Fisiologia das glândulas supra-renais

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Maria Tereza Trindade Teixeira - Medicina Fisiologia
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> Anatomia
As duas glândulas adrenais situam-se
medialmente aos pólos superiores dos
dois rins.
Como os rins, elas são retroperitoneais e
estão envoltas por tecido adiposo
abundante.
As glândulas suprarrenais estão inclusas
em uma cápsula de tecido conectivo e
possuem um fornecimento de sangue
bem desenvolvido.
Cada glândula é composta por duas
partes distintas, a medula adrenal e o
córtex adrenal.
A medula adrenal, que consiste nos 20%
centrais da glândula, é funcionalmente
relacionada ao sistema nervoso simpático
e secreta os hormônios adrenalina e
noradrenalina em resposta à estimulação
simpática.
Por sua vez, esses hormônios causam
praticamente os mesmos efeitos que a
estimulação direta dos nervos simpáticos
em todas as partes do corpo.
O córtex adrenal secreta um grupo
totalmente diferente de hormônios,
chamados de corticosteróides. Esses
hormônios são sintetizados a partir do
colesterol esteroide, e todos eles têm
fórmulas químicas semelhantes.
No entanto, pequenas diferenças em suas
estruturas moleculares fazem com que
apresentem funções distintas, mas muito
importantes.
> Histologia
A medula suprarrenal origina-se de
células da crista neural que também
originam os neurônios pós-gangliônicos
da divisão simpática do sistema nervoso
autônomo.
Diferentemente da maioria das glândulas
do corpo, que se desenvolvem a partir das
invaginações do tecido epitelial, o córtex
suprarrenal é derivado da mesoderme.
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A trabécula da cápsula de tecido
conectivo penetra a glândula suprarrenal
em diversas localidades, e numerosos
vasos sanguíneos adentram pela
trabécula.
A medula suprarrenal consiste em
células poliédricas empacotadas
localizadas centralmente na glândula.
O córtex suprarrenal é composto por
pequenas células que formam três
camadas distintas: a zona glomerulosa, a
zona fasciculada e a zona reticulada.
A zona glomerulosa, localizada
imediatamente abaixo à cápsula, é
composta de pequenos grupos de células
que secretam aldosterona.
A zona fasciculada, secreta o cortisol.
Nessa camada, as células formam longas
colunas, ou fascículos, que se estendem
da superfície para à medula da glândula.
A zona reticulada, secreta androgênios e
é uma camada fina de cordões de células
dispostas irregularmente.
> Hormônios Medulares
A medula suprarrenal secreta dois
importantes hormônios: adre- nalina, que
corresponde a 80% dos hormônios da
medula suprarrenal, e a noradrenalina,
que corresponde a 20%.
! A noradrenalina é precursora para a
formação de adrenalina.
Pelo fato de a medula suprarrenal
consistir em células derivadas de mesmas
células que dão origem a neurônios
pós-gangliônicos simpáticos, seus
produtos secretados são
neuro-hormônios.
A adrenalina e a noradrenalina
combinam-se com receptores
adrenérgicos, que são receptores de
membrana nas células-alvo.
Elas são classificadas como receptores
alfa-adrenérgicos ou beta-adrenérgicos, e
cada uma dessas categorias possuem
subcategorias que afetam os tecidos-alvo
diferentemente.
Todos os receptores adrenérgicos
funcionam por meio de mecanismos de
proteínas G.
Em geral, os receptores α-adrenérgicos
causam a abertura de canais de Ca2+ que
induzem a liberação de Ca2+ do retículo
endoplasmático pela ativação das
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enzimas fosfolipases, abertura dos canais
de K+, diminuição da síntese de cAMP ou
estimulação da síntese de moléculas
eicosanoides como as prostaglandinas. Os
receptores beta-adrenérgicos aumentam
a síntese de cAMP.
A adrenalina aumenta o nível de glicose
no sangue. Ela se liga aos receptores de
membrana das células do fígado.
O cAMP, em contrapartida, aumenta a
atividade de enzimas que catalisam a
quebra de glicogênio para glicose e libera
glicose das células do fígado para o
sangue.
A adrenalina também aumenta a quebra
de glicogênio nos músculos, mas os
músculos não liberam a glicose para o
sangue, sendo metabolizados pelas
células musculares.
Ela também aumenta a quebra de lipídeos
do tecido adiposo e ácidos graxos são
liberados no sangue.
Os ácidos graxos podem ser capturados e
metabolizados por tecidos como o
músculo esquelético e cardíaco.
A adrenalina e a noradrenalina aumentam
a frequência e força de contração do
coração e causam a contração dos vasos
sanguíneos na pele, rins, trato
gastrintestinal e outras vísceras.
A adrenalina causa também a dilatação
dos vasos sanguíneos dos músculos
esquelético e cardíaco.
A secreção dos hormônios da medula
suprarrenal prepara o indivíduo para
atividades físicas e é um importante
componente da resposta de luta ou fuga.
