Funcionamento dos hormônios sexuais masculinos (eixo hipotálamo-hipófise-gônadas)

Prévia do material em texto

Isabela V. Mion - UC2
FUNCIONAMENTO DOS HORMÔNIOS
SEXUAIS MASCULINOS (EIXO
HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-GÔNADAS)
- androgênios são hormônios esteroides com efeitos masculinizantes
- o androgênio mais abundante na circulação é a testosterona, e embora encontrada em menores
concentrações na circulação, a dihidrotestosterona (DHT) é produzida a partir da própria
testosterona nos tecidos que expressam a enzima 5alfa-redutase, como a próstata e o folículo
pilossebáceo - sua ação é mais potente que a da testosterona, e seus efeitos são indispensáveis
para a diferenciação sexual masculina
- outros androgênios, com ação mais fraca, incluem a androstenediona, a desidroepiandrosterona
(DHEA) e seu sulfato (DHEA-S)
➤ síntese e secreção
- no homem, as principais fontes de androgênios são a suprarrenal e o testículo
- em ambos os locais de síntese, a molécula precursora dos androgênios é o colesterol
- a testosterona é produzida nas células de Leydig (interstício dos túbulos seminíferos), e é
secretada no líquido dos túbulos seminíferos e nos capilares intersticiais, de onde atinge a
circulação sistêmica para posteriormente exercer seus efeitos endócrinos
- mesmo durante a vida fetal, os testículos
são estimulados pela gonadotropina coriônica,
proveniente da placenta, a produzir quantidades
moderadas de testosterona por todo o período de
desenvolvimento fetal (a partir da 7ª semana) e
por 10 semanas ou mais após o nascimento.
Praticamente não é produzida testosterona
durante a infância, até cerca da idade de 10 a 13
anos, então a produção de testosterona aumenta
rapidamente sob estímulo dos hormônios
gonadotróficos da hipófise anterior, no início da
puberdade, permanecendo assim pela maior
parte do resto da vida, diminuindo rapidamente
Isabela V. Mion - UC2
após os 50 anos e caindo para 20% a 50% dos valores máximos, aos 80 anos
➤ transporte e metabolismo
- a testosterona circula em grande proporção acoplada à proteína ligadora de hormônios sexuais
(SHBG) e à albumina
- apenas cerca de 2% da testosterona circulante fica disponível na forma livre, que é captada pelas
células-alvo e, à medida que isso ocorre, novas moléculas do hormônio se desprendem das
proteínas ligadoras e recompõem o estoque de testosterona livre
➤ mecanismo de ação
- os androgênios exercem seus efeitos por
meio de receptores intracelulares que são fatores
de transcrição e regulam a produção de mRNA de
genes-alvo, por mecanismo dependente da ligação
com o hormônio: testosterona e dihidrotestosterona
ligam-se ao receptor androgênico (AR), no
citoplasma ou no núcleo, e o complexo
hormônio-receptor liga-se ao elemento responsivo
de androgênios no DNA, iniciando a transcrição de
genes-alvo
- além desse mecanismo clássico, evidências
recentes indicam que, à semelhança do observado
com receptores estrogênicos, também haja o
envolvimento de receptores androgênicos de
membrana em ações rápidas, não genômicas, em diversos tecidos
➤ efeitos fisiológicos
- os hormônios androgênios são fundamentais para a diferenciação sexual, o amadurecimento
sexual e a fertilidade masculina
- em geral, a testosterona é responsável pelas características que diferenciam o corpo masculino
- a ativação do receptor androgênico promove a transcrição de determinados genes e inibe a
expressão de outros
- isso ocorre em grande variedade de tipos celulares e tecidos, o que resulta em ampla gama de
efeitos fisiológicos
- esses efeitos são evidentes durante a diferenciação sexual no feto masculino (sendo
denominados caracteres sexuais primários) e a partir da puberdade (sendo, então, chamados de
caracteres sexuais secundários)
- algumas dessas transformações são definitivas, mesmo que cesse a produção de testosterona,
enquanto outras podem ser revertidas por uma eventual castração ou insuficiência gonádica do
homem adulto
- efeitos testosterona: desenvolvimento das características do corpo masculino, incluindo a
formação do pênis e do saco escrotal; induz a formação da próstata e das vesículas seminais e
dos ductos genitais masculinos; inibe a formação dos órgãos genitais femininos; estímulo para
descida dos testículos (últimos 2-3 meses de gestação); aumento do pênis, testículo e sacro
escrotal após a puberdade; características sexuais secundárias, que começa na puberdade e
termina na maturidade (pelos corporais, calvíce, voz, aumento na espessura da pele,
desenvolvimento da musculatura, aumenta da matriz óssea e da retenção de cálcio, aumento no
metabolismo basal e das hemácias, aumento na reabsorção de sódio)
Isabela V. Mion - UC2
➤ eixo hipotálamo-hipófise-glândula
- a maior parte do controle das funçõe sexuais,
tanto dos homens quanto das mulheres, começa com a
