SOI II - Sistema Reprodutor feminino (Diferenciação Sexual)

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GABRIEL MAIA 
AULA XXV – Diferenciação e Desenvolvimento das Gônodas. 
Monitor – SOI e HAM
Gabriel Maia
@Algummaia
O músculo liso é um tecido vital que realiza processos contrateis involuntários, e de forma rítmica propicia o 
trabalho de parto. Isso se deve às suas características histológicas.
Não há um consenso sobre qual fator desencadeia o trabalho de parto, e é cabível compreender que múltiplos 
fatores desencadeiam esse processo: Crescimento Fetal, Aumento da Função Placentária e Distensão da 
musculatura uterina
As células tronco são estágios da diferenciação celular em graus de comprometimento distintos, que garante que 
os diferentes tecidos do corpo sejam formados e regenerados.
Gabriel Maia
@algummaia
Compreender a diferenciação sexual masculina e feminina
OBJETIVO
O sexo de um embrião na fase inicial de desenvolvimento é difícil de ser determinado, uma vez
que as estruturas reprodutivas não começam a se diferenciar até a sétima semana de
desenvolvimento. Antes da diferenciação, os tecidos embrionários são considerados
bipotenciais, pois eles não podem ser morfologicamente diferenciados entre masculino e
feminino. A gônada bipotencial possui um córtex externo e uma medula interna. Sob a
influência do sinal adequado de desenvolvimento (descrito mais adiante), a medula se
diferencia em testículo. Na ausência desse sinal, o córtex se diferencia em tecido ovariano.
A genitália interna bipotencial é constituída por dois pares de ductos acessórios: os ductos de
Wolff (ductos mesonéfricos), derivados do rim embrionário, e os ductos de Müller (ductos
paramesonéfricos). À medida que o desenvolvimento prossegue ao longo das linhagens
masculina ou feminina, um dos pares de ductos se desenvolve, ao passo que o outro se
degenera. A genitália externa bipotencial é constituída por tubérculo genital, pregas uretrais,
sulco uretral e eminências labioscrotais. Que se diferenciam em estruturas reprodutivas
masculinas ou femininas conforme o desenvolvimento progride.
O que faz alguns zigotos (uma única célula) se tornarem homens e outros se tornarem
mulheres? A diferenciação sexual depende da presença ou da ausência do gene SRY (região
determinante do sexo do cromossomo Y, do inglês, Sex-determining Region ofthe Y
chromosome).
Gabriel Maia
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D E S E N V O L V I M E N T O E M B R I O N Á R I O M A S C U L I N O
Na presença de um gene SRY funcional, a gônada bipotencial se desenvolverá,
originando os testículos. Na ausência de um gene SRY e sob o controle de múltiplos
genes específicos da mulher, as gônadas se desenvolverão em ovários.
O gene SRY codifica uma proteína (fator de determinação testicular, ou TDF [do
inglês, testis-determining factor]), que se liga ao DNA e ativa genes adicionais,
incluindo SOX9, WT1 (proteína tumoral de Wilms) e SF1 (fator esteroidogênico). Os
produtos proteicos destes e de outros genes promovem o desenvolvimento da
medula gonadal em testículo. O desenvolvimento testicular não requer hormônios
sexuais masculinos, como a testosterona. O embrião em desenvolvimento não pode
secretar testosterona até as gônadas se diferenciarem em testículos.
Uma vez que os testículos se diferenciam, eles começam a secretar três hormônios
que influenciam o desenvolvimento da genitália masculina, externa e interna. As
células de Sertoli testiculares secretam a glicoproteína hormônio anti-mülleriano
(AMH, do inglês, antimüllerian hormone, também chama-do de substância inibidora
Mülleriana). As células intersticiais (Leydig) testiculares secretam androgênios:
testosterona e seu derivado, di-hidrotestosterona (DHT). A testosterona e a DHT são
os hormônios esteroides dominantes em homens. Ambos se ligam ao mesmo
receptor de androgênios, porém os dois ligantes levam a respostas diferentes.
