Farmacologia de Doenças Cardiovasculares

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Fármaco II									 	Eduarda Muzzi - MEDXV
Farmaco II									 Eduarda Muzzi - Med XXV
 	 Farmacologia de Doenças Cardiovasculares
	 Hiipertensão Arterial . 
- Doença cardiovascular mais comum
- A sua Persistência leva: 
• lesão vasos renais, cardíacos e cerebrais 
• aumenta risco de insuficiência renal 
• coronariopatia 
• insuficiência cardíaca 
• acidente vascular cerebral 
• demência 
• aneurisma dissecante da aorta
· Diagnóstico e etiologia:
• Medidas repetidas de elevação da PA, com elevação duradoura ≥ 140/90 mmHg
• A hipertensão sistólica isolada -> definida como pressão arterial sistólica superior a 140 a 160 mmHg, com pressão diastólica de menos de 90 mmHg 
- limita-se, em grande parte, a indivíduos com mais de 60 anos de idade
· Riscos:
• A presença de alterações patológicas em alguns órgãos-alvo anuncia um prognóstico pior do que o mesmo nível de pressão arterial, em um paciente sem esses achados
• Hemorragia na retina, exsudato e papiledema indicam um prognóstico mais desanimador em curto prazo para um dado nível de pressão arterial 
• A hipertrofia ventricular esquerda,definida por eletrocardiograma ou por ecocardiografia, está associada a um resultado consideravelmente mais grave em longo prazo que inclui um maior risco de morte súbita cardíaca
• O risco de doença cardiovascular e incapacidade e morte em pacientes hipertensos também é aumentado por fumo, diabetes e elevação da LDL 
• A coexistência de hipertensão com esses fatores de risco -> aumenta a morbidade e a mortalidade cardiovasculares
· Fatores de risco para desenvolvimento HAS:
- Obesidade
- Alto consumo de sal (ideal 6g/dia -> 4 colheres de café rasas de sal (4 g) + 2 g de sal proveniente dos alimentos)
- Tabagismo
- Álcool: aumento da pressão arterial nos que bebem 3 ou mais doses por dia 
- Baixa de vinho tinto: benéfico na redução eventos cardiovasculares -> presença de flavonoides da casca da uva 
- Cafeína: não aumenta o risco de desenvolver hipertensão 
- Tabagismo: fator de risco importante para o desenvolvimento de aterosclerose 
- Sedentarismo: associado a níveis elevados de pressão arterial. Atividade física regular -> reduz os valores de pressão arterial, diminui a atividade simpática, melhora a tolerância à glicose e o metabolismo lipídico
OBS: Redução de peso -> meta IMC entre 18,5 e 24,9 kg/m2
• para cada 10 kg de peso perdido, redução de 5 a 20 mmHg
· Tratamento:
• diminui morbidade e mortalidade decorrentes de doença cardiovascular 
• reduz risco de acidentes vasculares cerebrais, insuficiência cardíaca e insuficiência renal
• O propósito do tratamento da hipertensão é reduzir o risco cardiovascular 
• Podem ser necessárias outras intervenções dietéticas e farmacológicas, para tratar esses fatores de risco adicionais
• O tratamento farmacológico efetivo de pacientes com hipertensão diminui a morbidade e a mortalidade da doença cardiovascular, reduz o risco de acidente vascular encefálico, insuficiência cardíaca e DAC
OBS: Princípios da terapia antihipertensiva não farmacológica estão relacionados a mudançasdo estilo de vida, constituindo um importante componente do tratamento de todos os pacientes com hipertensão: Fazer atv fisica, ingerir menos sal
OBS: Em alguns hipertensos de grau baixo a pressão arterial pode ser adequadamente controlada com uma combinação de: perda de peso, restrição da ingesta de sódio (para 5-6 g/dia), aumento de exercícios aeróbicos (> 30 min/dia, moderação no consumo de álcool, abandono do tabagismo, aumento no consumo de frutas, vegetais e produtos derivados do leite com baixo teor de gordura
PA: DC (V ejetado x Fc) x RVP
• Os fármacos reduzem a pressão arterial ao agir na resistência periférica no débito cardíaco ou em ambos
• REGULAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL: 
- Os fármacos podem reduzir o débito cardíaco ao inibir a contratilidade do miocárdio ou reduzir a pressão de enchimento do ventrículo. A redução na pressão de enchimento do ventrículo pode ser alcançada por meio de ações sobre o tônus venoso ou sobre o volume de sangue usando efeitos renais.
