Classificação e quantificação dos efeitos dos fármacos - Farmacodinâmica

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Helena Victória 
219-A / UFF Farmacodinâmica 
 
Classificação e quantificação dos efeitos dos fármacos 
 
I. Introdução:I. Introdução:I. Introdução:I. Introdução: 
 
» Propriedades dos fármacos: 
 Assim como as propriedades fisico-químicas, as 
propriedades farmacológicaspropriedades farmacológicaspropriedades farmacológicaspropriedades farmacológicas dos fármacos 
dependem de sua estrutura químicaestrutura químicaestrutura químicaestrutura química, fato que é 
associado ao termo "relação estrutura"relação estrutura"relação estrutura"relação estrutura----atividade"atividade"atividade"atividade" 
 
» Ensaios farmacológicos: 
 Podemos viabilizar a classificaçãoclassificaçãoclassificaçãoclassificação dos fármacos e a 
quantificaçãoquantificaçãoquantificaçãoquantificação de seus efeitos por meio de ensaios 
 
II. Ensaios de ligaçãoII. Ensaios de ligaçãoII. Ensaios de ligaçãoII. Ensaios de ligação:::: 
 
» Características: 
 São chamados de "ensaios de binding""ensaios de binding""ensaios de binding""ensaios de binding" e tem por 
objetivo avaliar a afinidadeafinidadeafinidadeafinidade de uma substância por 
seu sítio de ligação no receptor 
 Método = são usados vários tubos de ensaio onde é 
colocado o mesmo meio reacional, a mesma 
substância teste marcada radioativamente e a 
mesma quantidade do material biológico proveniente 
de tecido animal contendo sítios de ligação de 
interesse 
� São asseguradas as mesmasmesmasmesmasmesmas condições de ensaio 
nos diferentes tubos 
� Apenas a concentração da substância teste varia 
 Se a substância teste apresentar afinidadeafinidadeafinidadeafinidade a um 
sítio de ligação no receptor, a ocupação dos sítios 
ocorrerá de forma concentraçãoconcentraçãoconcentraçãoconcentração----dependentedependentedependentedependente até a 
saturaçãosaturaçãosaturaçãosaturação dos receptores 
� Quanto mais ligantesmais ligantesmais ligantesmais ligantes no meio, mais receptores 
serão ocupados até que todos os sítios de ligação 
(finitos) se tornem indisponíveisindisponíveisindisponíveisindisponíveis 
 
 
» Representação gráfica: 
 Ocupação dos receptoresOcupação dos receptoresOcupação dos receptoresOcupação dos receptores no eixo Y 
� Geralmente, a unidade do eixo Y contempla o 
percentual de receptores ocupados, trabalhando 
com o eixo X em escala logarítmica 
 Concentração da substânciaConcentração da substânciaConcentração da substânciaConcentração da substância teste no eixo X 
 
 
 
 Podemos obter 2 parâmetros a partir desse 
gráfico: 
 Bmáx = valor do eixo Yeixo Yeixo Yeixo Y que reflete a ocupaçãoocupaçãoocupaçãoocupação 
máximamáximamáximamáxima, ou seja, associado ao platôplatôplatôplatô que reflete a 
ocupação de 100%100%100%100% dos sítios de ligação 
 Kd = valorvalorvalorvalor do eixo X (concentraçãoconcentraçãoconcentraçãoconcentração) associado a 
50% de ocupação máxima50% de ocupação máxima50% de ocupação máxima50% de ocupação máxima dos receptores 
� Reflete a afinidadeafinidadeafinidadeafinidade do fármaco pelo sítio de ligação 
do receptor, sendo inversamente proporcionalinversamente proporcionalinversamente proporcionalinversamente proporcional ao 
mesmo. 
� Quanto maior o Kdmaior o Kdmaior o Kdmaior o Kd, menormenormenormenor é a afinidadeafinidadeafinidadeafinidade do ligante 
pelo sítio no receptor 
� Quanto maior a afinidademaior a afinidademaior a afinidademaior a afinidade, menor o Kdmenor o Kdmenor o Kdmenor o Kd 
(concentração necessária para se alcançar 50% de 
ocupação máxima) 
 
Helena Victória 
219-A / UFF Farmacodinâmica 
 
 
 