Essa resposta resulta em atividade
reduzida de órgãos não essenciais à
atividade física, bem como aumento do
fluxo de sangue e atividade metabólica
em órgãos que participam da atividade
física.
Além disso, são mobilizados nutrientes
que possam ser utilizados para sustentar
o exercício físico.
Os efeitos da adrenalina e da
noradrenalina são curtos porque esses
hormônios são rapidamente
metabolizados, excretados ou capturados
pelos tecidos. Suas meia-vidas no sistema
circulatório são mensuradas em minutos.
A liberação dos hormônios da medula
suprarrenal ocorre em resposta à
estimulação por neurônios simpáticos
porque a medula suprarrenal é uma parte
especializada do sistema nervoso
autônomo.
Diversas condições, incluindo excitação
emocional, injúria, estresse, exercício e
glicemia baixa, levam à liberação de
neuropeptídeos da medula suprarrenal.
Síntese das catecolaminas:
A síntese de catecolaminas é realizada a
partir do aminoácido tirosina, proveniente
da dieta ou da hidroxilação da fenilalanina
no fígado.
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O passo limitante na biossíntese de
catecolaminas é a conversão da tirosina
em diidroxifenilalanina (LDopa), reação
catalisada pela ação da enzima citosólica
tirosina hidroxilase (TH), na presença do
co-fator tetraidropterina.
! Portanto, a produção de catecolaminas é
dependente da ação dessa enzima. ]
As catecolaminas são produzidas a partir
do aminoácido tirosina, que, uma vez
internalizado na célula cromafim, passa ao
citoplasma.
No citoplasma, a tirosina sofre ação da
enzima tirosina hidroxilase (TH),
formando a di-hidroxi-fenilalanina, a
dopa. A atividade da tirosina hidrolase é o
passo limitante na síntese das
catecolaminas.
A dopa, então, sofre ação da enzima
dopa-descarboxilase, formando a
dopamina. Na adrenal, parte da dopamina
pode ser estocada, mas a maior parte
continua na via, para formar as
catecolaminas.
A produção de dopamina, nos neurônios
dopaminérgicos, até essa etapa, é comum
à das catecolaminas. No entanto, no
processo de formação de adrenalina e
noradrenalina, a dopamina continua na
via.
A dopamina, então, sofre ação de
dopamina beta-hidroxilase, formando
noradrenalina. A dopamina, então, sofre
ação de dopamina beta-hidroxilase,
formando noradrenalina.
Em seguida, parte da noradrenalina é
estocada e parte sofre ação da enzima
feniletanomina N-metiltransferase
(FMNT), enzima que é estimulada pelo
cortisol.
A adrenalina e a noradrenalina, então, são
estocadas em vesículas na medula do
adrenal e são secretadas em resposta a
diferentes estímulos nervosos que
desencadeiam exocitose a partir da ação
do neurotransmissor acetilcolina, que age
nos receptores nicotínicos das células
cromafins.
Portanto, com a ligação de acetilcolina,
liberada pelo neurônio préganglionar, nos
receptores nicotícos nas membranas das
células cromafins, há abertura de canais
de sódio, que leva ao influxo de sódio na
célula.
O aumento do sódio intracelularleva à
despolarização da membrana. A
despolarização leva à abertura dos canais
de cálcio, que leva ao influxo de cálcio na
célula.
O aumento do fluxo citosólico de cálcio na
célula, promove um rearranjamento no
interior da célula que faz com que as
vesículas de estoque de epinefrina e
norepinefrina distribuam-se para a
membrana.
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Com a fusão das vesículas à membrana,
há liberação das catecolaminas para a
corrente sanguínea.
Alguns dos estímulos desencadeantes da
liberação desses hormônios são o
estresse mental, o exercício, a hemorragia,
a ingestão de cafeína, a hipoglicemia e o
frio.
Após a secreção de noradrenalina pelas
terminações nervosas terminais, ela é
removida do sítio secretor de três
maneiras:
● recaptação nas terminações
nervosas adrenérgicas por um
processo de transporte ativo,
sendo responsável pela remoção
de 50 a 80% da noradrenalina
secretada;
● difusão para fora das terminações
nervosas para os líquidos
corporais circundantes, em
seguida, para o sangue, sendo
responsável pela remoção da
maior parte da noradrenalina
remanescente; e
● destruição de pequenas
quantidades por enzimas teciduais.
Uma dessas enzimas é a
monoaminoxidase (MAO),
encontrada nas terminações
nervosas, e outra é a
catecol-orto-metiltransferase
(COMT), presente difusamente nos
tecidos.
Em geral, a noradrenalina secretada
diretamente no tecido permanece ativa
por apenas alguns segundos,
demonstrando que sua recaptação e
difusão para fora do tecido são rápidas.
No entanto, a noradrenalina e a
adrenalina secretadas no sangue pela
medula adrenal permanecem ativas até
que se difundam em algum tecido, onde
podem ser degradadas pela COMT; essa
ação ocorre principalmente no fígado.