- Os fármacos podem reduzir a resistência periférica ao agir sobre o músculo liso provocando relaxamento dos vasos de resistência. Ou ao interferir na atividade dos sistemas que produzem constrição dos vasos de resistência o SNS, o SRA.
· Mecanismos de controle da PA:
· Barorreceptores arteriais:
• Estimulados pela deformação da parede do arco aórtico e das carótidas (seio carotídeo) 
• Maior distensão desses receptores gera uma resposta de diminuição do simpático, diminuindo a frequência cardíaca; reduzindo a resistência vascular periférica 
• o mais importante mecanismo de controle de reflexo da PA momento a momento
· Mecanismos hormonais:
• Sistema renina-angiotensina-aldosterona: importante regulador fisiológico do volume sanguíneo, balanço eletrolítico e pressão arterial 
• Renina: enzima proteolítica produzida pelas células justaglomerulares renais liberada na circulação ->cliva o angiotensinogênio, formando a angiotensina I 
• Angiotensina I: clivada pela enzima de conversão da angiotensina ECA -> produz a angiotensina II -> considerada o hormônio biologicamente ativo
• Angiotensina II atua em pelo menos dois receptores : AT1 e AT2 
- Receptor AT1: efeitos agudos do sistema renina-angiotensina-aldosterona: vasoconstrição, geração de espécimes reativas de oxigênio, inflamação vascular, remodela vascular e cardíaco, estimula produção aldosterona
- Receptores AT2: respostas opostas às observadas no estímulo dos receptores AT1. Vasodilatação, liberação de óxido nítrico, aumento de excreção renal de sódio e inibição da proliferação e da hipertrofia celular
• Aldosterona hormônio mineralocorticoide com efeitos renais (reabsorção de Na e agua nos Tubulos), efeitos deletérios nos vasos, disfunção endotelial e proliferação de células musculares lisas, associando-se à hipertrofia vascular e aterosclerose. Coração: proliferação de fibroblastos, aumento de produção de colágeno e de fibronectina, resulta em fibrose tecidual, induz hipertrofia ventricular
· Mecanismos vasculares:
• Disfunção endotelial -> Menor disponibilidade de NO: 
- aumento do tônus vascular (vasoconstrição) 
- ativação de fatores pró-trombóticos e pró inflamatórios 
- ativação de genes associados à hipertrofia vascular 
- predisposição de início e desenvolvimento da aterosclerose
• Endotélio: local crítico para o início da lesão inflamatória vascular 
• Disfunção endotelial: • aumento resistência vascular periférica e complicações vasculares 
• Mecanismos de disfunção endotelial: produção de espécimes reativas de oxigênio, ânion superóxido, reagem com o NO -> reduzindo sua biodisponibilidade 
• Outros fatores de risco cardiovascular: tabagismo, diabetes, dislipidemia, diminuição de estrógeno -> atuam sobre o endotélio; agrava o estado de disfunção endotelial
· Princípios da terapia anti-hipertensiva:
· Terapia não-farmacológica:
* importante componente do tratamento 
• perda de peso 
• restrição do aporte de sódio, mesmo modesta reduz a pressão arterial 
• aumento do exercício aeróbico 
• moderação no consumo de álcool
OBS: A maioria dos pacientes necessita de terapia farmacológica para o controle adequado da pressão arterial 
· Agentes anti-hipertensivos:
Todos os agentes anti-hipertensivos atuam em um ou mais dos quatro locais anatômicos: 
• arteríolas (resistência) 
• vênulas pós-capilares (capacitância) 
• coração (débito da bomba) 
• rim (volume)
· Agentes anti-hipertensivos:
· Classificação:
• Diuréticos 
• Agentes simpaticolíticos 
• Bloqueadores dos canais de Ca²+ 
• Inibidores da enzima conversora de angiotensina 
• Antagonistas do receptor de angiotensina II 
• Vasodilatadores
· Mecanismos de ação:
• Diuréticos: depleção de sódio, diminuição do volume sanguíneo 
• Agentes simpaticoplégicos: redução da RVP , inibição da função cardíaca, aumento acúmulo venoso nos vasos de capacitância 
• Bloqueadoresdos Canais de Ca 
• Vasodilatadores: dilatação dos vasos de resistência 
• Bloqueio da produção ou ação da angiotensina: redução da RVP
· Locais de ação:
· Características que devem ser observadas:
• Ser eficaz via oral 
• Ser seguro, bem tolerado -> relação risco/benefício favorável ao paciente 
• Administração menor número possível de tomadas, com preferência para dose única diária; 
• Ser iniciado com as menores doses efetivas e preconizadas para cada situação clínica, podendo ser aumentadas gradativamente -> quanto maior a dose, maior probabilidade de efeito adverso
• Não ser obtido por meio de manipulação -> pela inexistência de informações adequadas de controle de qualidade, bioequivalência e/ou de interação química dos compostos 
• Ser considerado em combinação para os pacientes com hipertensão em estágios 2 e 3 e para pacientes de alto e muito alto risco cardiovascular que, na maioria das vezes, não alcançam a meta de redução da pressão arterial preconizada com a monoterapia
• Ser utilizado por um período mínimo de quatro semanas, salvo em situações especiais para aumento de dose, substituição da monoterapia ou mudança das associações em uso 
• Ter demonstração em ensaios clínicos a capacidade de reduzir a morbidade e a mortalidade cardiovascular associada à hipertensão arterial
• Evidências de estudos de desfechos clinicamente relevantes com duração média de três a quatro anos, demonstram redução de morbidade e mortalidade cardiovasculares com as seguintes classes de antihipertensivos: - diuréticos 
- betabloqueadores 
- inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) 
- bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II (BRA II) 
- bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) 
 						DIURÉTICOS:
· Introdução:
• O rim filtra o volume de líquido extracelular por meio dos glomérulos renais em média 12 vezes por dia 
• Os néfrons renais regulam o volume de líquido do corpo e sua quantidade de eletrólitos por meio dos processos de secreção e reabsorção
• Doenças como: hipertensão, insuficiência cardíaca, insuficiência renal, síndrome nefrótica e cirrose podem atrapalhar esse equilíbrio 
• Os diuréticos:
- Aumentam a taxa do fluxo de urina e a excreção de Na+ e são usados para corrigir o volume ou a composição dos líquidos corporais nessas doenças
- Aumentam a taxa de fluxo da urina 
- Aumentam a taxa de excreção de Na+
- Aumentam o fluxo urinário e excreção de sódio e de um ânion associado: Cl- = NaCl -> determinante do volume de líquido extracelular
• Maioria da aplicações clínicas: reduzir o volume de fluido extracelular 
• Bloqueio de funções específicas de transporte-> valiosa ferramenta para: • hipertensão • insuficiência cardíaca • insuficiência renal • cirrose
- Utilizados para ajustar: volume e/ou a composição dos líquidos corporais
Tratamento baseado na redução de volume → ↓PA. Em baixas doses é barato e seguro, prevenindo derrame, infarto e IC. Os eletrólitos devem ser monitorados rotineiramente.