Obs:Obs:Obs:Obs: Algumas substâncias ao se ligarem em sítios sítios sítios sítios 
alostéricos alostéricos alostéricos alostéricos nos receptores, modificam a conformaçãomodificam a conformaçãomodificam a conformaçãomodificam a conformação 
dos mesmos de modo a alterar a interaçãoalterar a interaçãoalterar a interaçãoalterar a interação dos ligantes 
aos seus respectivos sítios de ligação, modificando o Kdmodificando o Kdmodificando o Kdmodificando o Kd 
 Moduladores alostéricos negativosModuladores alostéricos negativosModuladores alostéricos negativosModuladores alostéricos negativos são capazes de 
dificultar a ligação do ligante ao seu sítio de modo a 
diminuir sua afinidade, aumentando Kd 
 Moduladores alostéricos positivosModuladores alostéricos positivosModuladores alostéricos positivosModuladores alostéricos positivos facilitam a 
interação do ligante com seu sítio, aumentando a 
afinidade e reduzindo o Kd 
 
» Conclusão: 
 Com esses ensaios, podemos dizer se uma 
substância teste é liganteliganteliganteligante ou nãoou nãoou nãoou não do receptor de 
interesse 
 Esse ensaio não permitenão permitenão permitenão permite diferenciar se o ligante é 
agonista ou antagonista, sendo esse o papel dos 
ensaios funcionais 
 
IIIIIIIII.I.I.I. Ensaios funcionaisEnsaios funcionaisEnsaios funcionaisEnsaios funcionais:::: 
 
» Características: 
 Permitem avaliar se o ligante de um receptor 
fisiológico específico é capaz de produzir produzir produzir produzir efeitoefeitoefeitoefeito 
mediante a ativação de um dado mecanismo de 
transdução de sinal ou não 
 Assim, podemos verificar se o ligante altera o altera o altera o altera o 
funcionamento do tecidofuncionamento do tecidofuncionamento do tecidofuncionamento do tecido ou modula a concentração modula a concentração modula a concentração modula a concentração 
de 2°s mensageiros de 2°s mensageiros de 2°s mensageiros de 2°s mensageiros nas células (há várias 
possibilidades de testes funcionais) 
 Se o ligante é um agonista, a ocupação dos sítios 
resulta na ativação proporcionalativação proporcionalativação proporcionalativação proporcional do mecanismo de 
transdução de sinal associado ao receptor**** 
 
*Exceção*Exceção*Exceção*Exceção = casos de receptores de reserva, quando 
todos os sítios são ocupados e se observa o efeito 
máximo do agonista 
 
 
 
» Representação gráfica: 
 Eixo Y = efeito quantitativoefeito quantitativoefeito quantitativoefeito quantitativo 
 Eixo X = concentração do agonistaconcentração do agonistaconcentração do agonistaconcentração do agonista* 
 
*Assim como nos ensaios de ligação, geralmente o eixo 
X é apresentado em escala logarítmica 
 
 
 
 2 parâmetros são obtidos a partir desse gráfico: 
� Emáx = valor do eixo Y que reflete o efeito máximoefeito máximoefeito máximoefeito máximo 
do agonista (platô de efeito) 
� CE50 = valor do eixo X (concentraçãoconcentraçãoconcentraçãoconcentração) associado a 
50% do efeito máximo50% do efeito máximo50% do efeito máximo50% do efeito máximo, inversamente proporcionalinversamente proporcionalinversamente proporcionalinversamente proporcional 
à potênciapotênciapotênciapotência do agonista 
 Quanto menor o CE50menor o CE50menor o CE50menor o CE50 de um ligante, maiormaiormaiormaior é sua 
potênciapotênciapotênciapotência 
 O efeito máximo (Emáx) produzido por um 
determinado ligante ao ocupar todos os sítios de 
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ligação nos receptores é diretamente proporcional diretamente proporcional diretamente proporcional diretamente proporcional 
a sua eficácia intrínsecaeficácia intrínsecaeficácia intrínsecaeficácia intrínseca 
 