Portanto, quando secretadas no sangue,
tanto a noradrenalina quanto a adrenalina
se mantêm ativas por 10 a 30 segundos,
mas sua atividade diminui até a extinção
ao longo de 1 a vários minutos.
Receptores nos órgãos efetores:
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A noradrenalina ou a adrenalina
secretadas em uma terminação nervosa
autônoma, antes de poderem estimular
um órgão efetor, devem primeiro se ligar a
receptores específicos nas células
efetoras.
O receptor fica do lado de fora da
membrana celular, ligado como um grupo
protético a uma molécula de proteína que
penetra integralmente a membrana
celular.
A ligação da substância transmissora com
o receptor provoca mudança
conformacional na estrutura da molécula
de proteína. Por sua vez, a molécula de
proteína alterada excita ou inibe a célula,
causando, na maioria das vezes:
● alteração na permeabilidade da
membrana celular a um ou mais
íons; ou
● ativação ou inativação de uma
enzima ligada à outra extremidade
da proteína receptora, onde se
projeta para o interior da célula.
Receptores adrenérgicos alfa e beta -
existem duas classes principais de
receptores adrenérgicos: os receptores
alfa e receptores beta.
Existem dois tipos principais de
receptores alfa (alfa1 e alfa2), que estão
ligados a diferentes proteínas G.
Os receptores beta são divididos em
receptores beta1, beta2 e beta3 porque
certas substâncias químicas afetam
apenas alguns receptores beta. Os
receptores beta também usam proteínas
G para sinalização.Os receptores beta
também usam proteínas G para
sinalização.
A noradrenalina e a adrenalina, ambas
secretadas no sangue pela medula
adrenal, têm efeitos ligeiramente
diferentes na excitação dos receptores
alfa e beta. A noradrenalina excita
sobretudo os receptores alfa, mas
também os receptores beta em menor
grau.
A adrenalina excita ambos os tipos de
receptores de maneira aproximadamente
igual. Portanto, os efeitos relativos da
noradrenalina e da adrenalina nos
diferentes órgãos efetores são
determinados pelos tipos de receptores
nos órgãos. Se todos forem receptores
beta, a adrenalina será o excitante mais
eficaz.
Transporte das catecolaminas:
A meia-vida é de cerca de 2 minutos, com
um efeito rápido: o tempo de ativação é de
10 a 30s. Normalmente, circula ligada à
albumina com baixa afinidade.
O transportador neuronal de
norepinefrina constitui o principal
mecanismo de término rápido da
transmissão simpático neuronal, enquanto
os transportadores de localização
extraneuronal são mais importantes para
a limitação dos efeitos e clearance das
catecolaminas circulantes.
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Função da medula adrenal:
A estimulação dos nervos simpáticos para
a medula adrenal faz com que grandes
quantidades de adrenalina e
noradrenalina sejam liberadas no sangue
circulante, e esses dois hormônios, por
sua vez, são transportados pelo sangue
para todos os tecidos do corpo.
Em média, cerca de 80% da secreção são
compostos por adrenalina, e 20%,
noradrenalina, embora as proporções
relativas possam mudar
consideravelmente em diferentes
condições fisiológicas.
A adrenalina e a noradrenalina circulantes
têm quase os mesmos efeitos nos
diferentes órgãos que aqueles causados
pela estimulação simpática direta, exceto
pelo fato de que os efeitos duram 5 a 10
vezes mais em razão de ambos os
hormônios serem removidos do sangue
lentamente por um período de 2 a 4
minutos.
A noradrenalina circulante causa
constrição da maioria dos vasos
sanguíneos do corpo, além de aumentar a
atividade do coração, inibir o trato
gastrointestinal, dilatar as pupilas dos
olhos, e assim por diante.
A adrenalina causa quase os mesmos
efeitos que os provocados pela
noradrenalina, com diferenças nos
seguintes aspectos. Primeiro, a
adrenalina, por causa de seu maior efeito
na estimulação dos receptores beta, tem
ação maior na estimulação cardíaca do
que a noradrenalina.
Em segundo lugar, a adrenalina causa
apenas constrição fraca dos vasos
sanguíneos nos músculos, em
comparação com constrição muito mais
forte ocasionada pela noradrenalina.
Uma vez que os vasos musculares
representam um segmento principal dos
vasos do corpo, essa diferença é de
especial importância porque a
noradrenalina aumenta muito a
resistência periférica total e eleva a
pressão arterial, enquanto a adrenalina
eleva a pressão arterial em menor grau,
mas aumenta mais o débito cardíaco.
Uma terceira diferença entre as ações da
adrenalina e da noradrenalina está
relacionada aos seus efeitos no
metabolismo do tecido. A adrenalina tem
efeito metabólico 5 a 10 vezes maior do
que a noradrenalina.