· Mecanismo de ação:
• Alteram o equilíbrio do sódio e água 
• Restrição de sódio: diminui a pressão arterial em pacientes hipertensos 
• Mecanismo de ação: 
- depleção das reservas corporais de sódio, aumentando a taxa de excreção de sodio, logo de agua. 
- diminui volume sanguíneo e débito cardíaco (V. ejetado x FC)
- pode ocorrer aumento da RVP 
- 6 a 8 semanas: • DC normaliza e RVP declina
• Administração contínua de diurético -> déficit global prolongado do Na+ total do corpo 
• Mecanismos compensatório: equilibram a excreção da Na+ -> ativação do sistema nervoso simpático, ativação do eixo renina-angiotensina-aldosterona e redução da pressão sanguínea arterial
· Categorias:
• Inibidores da anidrase carbônica 
• Diuréticos osmóticos 
• Diuréticos de alça 
• Diuréticos tiazídicos 
• Diuréticos poupadores de potássio
· Inibidores da anidrase carbônica
> Acetazolamida 
• Utilidade limitada como diurético -> precursores dos diuréticos modernos
• Mecanismo de ação: 
Inibe a anidrase carbonica -> que converte H2CO3 em CO2 e Agua
NORMAL:
- A reabsorção de bicarbonato de sódio pelo TCP é iniciada pela ação de um trocador de Na+/H+ (NHE3) , localizado na membrana luminal das células epiteliais do túbulo proximal -> Esse sistema de transporte permite ao Na+ penetrar no lúmen tubular mediante troca com um próton (H+)
- O H+ secretado na luz combina-se com o bicarbonato (HCO3−) -> H2CO3 (ácido carbônico), que é desidratado a CO2 e H2O pela AC (anidrase carbonica) 
- O dióxido de carbono, produzido pela desidratação do H2CO3, penetra na célula tubular proximal por difusão, onde é então reidratado a H2CO3 processo facilitado pela anidrase carbônica intracelular
• Após dissociação do H2CO3, o H+ torna-se disponível para transporte, pelo trocador de Na+/H+ e o HCO3− é transportado para fora da célula por um transportador da membrana basolateral
 
- A reabsorção de bicarbonato no túbulo proximal depende da anidrase carbônica, pois é ela quem vai formar o H2CO2 com a desidratação do CO2, e a partir disso se formar o bicarnonato. Essa enzima pode ser inibida pela acetazolamida e agentes relacionados
- A acetozalamida inibe a anidrase carbônica no túbulo proximal (que iria produzir o bicarbonato a partir do co2 e agua).
- Logo se tem uma abolição da reabsorção de NaHCO³ (Bicarbonato de sodio) no túbulo proximal, pois não se forma o bicarbonato (HCO3-)
- Aumenta excreção HCO³- (Bicarbonato), juntamente com Na+ e K+ -> eleva o pH urinário e diminui o sanguineo -> leva a acidose metabólica -> diminui a formação de humor aquoso (reduz a PIO = pressão intraocular)
• Farmacocinética:
- Bem absorvidos por administração oral 
- Aumento pH urinário em 30 min, máximo em 2 h e persiste por 12 h 
• Indicações clínicas: 
- NÃO É ANTI-HIPERTENSIVO
- Glaucoma: reduz a PIO 
- Casos de alcalinização urinária: 
- Intensifica excreção renal ácido úrico e ácidos fracos = caso de intoxicação por acidos
- Casos de alcalose metabólica: 
- uso excessivo diuréticos - mal-das-montanhas
• Inibidores da anidrase carbônica tópicos: dorzolamida e brinzolamida
· Diuréticos osmóticos
> glicerina
> isossorbida
> manitol 
Osmoticamente ativos e farmacologicamente inertes (não há receptores para ele) 
• Mecanismo de ação:
Atuam: Ramo descendente da Alça de Henle
- Moléculas farmacologicamente inertes → se acumulam no filtrado → ↑osmolaridade do filtrado → ↓