secreção do hormônio liberador de gonadotropina
(GnRH) pelo hipotálamo, que estimula a hipófise anterior
a secretar 2 outros hormônios chamados de hormônios
gonadotrópicos: hormônio luteinizante (LH) e hormônio
folículo-estimulante (FSH)
- o LH é o estímulo primário para a secreção de
testosterona pelos testículos e o FSH estimula
principalmente a espermatogênese
- o GnRH é secretado pelos neurônios e liberado
no sistema vascular porta hipotalâmico-hipofisário, onde
então é transportado para a hipófise anterior na
circulação porta hipofisária, e estimula a liberação de
duas gonadotropinas, o LH e o FSH
- o GnRH é secretado durante poucos minutos,
intermitentemente, a cada 1 a 3 horas, e a intensidade
desse estímulo hormonal é determinada de 2 maneiras:
pela frequência desses ciclos de secreção e pela
quantidade de GnRH liberado em cada ciclo
- a secreção de LH pela hipófise anterior é também
cíclica, seguindo quase fielmente o padrão de liberação
pulsátil do GnRH
- ao contrário, a secreção de FSH aumenta e diminui apenas ligeiramente a cada flutuação da
secreção do GnRH
- durante a infância, o hipotálamo simplesmente não secreta quantidades significativas de GnRH e,
nessa fase, pequenas secreções de qualquer hormônio esteroide exerce efeito inibitório intenso
sobre a secreção hipotalâmica de GnRH
- os dois hormônios gonadotrópicos, LH e FSH, são secretados pelas mesmas células da hipófise
anterior, chamadas gonadotropos
- o LH e o FSH são glicoproteínas e exercem seus efeitos sobre os tecidos-alvos nos testículos,
principalmente por ativar o sistema de segundo mensageiro do monofosfato cíclico de adenosina
que, por sua vez, ativa sistemas enzimáticos específicos nas respectivas células-alvo
- a testosterona é secretada pelas células intersticiais de Leydig nos testículos, mas apenas quando
essas são estimuladas pelo LH proveniente da hipófise anterior
- o LH tem como segundo mensageiro o cAMP, que estimula a mobilização de colesterol a partir
dos ésteres colesterol e sua conversão à pregnenolona
- a quantidade de testosterona secretada aumenta, aproximadamente, em proporção direta à
quantidade de LH disponível
- a testosterona secretada pelos testículos em resposta ao LH tem efeito recíproco de inibir a
secreção de LH pela hipófise anterior
- a maior parte da inibição, provavelmente resulta do efeito direto da testosterona sobre o
hipotálamo, reduzindo a secreção de GnRH, que produz redução correspondente na secreção de
LH e de FSH pela hipófise anterior, e a redução no LH diminui a secreção de testosterona pelos
testículos
Isabela V. Mion - UC2
- o FSH estimula o crescimento testicular durante a puberdade e aumenta a produção de uma
proteína ligadora de androgênios (ABP) pelas células de Sertoli, que assegura altas
concentrações locais de testosterona; também estimula a atividade aromatase nas células de
Sertoli, o que favorece a produção local de estradiol; indiretamente, a maturação das células de
Leydig e sua produção de androgênios também podem ser influenciadas pelo FSH, que modula
os efeitos do LH por intermédio de fatores autócrinos e parácrinos
- o FSH liga-se a receptores específicos associados às células de Sertoli nos túbulos seminíferos, o
que faz com essas células cresçam e secretem várias substâncias espermatogênicas
- simultaneamente, a testosterona (e a dihidrotestosterona)que se difunde das células de Leydig
nos espaços intersticiais para os túbulos seminíferos também tem efeito trófico intenso sobre a
espermatogênese. Assim, para iniciar a espermatogênese, é necessário tanto o FSH quanto a
testosterona
- quando os túbulos seminíferos deixam de produzir espermatozoides, a secreção de FSH pela
hipófise anterior aumenta acentuadamente
- inversamente, quando a espermatogênese ocorre muito rapidamente, a secreção de FSH pela
hipófise diminuiu. Acredita-se que a causa desse efeito de feedback negativo sobre a hipófise
anterior seja a secreção de outro hormônio pelas células de Sertoli, chamado de inibina B, que
tem efeito direto intenso sobre a hipófise anterior, inibindo a secreção de FSH e, possivelmente,
efeito discreto sobre o hipotálamo, inibindo a secreção de GnRH
- o potente efeito de feedback inibitório da inibina sobre a hipófise anterior fornece importante
mecanismo de feedback negativo para o controle da espermatogênese, operando
simultaneamente, e em paralelo, ao mecanismo de feedback negativo para o controle da secreção
de testosterona
- durante a gravidez, o hormônio gonadotropina coriônica humana (hCG) é secretado pela placenta
e circula na mãe e no feto. Esse hormônio tem quase os mesmo efeitos que o LH sobre os órgãos
sexuais
- durante a gravidez, se o feto for do sexo masculino, a hCG da placenta faz com que os testículos
do feto secretem testosterona