De fato, a adrenalina secretada pela
medula adrenal pode aumentar a taxa
metabólica de todo o corpo em até 100%
acima do normal, elevando, assim, a
atividade e a excitabilidade do corpo.
Também aumenta as taxas de outras
atividades metabólicas, como a
glicogenólise no fígado e nos músculos e
a liberação de glicose no sangue.
Em resumo, a estimulação da medula
adrenal causa liberação dos hormônios
adrenalina e noradrenalina, que juntos
têm quase os mesmos efeitos em todo o
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corpo que a estimulação simpática direta,
exceto pelo fato de os efeitos serem mais
prolongados, durando 2 a 4 minutos após
o término da estimulação.
A adrenalina e a noradrenalina são quase
sempre liberadas pela medula adrenal ao
mesmo tempo que os diferentes órgãos
são estimulados diretamente pela
ativação simpática generalizada. Portanto,
os órgãos são estimulados de duas
maneiras: diretamente pelos nervos
simpáticos e indiretamente pelos
hormônios medulares adrenais.
Os dois meios de estimulação apoiam-se
de maneira mútua, e, na maioria dos
casos, um pode substituir o outro. Por
exemplo, a destruição das vias simpáticas
diretas para os diferentes órgãos do corpo
não anula a excitação simpática dos
órgãos, porque a noradrenalina e a
adrenalina ainda são liberadas no sanguecirculante e causam estimulação indireta.
De igual modo, a perda das duas medulas
adrenais geralmente tem pouco efeito
sobre o funcionamento do sistema
nervoso simpático, pois as vias diretas
ainda podem realizar quase todas as
funções necessárias. Assim, o mecanismo
duplo de estimulação simpática fornece
um fator de segurança, com um
mecanismo substituindo o outro se estiver
ausente.
Outro valor importante das medulas
adrenais é a capacidade da adrenalina e
da noradrenalina de estimular as
estruturas do corpo que não são
inervadas por fibras simpáticas diretas.
Por exemplo, a taxa metabólica de quase
todas as células do corpo é aumentada
por esses hormônios, especialmente pela
adrenalina, embora apenas uma pequena
proporção de todas as células do
organismo seja inervada diretamente por
fibras simpáticas.
> Hormônios do córtex da
suprarrenal
Os dois tipos principais de hormônios
adrenocorticais, os mineralocorticóides e
os glicocorticóides, são secretados pelo
córtex adrenal.
Além desses hormônios, pequenas
quantidades de hormônios sexuais são
secretadas, em particular hormônios
androgênicos, que exibem
aproximadamente os mesmos efeitos do
hormônio sexual masculino testosterona.
! Normalmente têm pouca importância
(principalmente nos homens), embora em
certas anormalidades do córtex adrenal,
quantidades extremas possam ser secretadas
e resultar em efeitos masculinizantes.
Os mineralocorticóides receberam esse
nome porque afetam, principalmente, os
eletrólitos (os “minerais”) dos líquidos
extracelulares, especialmente sódio e
potássio.
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Os glicocorticóides têm esse nome porque
exibem efeitos importantes que
aumentam a concentração sanguínea de
glicose.
! Eles apresentam efeitos adicionais no
metabolismo proteico e lipídico.
A aldosterona, é o principal
mineralocorticóide, e o cortisol, é o
principal glicocorticóide.
Síntese e secreção dos hormônios
adrenocorticais:
● zona glomerular - são as únicas
na glândula adrenal capazes de
secretar uma quantidade
significativa de aldosterona porque
contêm a enzima aldosterona
sintase, que é necessária para a
síntese da aldosterona.
A secreção dessas células é
controlada, principalmente, pelas
concentrações de angiotensina II e
de potássio no líquido extracelular,
e ambos estimulam a secreção de
aldosterona.
● zona fasciculada - secreta os
glicocorticóides cortisol e
corticosterona, bem como
pequenas quantidades de
androgênios e de estrogênios
adrenais.
A secreção dessas células é
controlada, em grande parte, pelo
eixo hipotalâmico-hipofisário por
meio do hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH).
● zona reticular - secreta os
androgênios adrenais
desidroepiandrosterona e
androstenediona, bem como
pequenas quantidades de
estrogênios e alguns
glicocorticóides.
O ACTH regula a secreção dessas
células.
A secreção de aldosterona e cortisol é
regulada por mecanismos independentes.
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Fatores como a angiotensina II, que
aumentam especificamente a liberação de
aldosterona e causam a hipertrofia da
zona glomerular, não têm efeito nas
outras duas zonas.
Da mesma forma, fatores como o ACTH,
que aumentam a secreção de cortisol e de
androgênios adrenais e causam a
hipertrofia das zonas fasciculada e
reticular, têm pouco efeito na zona
glomerular.
Todos os hormônios esteróides humanos,
incluindo aqueles produzidos pelo córtex
adrenal, são sintetizados a partir do
colesterol.