reabsorção de água, devido ao ↓gradiente →↑ excreção de água (e diurese)
• Farmacocinética:
- São pouco absorvidos por via oral -> diarréia osmótica:
> Filtrado pelo glomérulo, mas não reabsorvido: provoca retenção de água, com diurese hídrica -> Maior diurese hídrica que natriurese (aumento da excreção de sódio na urina) -> perde maior de volume de agua
- Administrados por via parenteral 
• Indicações clínicas: 
- Atenuar a redução da taxa de filtração glomerular na necrose tubular aguda -> não há mais benefício que a hidratação 
- Redução da pressão intraocular no pré e pós-operatório de cirurgia ocular 
- Redução do edema cerebral -> redução da pressão intracraniana: neurocirurgias 
- Síndrome de Desequilíbrio da Diálise -> remoção rápida dos solutos pela diálise em que a água desloca para o compartimento intracelular
• Toxicidade e efeitos adversos:
- Remoção da água intracelular 
- Expansão do volume extracelular -> edema pulmonar na insuficiência cardíaca, hiponatremia (perda de sodio sérico) com a expansão hídrica, hipernatremia e desidratação com a perda de água
• Contra-indicados: em pacientes com anúria
· Diuréticos de alça
> furosemida; 
> bumetanida;
> ácido etacrínico 
• Mecanismo de Ação:
- Inibição do transportador luminal Na+/K+/2Cl- no ramo ascendente espesso da alça de Henle -> queda na reabsorção de NaCl e de Ca²+ e Mg²+
- Na membrana luminal há um canal de K+ -> possibilita a saída de K+ para o lúmen tubular . Além de canais basolaterais de Cl– proporcionam a reabsorção deste Cl e K para o sangue. Logo há um potencial positivo no lúmen ( em razão da reciclagem de K+ ). E um potencial negativo na membrana basolateralcom a reabsorção de Cl– para o sangue -> Isso estimula a reabsorção paracelular de Ca2+ e Mg2+
- Ao inibir o transportador Na+ /K+ /2Cl– -> Os diuréticos de alça promovem queda na reabsorção de NaCl e reduzem o potencial transepitelial , oque leva a uma queda também na reabsorção paracelular de Ca2+ e Mg2+
RESUMINDO:
- Inibem a reabsorção de NaCl no ramo ascendente espesso da alça de Henle 
- Aumentam a excreção urinária • Na+, Cl-, Ca²+ e Mg²+, logo por osmose de agua = aumentando a diurese 
• Furosemida induz: 
- Aumento do fluxo renal
- aumento da capacitância venosa sistêmica 
- diminui pressão de enchimento ventrículo esquerdo 
- uso no edema agudo de pulmão • antes do desenvolvimento da diurese
- Uso no Edema/ascite por DR crônica
- Uno no Edema associado a insuficiência cardíaca congestiva (ICC);
*Hipertensão (uso limitado– meia vida é curto → 2 doses; não é droga de primeira escolha)
• Farmacocinética 
- Absorvidos rapidamente após administração oral 
- biodisponibilidade varia de 60 a 80% 
- Eliminação renal -> eficiente excreção no túbulo proximal. Atinge o local de ação no ramo ascendente espesso da alça de Henle
* Pacientes com doença renal -> meia-vida de eliminação da furosemida prolongada
- A meia-vida dos diuréticos de alça é curta é de 1 a 3,5 h -> à medida que a concentração do fármaco declina no lúmen tubular os néfrons começam a reabsorver Na+ que leva a uma retenção que anula o efeito do diurético -> efeito amenizado pela restrição do consumo de Na+ e de esquemas posológicos adequado
• Indicações clínicas:
- Insuficiência cardíaca congestiva 
- Edema agudo do pulmão
- Hiperpotassemia 
- Hipertensão arterial -> reduzem a pressão arterial 