Gabriel Maia
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No feto em desenvolvimento, o hormônio anti-mülleriano causa a regressão dos
ductos de Müller. A testosterona converte os ductos de Wolff nas estruturas
acessórias masculinas: epidídimo, ducto deferente e vesícula seminal. Mais adiante no
desenvolvimento fetal, a testosterona controla a migração dos testículos da
cavidade abdominal para o escroto, ou saco escrotal. As demais características
sexuais masculinas, como a diferenciação da genitália externa, são controladas
principalmente pela DHT.
A importância da DHT no desenvolvimento masculino veio à tona nos estudos de
sujeitos com pseudo-hermafroditismo, descritos no início deste capítulo. Esses
homens herdam um gene defeituoso da 5-redutase, a enzima que catalisa a
conversão de testosterona em DHT. Embora a secreção de testosterona seja normal,
esses homens não possuem níveis adequados de DHT e, como resultado, a genitália
externa masculina e a próstata não se desenvolvem completamente durante o
período fetal.
Ao nascimento, as crianças com pseudo-hermafroditismo aparentam ser do sexo
feminino, e são criadas como tal. Entretanto, na puberdade, os testículos começam
novamente a secretar testosterona, causando a masculinização da genitália externa,
o crescimento dos pelos pubianos (embora os pelos na face e no corpo sejam
escassos) e o engrossamento da voz. Estudando a enzima 5␣-redutase defeituosa
desses sujeitos, os cientistas têm conseguido separar os efeitos da testosterona
daqueles da DHT.
A exposição dos tecidos não genitais à testosterona durante o desenvolvimento
embrionário tem efeitos masculinizantes, como a alteração da responsividade do
encéfalo a certos hormônios. Um aspecto controverso do efeito masculinizante da
testosterona é a sua influência no comportamento sexual humano e na identidade
de gênero.
Está bem documentado que o comportamento sexual do adulto em muitos
mamíferos não humanos depende da ausência ou da presença de testosterona
durante períodos críticos do desenvolvimento encefálico. Entretanto, uma relação
de causa-efeito similar nunca foi comprovada nos seres humanos. No
comportamento humano, é muito difícil separar as influências biológicas dos
fatores ambientais, e provavelmente muitos anos se passarão antes que essa
questão seja resolvida.
D E S E N V O L V I M E N T O E M B R I O N Á R I O F E M I N I N O
No embrião feminino, que não espressa o gene SRY, o córtex da gônada bipotencial
desenvolve-se e forma tecido ovariano. Pesquisas indicam que o desenvolvimento
feminino é mais complexo do que originalmente se pensou, com diversos genes
necessários para o desenvolvimento de ovários funcionais.
Na ausência do AMH testicular, o ducro de Müller dá origem à porção superior da
vagina, ao útero e às trompas de Falópio, assim denominadas em homenagem ao
anatomista que as descreveu pela primeira vez.
Gabriel Maia
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As trompas de Falópio também são chamadas de tubas uterinas ou
ovidutos. Na ausência de testosterona, os ductos de Wolff degeneram. Na
ausência de DHT, a genitália externa assume características femininas
Gabriel Maia
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O controle hormonal da reprodução em ambos os sexos segue o padrão básico
hipotálamo-hipófise anterior (adeno-hipófise)-glândula periférica. O hormônio
liberador de gonadotrofinas (GnRH, do inglês, gonadotropin-releasing hormone)
liberado pelo hipotálamo controla a secreção de duas gonadotrofinas da adeno-
hipófise: hormônio folículo-estimulante (FSH, do inglês, follicle-stimulating
hormone) e hormônio luteinizante (LH, do inglês, luteinizing hormone). Por sua vez,
FSH e LH atuam nas gônadas.
Compreender a regulação hormonal das gônadas
OBJETIVO
V I A S D E C O N T R O L E
O FSH, junto com os hormônios esteroides gonadais, é necessário para iniciar e
manter a gametogênese. O LH atua principalmente sobre células endócrinas,
estimulando a produção dos hormônios esteroides gonadais. Apesar de o principal
controle da função gonadal se originar no encéfalo, as gônadas também
influenciam a sua própria função. Ovários e testículos secretam hormônios
peptídicos que exercem retroalimentação diretamente sobre a hipófise.
As inibinas inibema secreção do FSH, e os peptídeos relacionados, chamados de
ativinas, estimulam a secreção do FSH. As ativinas também promovem a
espermatogênese, a maturação do ovócito e o desenvolvimento do sistema
nervoso do embrião.