Embora as células do córtex adrenal
possam sintetizar, de novo pequenas
quantidades de colesterol,
aproximadamente 80% do colesterol
utilizado para a síntese de esteróides é
fornecido por lipoproteínas de baixa
densidade (LDLs) do plasma circulante.
As LDLs, que possuem altas
concentrações de colesterol, difundem-se
do plasma para o líquido intersticial e
ligam-se a receptores específicos contidos
em depressões denominadas de coated
pits, existentes na membrana das células
adrenocorticais.
As depressões revestidas são então
internalizadas por endocitose, formando
vesículas que, por fim, fundem-se com os
lisossomos celulares e liberam o
colesterol, que pode ser usado para
sintetizar hormônios esteróides adrenais.
O transporte de colesterol para as células
adrenais é regulado por mecanismos de
feedback que podem alterar
significativamente a quantidade
disponível para a síntese de esteróides.
Por exemplo, o ACTH, que estimula a
síntese de esteróides adrenais, aumenta o
número de receptores de células
adrenocorticais para LDL, bem como a
atividade das enzimas que liberam o
colesterol do LDL.
Uma vez que o colesterol entra na célula,
é transportado para as mitocôndrias, onde
é clivado pela enzima colesterol
desmolase, formando a pregnenolona;
essa é a etapa limitante na formação de
esteróides adrenais.
Nas três zonas do córtex adrenal, essa
etapa inicial da síntese de esteróide é
estimulada pelos diferentes fatores que
controlam a secreção dos principais
produtos hormonais: aldosterona e
cortisol.
Por exemplo, tanto o ACTH, que estimula
a secreção de cortisol, como a
angiotensina II, que estimula a secreção
de aldosterona, aumentam a conversão de
colesterol em pregnenolona.
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Praticamente, todas essas etapas ocorrem
na mitocôndria e no retículo
endoplasmático, sendo que algumas
etapas ocorrem em uma dessas duas
organelas, e outras etapas, em outras
organelas.
Cada estágio é catalisado por um sistema
enzimático específico. Uma alteração em
uma única enzima no esquema pode
causar a formação de tipos e proporções
relativas muito diferentes de hormônios.
Os hormônios do córtex suprar- renal são
transportados no sangue em combinação
com proteínas plasmáticas específicas;
são metabolizados no fígado e excretados
na bile e na urina.
Aproximadamente 90 a 95% do cortisol
plasmático ligam-se a proteínas
plasmáticas, especialmente a uma
globulina chamada de globulina
transportadora de cortisol, ou
transcortina, e, em menor quantidade, à
albumina.
Esse alto grau de ligação às proteínas
plasmáticas reduz a velocidade de
eliminação do cortisol do plasma;
portanto, o cortisol tem meia-vida
relativamente longa de 60 a 90 minutos.
Apenas cerca de 60% da aldosterona
circulante combinam-se a proteínas
plasmáticas, de modo que cerca de 40%
estão em forma livre; como resultado, a
aldosterona tem meia-vida relativamente
curta, de cerca de 20 minutos. Esses
hormônios são transportados pelos
líquidos extracelulares nas formas livre e
combinada.
A ligação dos esteroides adrenais às
proteínas plasmáticas pode servir como
um reservatório para diminuir as rápidas
flutuações nas concentrações de
hormônios livres, como ocorreria, por
exemplo, com o cortisol durante breves
períodos de estresse e secreção episódica
de ACTH.
Os esteróides adrenais são degradados,
principalmente, pelo fígado e conjugados
especialmente ao ácido glicurônico e, em
menor grau, a sulfatos.
Essas substâncias são inativas e não
apresentam atividade mineralocorticoide
ou glicocorticóide. Cerca de 25% desses
conjugados são excretados na bile e
depois nas fezes.
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Os demais conjugados formados pelo
fígado entram na circulação, mas não são
ligados às proteínas plasmáticas, sendo
altamente solúveis no plasma e, portanto,
prontamente filtrados pelos rins e
excretados na urina.
Função dos mineralocorticóides -
ALDOSTERA:
A aldosterona é secretada em condições
de baixa pressão sanguínea; aumenta a
taxa de reabsorção de sódio pelos rins e,
portanto, aumenta o nível de sódio no
sangue.
A reabsorção de sódio pode resultar no
aumento da reabsorção de água pelos rins
e aumentar o volume de sangue.A aldosterona aumenta a excreção de K +
na urina pelos rins e, assim, diminui o
nível sanguíneo de K +. Ela também
aumenta a taxa de excreção de H + na
urina.
Quando a aldosterona é secretada em
grandes concentrações, pode resultar em
redução do nível sanguíneo de K + e de
alcalose (elevação do pH dos fluidos
corporais).
Mecanismo de ação - por causa de sua
lipossolubilidade nas membranas
celulares, a aldosterona se difunde
facilmente para o interior das células
epiteliais tubulares.