* há redução da morbidade e mortalidade com os tiazídicos, não com diuréticos de alça 
- Síndrome nefrótica 
- Insuficiência renal crônica 
- Edema e ascite da cirrose hepática
• Toxicidade: 
- hiponatremia 
- depleção do volume extracelular 
- hipopotassemia (induz arritmias cardíacas) 
- hipomagnesemia (risco arritmias cardíacas) = uso cronico do diuretico de alça. Revertida com adm magnesio por via oral
- ototoxicidade (zumbido, surdez, vertigem) = perda auditiva relacionada a dose. Reversivel. Habitual em pcts com diminuição da função renal ou com uso de outros farmacos ototoxicos (atb aminoglicosideo)
- hiperuricemia (ataque de gota) = aumento na reabsorção de acido urico devido a hipovolemia. Evitado com uso de doses mais baixas
- hiperglicemia 
- redução HDL (lipoproteínas de alta densidade)
-> Alcalose Metabólica Hipopotassêmica -> inibição da reabsorção de sal aumenta o aporte no ducto coletor. Aporte aumentado: leva a aumento da secreção de K+ e H+ pelo ducto (urina acida)
- Revertida pela reposição de K+ • e correção da hipovolemia
· Diuréticos Tiazídicos:
>hidroclorotiazida 
>clortalidona 
• Mecanismo de Ação:
- Os diuréticos tiazídicos atuam no túbulo contornado distal 
- bloqueando o transportador Na+ /Cl- (NCC) -> consequentemente inibindo a reabsorção de NaCl 
- A redução na concentração intracelular de Na+, dado esse bloqueio -> intensifica a troca Na+ /Ca2+ na membrana basolateral do túbulo contorcido distal -> o que leva à maior reabsorção de Ca2+
Obs.: bloqueio → queda de Na+citoplasmático → para suprir essa queda, há entrada de Na+ sanguíneo para dentro da celula pelo antiportador sódio-cálcio no TCD → REABSORÇÃO DE CÁLCIO para o sangue
RESUMINDO:
- Aumentam a excreção de NaCl: inibem o transportador Na+/Cl- no TCD 
- Aumenta a excreção de K+ e a reabsorção de Ca para o sangue
- Aumentam a reabsorção de ácido úrico
• Farmacocinética 
- Administrados por via oral 
- biodisponibilidade que varia em torno de 65 a 95% 
- Clortalidona absorvida lentamente, meia-vida bastante longa (aproximadamente 47 h -> logo pode fazer efeito a noite -> xixi durante a madrugada). Cerca de 65% excretados de modo inalterado na urina e pequena parte é excretada de maneira inalterada na bile
 
- Hidroclorotiazida totalmente excretada na urina de maneira inalterada -> devido a menor meia vida não faz xixi durante a madrugada = MELHOR
- Todos os diuréticos tiazídicos são secretados pelo sistema secretor de ácidos orgânicos no túbulo proximal
- Diureticos tiazidicos atingem o lúmen tubular e o local de ação na forma inalterada
• Toxicidade e Efeitos adversos 
- Raramente
- distúrbios do SNC: vertigem, cefaleia, fraqueza 
- gastrintestinais: anorexia, náuseas, cólicas, pancreatite 
- hematológicos (discrasias sanguíneas) 
- dermatológicos 
- fotossensibilidade e erupções cutâneas
- Incidência de disfunção erétil -> maior do que com outros anti-hipertensivos • tolerável
- Anormalidades do equilíbrio hidreletrolítico: 
• depleção do volume extracelular 
• hipotensão 
• hipopotassemia 
• hiponatremia
- Hiperuricemia -> pode levar a gota 
- Diminui a tolerância à glicose -> diabetes mellitus pode revelar-se durante a terapia 
- Podem aumentar os níveis: LDL-colesterol, colesterol total e triglicérides
- Alcalose Metabólica Hipopotassêmica 
- Hiperuricemia 