Estes peptídeos gonadais são produzidos também por tecidos não gonadais, sendo
que suas outras funções ainda estão sendo investigadas. O AMH, apresentado na
discussão sobre a diferenciação sexual durante o desenvolvimento, também é
sintetizado por células dos ovários e dos testículos após o nascimento. Inibinas, ativinas
e AMH são parte de uma superfamília de fatores relacionados à diferenciação e ao
crescimento, conhecidos como fatores de transformação do crescimento.
Gabriel Maia
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As alças de retroalimentação do sistema reprodutivo também são muito
complexas. As vias de retroalimentação dos hormônios tróficos seguem os
padrões gerais da retroalimentação negativa. Os hormônios gonadais atuam
sobre a secreção de GnRH, de FSH e de LH em uma retroalimentação de alça longa
V I A S D E R E T R O A L I M E N T A Ç Ã O
Quando os níveis circulantes dos esteroides gonadais estão baixos, a adeno-
hipófise secreta FSH e LH. Conforme a secreção de esteroides aumenta, a
retroalimentações negativa geralmente inibe a liberação das gonadotrofinas. Os
androgênios sempre mantêm uma retroalimentação negativa sobre a liberação
de gonadotrofinas: quando os níveis de androgênios aumentam, a secreção de FSH
e de LH diminui. Entretanto, em um mecanismo incomum, altas concentrações de
estrogênios podem exercer retroalimentação negativa ou positiva.
Baixos níveis de estrogênio não exercem retroalimentação. Concentrações
moderadas de estrogênio possuem efeito de retroalimentação negativa. Contudo,
se os níveis de estrogênio sobem rapidamente até um nível limiar e permanecem
altos por pelo menos 36 horas, a retroalimentação muda de negativa para
positiva, e a secreção de gonadotrofinas (particularmente LH) é estimulada. O
efeito paradoxal do estrogênio sobre a liberação das gonadotrofinas tem um
papel importante no ciclo reprodutivo feminino.
Os cientistas ainda não compreenderam completamente o mecanismo subjacente a
esta mudança de retroalimentação negativa para positiva, mas as evidências indicam
que o estrogênio influencia a liberação de GnRH pelos neurônios hipotalâmicos.
A liberação tônica do GnRH pelo hipotálamo ocorre em pequenos pulsos a cada 1 a
3 horas, anto nos homens quanto nas mulheres. A região do hipotálamo que
contém os corpos celulares dos neurônios GnRH tem sido chamada de gerador do
pulso de GnRH, pois aparentemente coordena a secreção pulsátil periódica do
GnRH.
L I B E R A Ç Ã O P U L S Á T I L D O G n R H
Gabriel Maia
@algummaia
Os cientistas se perguntavam por que a liberação tônica do GnRH ocorria em
pulsos, em vez de em um padrão contínuo, mas diversos estudos têm mostrado a
importância desses pulsos. As crianças que apresentam deficiência de GnRH não
amadurecem sexualmente na ausência de estimulação das gônadas pelas
gonadotrofinas.
Se tratadas com infusão contínua de GnRH, por meio de uma bomba de infusão,
essas crianças não amadurecerão sexualmente. No entanto, se as bombas forem
ajustadas para liberar o GnRH em pulsos similares aos que ocorrem naturalmente,
as crianças entrarão na puberdade. Aparentemente, altos níveis contínuos de GnRH
causam uma regulação para baixo dos receptores de GnRH nas células produtoras
de gonadotrofinas, fazendo a hipófise não ser capaz de responder ao GnRH.
Esta regulação para baixo dos receptores é a base para o uso terapêutico do GnRH
no tratamento de certas disfunções. Por exemplo, pacientes com cânceres de
próstata e de mama estimulados por androgênios ou estrogênios podem receber
agonistas do GnRH para diminuir o crescimento das células cancerosas. Parece
paradoxal dar a esses pacientes um medicamento que estimula a secreção de
androgênios e de estrogênios, porém, após um breve aumento no FSH e no LH, a
hipófise torna-se insensível ao GnRH. Então, a secreção de FSH e de LH diminui, e a
liberação gonadal dos hormônios esteroides também diminui. Em essência, o
agonista do GnRH gera uma castração química que é revertida quando o
medicamento não é mais administrado.
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