No citoplasma das células tubulares, a
aldosterona se combina com os
receptores mineralocorticoides (RM)
proteicos citoplasmáticos altamente
específicos (ver Figura 78.4), os quais têm
uma configuração molecular espacial que
só se combina à aldosterona ou a outros
compostos semelhantes.
o complexo aldosterona-receptor ou um
produto desse complexo se difunde para
o núcleo, onde pode passar por mais
alterações adicionais, induzindo,
finalmente uma ou mais porções
específicas do DNA para formar um ou
mais tipos de RNA mensageiro (RNAm),
relacionados ao processo de transporte de
sódio e potássio.
O RNAm difunde-se de volta ao
citoplasma, onde, agindo com os
ribossomos, causa a formação de
proteínas. As proteínas formadas são uma
mistura de (1) uma ou mais enzimas; e (2)
proteínas de transporte de membrana,
que, agindo em conjunto, são necessárias
para o transporte de sódio, potássio e
hidrogênio, através da membrana celular.
Uma das enzimas especialmente
produzidas é sódio-potássio trifosfatase
de adenosina (Na+/K+ ATPase), que serve
como principal parte da bomba da troca
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de sódio e potássio nas membranas
basolaterais das células tubulares renais.
Proteínas adicionais, talvez igualmente
importantes, são as proteínas dos canais
epiteliais de sódio e as dos canais de
potássio inseridos na membrana luminal
das mesmas células tubulares; esses
canais permitem a difusão rápida de íons
sódio do lúmen tubular para o interior da
célula e difusão de potássio do interior da
célula ao lúmen tubular.
Assim, a aldosterona não apresenta um
efeito imediato importante no transporte
de sódio; em vez disso, esse efeito
somente ocorre após a sequência de
eventos que leva à formação de
substâncias intracelulares específicas
necessárias para o seu transporte.
Regulação da secreção - A regulação da
secreção de aldosterona está tão
profundamente interligada à regulação
das concentrações de eletrólitos no
líquido extracelular, volume do líquido
extracelular, volume sanguíneo, pressão
arterial e muitos aspectos especiais da
função renal, que é difícil discutir o
controle da secreção de aldosterona
independentemente de todos esses
outros fatores.
A regulação da secreção de aldosterona
pelas células da zona glomerular é quase
inteiramente independente da regulação
do cortisol e dos androgênios pelas zonas
fasciculadas e reticular.
Os seguintes fatores são conhecidos por
desempenhar papéis essenciais na
regulação de aldosterona:
● O aumento da concentração de
íons potássio no líquido
extracelular aumenta muito a
secreção de aldosterona.
● O aumento da concentração de
angiotensina II no líquido
extracelular também aumenta
muito a secreção de aldosterona.
● O aumento da concentração de
íons sódio no líquido extracelular
reduz pouco a secreção de
aldosterona.
● O aumento do peptídeo atrial
natriurético (PAN), um hormônio
secretado pelo coração quando as
células específicas dos átrios
cardíacos são alongadas (ver
Capítulo 28), diminui a secreção de
aldosterona.
● O ACTH, formado pela
adeno-hipófise, é necessário para
a secreção de aldosterona, mas
tem um pequeno efeito no controle
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da secreção na maioria das
condições fisiológicas.
Desses fatores, a concentração de íons
potássio e a angiotensina II são, sem
dúvida, os mais potentes na regulação da
secreção de aldosterona.
Função dos glicocorticóides:
A zona fasciculada do córtex suprarrenal
secreta primordialmente hormônios
glicocorticoides, sendo o mais importante
o cortisol.
No metabolismo de carboidratos -
➔ Estímulo da gliconeogênese
O efeito metabólico mais bem conhecido
do cortisol e de outros glicocorticóides é a
sua capacidade de estimular a
gliconeogênese (ou seja, a formação de
carboidratos a partir de proteínas e de
algumas outras substâncias) pelo fígado,
cuja atividade frequentemente aumenta
de até 6 a 10 vezes.
Esse aumento da taxa de gliconeogênese
resulta principalmente de efeitos do
cortisol no fígado, bem como da
antagonização dos efeitos da insulina.
● O cortisol aumenta as enzimas
necessárias para converter
aminoácidos em glicose pelas
células do fígado.
● O cortisol provoca a mobilização
de aminoácidos a partir de tecidos
extra-hepáticos, principalmente
dos músculos.
● O cortisol antagoniza os efeitos da
insulina para inibir a
gliconeogênese no fígado.
A elevação acentuada das reservas de
glicogênio nas células hepáticas, que
acompanha o aumento da
gliconeogênese, potencializa os efeitos de
outros hormônios glicolíticos, tais como a
adrenalina e o glucagon, para mobilizar a
glicose em momentos de necessidade,
como entre as refeições.
➔ Diminuição da utilização de
glicose pelas células
O cortisol também provoca uma redução
moderada na utilização de glicose pela
maioria das células do corpo.
Embora a causa exata dessa diminuição
não seja clara, um efeito importante do
cortisol é diminuir a translocação dos
transportadores de glicose GLUT 4 para a
membrana celular, especialmente nas
células do músculo esquelético, levando à
resistência à insulina.