» Tipos de ligantes: 
 Agonistas TOTAIS / PLENOS = capazes de alterar o 
estado basal da célula, determinando efeito máximo efeito máximo efeito máximo efeito máximo 
de 100%de 100%de 100%de 100%, associados com eficácia intrínsecaeficácia intrínsecaeficácia intrínsecaeficácia intrínseca igual à 
1111 
 Agonistas PARCIAIS = mesmo ocupando todos os 
sítios, determinam um efeito máximo menor que efeito máximo menor que efeito máximo menor que efeito máximo menor que 
100%100%100%100%, possuindo eficácia intrínsecaeficácia intrínsecaeficácia intrínsecaeficácia intrínseca maior que zero 
mas menor que 1 ((((0< EI <0< EI <0< EI <0< EI < 1)1)1)1) 
 ANTAGONISTAS = apresentam eficáciaintrínseca eficácia intrínseca eficácia intrínseca eficácia intrínseca 
nula nula nula nula (Emáx = 0) (Emáx = 0) (Emáx = 0) (Emáx = 0) e o aumento progressivo da 
ocupação dos sítios mediante ao aumento de sua 
concentração não leva a alteraçõesnão leva a alteraçõesnão leva a alteraçõesnão leva a alterações proporcionais 
do estado basal da célula 
 Agonistas INVERSOS = relacionados à eficácia eficácia eficácia eficácia 
negativanegativanegativanegativa, são substâncias capazes de alterar o 
estado basal da célula de forma concentração-
dependente, mas produzindo efeitos efeitos efeitos efeitos 
qualitativamente contrários qualitativamente contrários qualitativamente contrários qualitativamente contrários aos de antagonistas 
totais ou parciais 
 
 
 
IVIVIVIV. Teoria do rec. Teoria do rec. Teoria do rec. Teoria do receptoreptoreptoreptor:::: 
 
» Definição: 
 O receptor pode apresentar 2 estados 2 estados 2 estados 2 estados 
conformacionais conformacionais conformacionais conformacionais que coexistem em equilíbrio 
� Estado ATIVADO (R*) = associado à ativaçãoativaçãoativaçãoativação do 
respectivo mecanismo de transdução de sinal e, 
portanto, à respostarespostarespostaresposta 
� Estado de REPOUSO (R) 
 Agonistas TOTAIS eAgonistas TOTAIS eAgonistas TOTAIS eAgonistas TOTAIS e PARCIAISPARCIAISPARCIAISPARCIAIS possuem maiormaiormaiormaior 
afinidadeafinidadeafinidadeafinidade relativa pelo receptor ativado (R*)receptor ativado (R*)receptor ativado (R*)receptor ativado (R*) e 
deslocam o equilíbrio em favor desta conformação = 
alteram o estado basal da célula, favorecendofavorecendofavorecendofavorecendo o 
mecanismo de transduçãotransduçãotransduçãotransdução de sinal 
� Quanto maior é a afinidademaior é a afinidademaior é a afinidademaior é a afinidade relativa para o receptor 
ativado em relação ao estado de repouso, maior a maior a maior a maior a 
eficácia eficácia eficácia eficácia do agonista = agonistas totaistotaistotaistotais são 
associados à eficácia intrínseca igual à 1111 e parciaisparciaisparciaisparciais à 
EI entre zero e 1entre zero e 1entre zero e 1entre zero e 1 
 Agonistas INVERSOSAgonistas INVERSOSAgonistas INVERSOSAgonistas INVERSOS estão associados à eficácia eficácia eficácia eficácia 
negativanegativanegativanegativa, possuem maior afinidademaior afinidademaior afinidademaior afinidade relativa pelo 
estado de repouso (R)estado de repouso (R)estado de repouso (R)estado de repouso (R) e deslocam o equilíbrio 
favorecendo essa conformação = reduzemreduzemreduzemreduzem a 
ativaçãoativaçãoativaçãoativação constitutiva do receptor 
 ANTAGONISTASANTAGONISTASANTAGONISTASANTAGONISTAS apresentam a mesma afinidademesma afinidademesma afinidademesma afinidade 
para ambas as conformações do receptor (R* e R), 
de forma que não deslocam o não deslocam o não deslocam o não deslocam o equilíbrioequilíbrioequilíbrioequilíbrio em favor de 
nenhum sentido e não alteramnão alteramnão alteramnão alteram o estado basal da 
célula = possuem EI nulaEI nulaEI nulaEI nula 
 
 
 
VVVV. Tipos de antagonistas. Tipos de antagonistas. Tipos de antagonistas. Tipos de antagonistas:::: 
 
» Atividade de antagonistas: 
 Relações antagônicas entre duas moléculas podem 
advir ainda da ativação de mecanismos de 
transdução de sinal contra-regulatórios 
 Assim, podemos dividir os antagonistas em 
competitivoscompetitivoscompetitivoscompetitivos e nãonãonãonão----competitivoscompetitivoscompetitivoscompetitivos 
 
