos da
fenilalanina para que não atinjam valores neurotóxicos,
mas que sejam adequados para o crescimento e
desenvolvimento saudáveis. A alimentação com baixo
teor de fenilalanina deve ser introduzida no primeiro mês
de vida e mantida pela vida inteira. A adesão dietética é
a que promove o melhor resultado a longo prazo no
crescimento, comportamento e cognição do
fenilcetonúrico. No entanto, é um dos fatores mais
críticos a serem abordados, pois a lista de alimentos
proibidos é extensa e engloba muitos dos produtos que
fazem parte dos hábitos alimentares dos brasileiros. A
dieta dos fenilcetonúricos é, portanto, monótona,
dispendiosa e pouco palatável.
Lívia Leandro
Três formas de apresentação metabólicas são
reconhecidas e classificadas de acordo com o percentual
de atividade enzimática encontrado:
• fenilcetonúria clássica: quando a atividade da enzima
fenilalanina hidroxilase é praticamente inexistente
(atividade inferior a 1%) e, conseqüentemente, os níveis
plasmáticos encontrados de FAL são superiores a 20
mg/dl.
• fenilcetonúria leve: quando a atividade da enzima é
de 1 a 3% e os níveis plasmáticos de FAL encontram-se
entre 10 mg/dl e 20 mg/dl.
• hiperfenilalninemia transitória ou permanente:
quando a atividade enzimática é superior a 3% e os
níveis de FAL encontram-se entre 4 mg/dl e 10 mg/dl;
esta situação é considerada benigna, não ocasionando
qualquer sintomatologia clínica.
Uma atenção especial deve ser dada às crianças do
sexo feminino com quadros de hiperfenilalaninemia
permanente porque, na gestação, as quantidades
aumentadas da FAL materna (valores acima de 4 mg/dl)
levam a uma maior incidência de deficiência mental
(21%), microcefalia (24%) e baixo peso ao nascimento
(13%). Estas meninas, na idade fértil, devem ser
orientadas a iniciar a dieta para pacientes
fenilcetonúricos e manter níveis iguais ou inferiores a 4
mg/dl antes da concepção, assim como durante toda a
gestação.
Há casos de hiperfenilalaninemias atípicas, causadas
por deficiência no co-fator da tetra-hidrobiopterina (BH4)
- com incidência de 1% a 3% dos casos -, com pior
prognóstico porque apresentam quadro clínico mais
intenso, sendo o tratamento dietético de pouca valia na
maioria das vezes1 . O tratamento da fenilcetonúria
consta de intervenção dietética com restrição