Os glicocorticoides também podem
deprimir a expressão e a fosforilação de
outras cascatas de sinalização que
influenciam a utilização de glicose direta
ou indiretamente, afetando o metabolismo
das proteínas e dos lipídios.
➔ Concentração elevada de glicose
sanguínea e “diabetes adrenal”
Tanto o aumento da gliconeogênese
quanto a redução moderada na utilização
de glicose pelas células provocam a
elevação da concentração sanguínea de
glicose.
Essa elevação, por sua vez, estimula a
secreção de insulina. Os níveis
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plasmáticos aumentados de insulina, no
entanto, não são tão eficazes na
manutenção da glicose plasmática como
em condições normais.
Por motivos que foram discutidos
anteriormente, os altos níveis de
glicocorticóides reduzem a sensibilidade
de muitos tecidos, especialmente do
músculo esquelético e do adiposo, aos
efeitos estimulantes da insulina na
captação e na utilização da glicose.
Em alguns casos, o aumento da
concentração de glicose no sangue é tão
grande (≥ 50% do normal) que a condição
é chamada de diabetes adrenal.
No metabolismo proteico -
➔ Degradação das proteínas
celulares (proteólise)
Um dos principais efeitos do cortisol nos
sistemas metabólicos do organismo é a
redução das reservas de proteína em,
essencialmente, todas as células do
corpo, exceto no fígado.
Essa redução é causada tanto pela
diminuição da síntese de proteínas como
pelo aumento do catabolismo de
proteínas já presentes.
Ambos os efeitos podem resultar, em
parte, da diminuição do transporte de
aminoácidos para os tecidos
extra-hepáticos, como discutido
posteriormente; entretanto, essa não é,
provavelmente, a principal causa, porque
o cortisol também reduz a formação de
RNA e a subsequente síntese proteica em
muitos tecidos extra-hepáticos,
especialmente nos músculos e tecidos
linfóides.
Na presença de excessos de cortisol, os
músculos podem ficar tão fracos, que o
indivíduo não consegue se levantar da
posição agachada. Além disso, as funções
imunológicas dos tecidos linfóides podem
ser reduzidas até apenas uma fração do
normal.
➔ O cortisol aumenta as proteínas
do fígado e do plasma
Ao mesmo tempo que osefeitos dos
glicocorticoides reduzem as proteínas nas
demais partes do corpo, as proteínas
hepáticas são aumentadas.
Consequentemente, as proteínas
plasmáticas (produzidas pelo fígado e,
depois, liberadas para a circulação)
também se elevam.
➔ Aumento de aminoácidos
sanguíneos, redução do
transporte de aminoácidos para
as células extrahepáticas e
aumento do transporte para as
células hepáticas
Estudos em tecidos isolados
demonstraram que o cortisol reduz o
transporte de aminoácidos para as células
musculares e, talvez, para outras células
extra-hepáticas.
O transporte reduzido de aminoácidos
para as células extra-hepáticas diminui
suas concentrações de aminoácidos
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intracelulares e, consequentemente,
diminui a síntese de proteínas.
No entanto, o catabolismo protéico nas
células continua a liberar aminoácidos que
se difundem para fora das células,
aumentando a concentração plasmática
de aminoácidos.
Portanto, o cortisol mobiliza aminoácidos
nos tecidos não hepáticos e, dessa forma,
reduz as reservas teciduais de proteína.
No metabolismo lipídico -
➔ Mobilização de ácidos graxos
Da mesma maneira que o cortisol
promove a mobilização de aminoácidos
dos músculos, também promove a
mobilização de ácidos graxos do tecido
adiposo (lipólise).
Essa mobilização eleva a concentração de
ácidos graxos livres no plasma, o que
também aumenta sua utilização para a
obtenção de energia.
O cortisol também parece exercer um
efeito direto no aumento da oxidação de
ácidos graxos nas células.
O aumento da mobilização de gorduras
pelo cortisol, combinado à maior oxidação
de ácidos graxos nas células, contribui
para que os sistemas metabólicos
celulares deixem de utilizar glicose para a
obtenção de energia e passem a utilizar
ácidos graxos em momentos de jejum ou
de outros estresses.
Esse mecanismo do cortisol, no entanto,
requer várias horas para ficar totalmente
funcional – um efeito não tão rápido nem
tão potente quanto o efeito semelhante
provocado por diminuição da insulina.
No entanto, o aumento do uso de ácidos
graxos para a geração metabólica de
energia é um fator importante para a
conservação, a longo prazo, da glicose e
do glicogênio corporais.
➔ O excesso de cortisol causa
obesidade
Apesar do cortisol pode provocar um grau
moderado de mobilização de ácidos
graxos do tecido adiposo, um tipo peculiar
de obesidade se desenvolve em muitas
pessoas com excesso de secreção de
cortisol, com deposição excessiva de
gordura no tórax e na cabeça, gerando
sinais clínicos chamados de “giba de
búfalo” e “face em lua cheia”.