 
 
Helena Victória 
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» Antagonistas competitivos: 
 São ligantes sem eficácia intrínsecasem eficácia intrínsecasem eficácia intrínsecasem eficácia intrínseca que possuem 
afinidade pelo mesmo sítioafinidade pelo mesmo sítioafinidade pelo mesmo sítioafinidade pelo mesmo sítio de ligação que o agonista 
receptor 
 Eles se ligam ao sítio de modo reversívelmodo reversívelmodo reversívelmodo reversível e 
competemcompetemcompetemcompetem com o agonista pela ligação 
 A competição é redigida pela ação da lei das massasação da lei das massasação da lei das massasação da lei das massas 
= o ligante que se encontrar em maior quantidademaior quantidademaior quantidademaior quantidade 
possui maior probabilidade de ocuparmaior probabilidade de ocuparmaior probabilidade de ocuparmaior probabilidade de ocupar o sítio de 
ligação 
 Quanto mais sítiomais sítiomais sítiomais sítiossss estiverem ocupados pelo 
antagonistaantagonistaantagonistaantagonista, menos sítiosmenos sítiosmenos sítiosmenos sítios estarão disponíveis para o 
agonistaagonistaagonistaagonista se ligar e deflagrar suas ações 
 O aumento da ofertaaumento da ofertaaumento da ofertaaumento da oferta de agonistas é capaz de 
deslocardeslocardeslocardeslocar o antagonista do sítio, revertendorevertendorevertendorevertendo o 
antagonismo competitivo 
 Quanto maior a concemaior a concemaior a concemaior a concentração do antagonistantração do antagonistantração do antagonistantração do antagonista, maiormaiormaiormaior 
a concentração necessária do agonistaagonistaagonistaagonista para 
reverter o bloqueioreverter o bloqueioreverter o bloqueioreverter o bloqueio dos receptores = há um 
antagonismo competitivoantagonismo competitivoantagonismo competitivoantagonismo competitivo 
 Na presença do antagonista, ainda pode-se 
observar o efeito máximoefeito máximoefeito máximoefeito máximo (Emáx), mas as custas do 
aumento de seu CE50aumento de seu CE50aumento de seu CE50aumento de seu CE50, ou seja, mediante a reduçãoreduçãoreduçãoredução 
de sua potênciapotênciapotênciapotência 
 
» Antagonistas não-competitivos: 
 Seus efeitos não são revertidosnão são revertidosnão são revertidosnão são revertidos pelo aumento da 
oferta do agonista 
 Há 3 mecanismos3 mecanismos3 mecanismos3 mecanismos de ação para o antagonismo não-
competitivo: 
� Antagonista pseudoirreversível = não é possível não é possível não é possível não é possível 
rrrreverter o bloqueio sem interrompereverter o bloqueio sem interrompereverter o bloqueio sem interrompereverter o bloqueio sem interromper o uso do 
antagonistaantagonistaantagonistaantagonista, uma vez que tanto o antagonista 
quanto o agonista possuem afinidade pelo mesmo afinidade pelo mesmo afinidade pelo mesmo afinidade pelo mesmo 
sítiosítiosítiosítio de ligação no receptor mas não competem via não competem via não competem via não competem via 
lei de ação das massaslei de ação das massaslei de ação das massaslei de ação das massas (só se desbloqueia o 
receptor com a interrupção do antagonista) 
� Antagonista alostérico negativo = o agonista e o 
antagonista se ligam em sítios diferentessítios diferentessítios diferentessítios diferentes do mesmo 
receptor mas, mesmo não competindo diretamente, 
a ligação do antagonistaligação do antagonistaligação do antagonistaligação do antagonista alteraalteraalteraaltera a conformaçãoconformaçãoconformaçãoconformação do 
receptor prejudicandoprejudicandoprejudicandoprejudicando a ligação do agonista 
� Antagonista fisiológico = o agonista e o antagonista 
se ligam em sítios e receptores diferentessítios e receptores diferentessítios e receptores diferentessítios e receptores diferentes mas 
podem abranger agonistas que ativem cascatas de 
sinalização que determinam efeitos antagônicosefeitos antagônicosefeitos antagônicosefeitos antagônicos 
(como a acetilcolina e a noradrenalina). A ocupação 
de sítios distintos descarta a competiçãodescarta a competiçãodescarta a competiçãodescarta a competição entre os 
fármacos.