Embora sua causa seja desconhecida, foi
sugerido que essa obesidade resulte do
estímulo excessivo à ingestão de
alimentos, de modo que a gordura seja
gerada em alguns tecidos do corpo mais
rapidamente do que é mobilizada e
oxidada.
Na resistência ao estresse e ao processo
inflamatório -
Praticamente, qualquer tipo de estresse,
físico ou neurogênico, provoca um
aumento imediato e acentuado da
secreção de ACTH pela adeno-hipófise,
seguido, minutos depois, por um aumento
da secreção adrenocortical de cortisol.
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Mesmo que a secreção de cortisol,
frequentemente, aumente muito em
situações de estresse, não se sabe por
que isso representa um benefício
significativo para o animal.
Uma possibilidade é que os
glicocorticoides causem uma rápida
mobilização de aminoácidos e gorduras a
partir de suas reservas celulares,
tornando-os disponíveis para a geração
de energia e para a síntese de novos
compostos, incluindo a glicose,
necessários aos diferentes tecidos do
organismo.
Esse efeito preferencial do cortisol na
mobilização de proteínas lábeis poderia
disponibilizar aminoácidos para as células
necessitadas de sintetizar substâncias
fundamentais à vida.
➔ Efeitos anti-inflamatórios do
cortisol em altas concentrações
Quando os tecidos são lesados por
traumatismo, infecção bacteriana ou
outros fatores, quase sempre se tornam
“inflamados”.
A administração de grandes quantidades
de cortisol, geralmente, bloqueia esse
processo inflamatório ou mesmo reverte
muitos de seus efeitos, uma vez que
tenham começado.
Quando uma grande quantidade de
cortisol é secretada ou injetada em uma
pessoa, o glicocorticoide exerce dois
processos anti-inflamatórios básicos:
● o bloqueio dos estágios iniciais do
processo inflamatório, antes
mesmo do início do processo
inflamatório considerável; ou
● se o processo inflamatório já
começou, causa uma rápida
resolução do processo inflamatório
e um aumento da velocidade da
cura.
➔ O cortisol impede o
desenvolvimento do processo
inflamatório por estabilizar os
lisossomos e por outros efeitos
O cortisol estabiliza as membranas
lisossomais.
O cortisol diminui a permeabilidade dos
capilares, provavelmente como um efeito
secundário da redução da liberação de
enzimas proteolíticas.
O cortisol reduz a migração de leucócitos
para a área inflamada e a fagocitose das
células lesadas. Provavelmente, resultam
do fato de o cortisol diminuir a formação
de prostaglandinas e leucotrienos.
O cortisol suprime o sistema imunológico,
reduzindo acentuadamente a reprodução
dos linfócitos. Os linfócitos T são,
especialmente, suprimidos.
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O cortisol atenua a febre principalmente
porque reduz a liberação de interleucina-1
a partir dos leucócitos.
Assim, o cortisol tem um efeito
praticamente global na redução de todos
os aspectos do processo inflamatório.
➔ O cortisol causa a resolução do
processo inflamatório
Até mesmo depois do estabelecimento
completo do processo inflamatório, a
administração de cortisol, muitas vezes,
pode reduzi-lo dentro de algumas horas
ou dias.
Talvez isso resulte de:
● mobilização de aminoácidos e uso
desses ácidos para reparar os
tecidos danificados;
● aumento da glicogênese, que
disponibiliza maior quantidade de
glicose nos sistemas metabólicos
essenciais;
● maior disponibilidade de ácidos
graxos para produção de energia
celular; ou
● algum efeito do cortisol para
inativar ou remover produtos dos
processos inflamatórios.
Regulação da secreção de cortisol:
O ACTH é necessário para manter a
atividade secretora do córtex suprarrenal,
que rapidamente atrofia-se sem esse
hormônio.
O hormônio liberador de corticotrofina
(CRH) liberado pelo hipotálamo estimula
a adeno-hipófise a secretar o ACTH. A
zona fasciculada é muito sensível ao
ACTH e responde liberando o cortisol.
O estresse e a hipoglicemia (baixa
quantidade de glicose no sangue) iniciam
um grande aumento da liberação CRH
pelo hipotálamo, causando um rápido
aumento de cortisol no sangue.
Além disso, o nível de CRH varia
significativamente durante o dia.
Função dos androgênicos:
Alguns esteroides suprarrenais, incluindo
a androstenediona, são androgênios
fracos.
Os androgênios suprarrenais são
secretados pela zona reticulada e
convertidos pelos tecidos periféricos para
o androgênio mais potente, a
testosterona.
Os androgênios suprarrenais estimulam o
crescimento de pelos púbicos e axilares e
a libido em mulheres. No entanto, os
efeitos dos androgênios suprarrenais em
homens são irrisórios em comparação à
testosterona secretada pelos testículos.
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