- Comprometimento da Tolerância a Carboidratos: hiperglicemia, teste tolerância à glicose anormal -> compromete a liberação pancreática de insulina e diminui a utilização tecidual da glicose -> reversível com a correção da hipopotassemia 
- Hiperlipidemia: aumento de 5 a 15% dos níveis de colesterol e LDL, retorno aos valores basais após o uso prolongado 
- Hiponatremia (redução concentração plasmatica de Na)
 
• Usos terapêuticos 
- Os diuréticos tiazídicos são baratos, bem tolerados e tão eficazes quando comparado a outras classes anti-hipertensivos 
- As tiazidas podem ser administradas 1 vez/dia, não exigem titulação da dose e possuem poucas contraindicações 
- Possuem efeitos aditivos ou sinérgicos quando combinadas com outras classes de agentes anti-hipertensivos 
- Hipertensão arterial: doses baixas, isolados ou em associação a outros anti-hipertensivos 
- Insuficiência cardíaca congestiva 
- Cirrose hepática 
- Insuficiência renal crônica 
- Glomerulonefrite aguda 
- Nefrolitíase cujo o cálculo é de Ca (pois aumenta a reabsorção de Ca)
Doses:
• hidroclorotiazida: 12,5 a 50 mg 
• clortalidona: 25 a 50 mg 
• Econômicos, eficazes 
• Administrados uma vez ao dia 
• Para hipertensão: prescrever doses baixas (25 mg) 
• Melhor tratamento inicial para hipertensão: sem complicações
· Diuréticos Poupadores de Potássio:
> espironolactona, eplerenona -> Antagonista dos receptores (citosólico) de aldosterona (parte terminal do TCD e ducto coletor)
> amilorida, triantereno -> inibidores de transporte de Na epitelial nos ductos distais e
coletores
• Mecanismo de Ação:
- Esses diuréticos impedem a secreção de K+ -> antagonizam os efeitos da aldosterona e inibem o transporte de Na no túbulo coletor cortical 
> Espironolactona: 
- antagonista dos receptores de aldosterona = logo não se tem a ação da aldosterona = Diminui a secreção de K e reabsorção de Na -> aumenta diurese
NORMAL -> A aldosterona induz reabsorção de Na+ (e a secreção de K+) nos túbulos e ductos coletores -> sendo que essa reabsorção Na e secreção de K ocorrem por canais de ion que se abrem com a presença da aldosterona. Logo quando se reabsorve Na, também se reabsorve agua.
- O Na+ que penetra na célula é transportado para o sangue pela bomba Na+ /K+ATPase basolateral, que troca Na+ por K+. A entrada de Na+ no interior da célula predomina, oque ocasiona um potencial elétrico negativo no lúmen tubular -> esse potencial impulsiona a entrada de Cl– pela via paracelular e a saída de K+ para o lúmen, por canais iônicos na célula principal.
- O potencial negativo gerado no lúmen ativa a bomba H+ATPase da célula intercalada e provoca a saída de H+ para o lúmen
Obs.: sobre a aldosterona e afinidade com receptores de esteróides: tem efeito anti-androgênico e anti-mineralocorticóide (sem efeitos estrogênicos ou glicocorticoide)
> Amilorida e triantereno: 
- inibição do influxo de Na+ pelos canais iônicos da membrana luminal 
• Farmacocinética: 
> Espironolactona 
- sofre extenso metabolismo hepáticode primeira passagem 
- biodisponibilidade oral é em torno de 65% 
- Meia-vida curta (1 h e meia), mas seu metabólito ativo, a canrenona, tem meia-vida longa (16 h e meia) -> prolonga os efeitos do fármaco
• Início de ação lento: • leva dias para obtenção do efeito terapêutico integral
• Indicações clínicas: 
- natriurese discreta 
- raramente utilizados isoladamente no tratamento do edema ou da hipertensão 
- Hiperaldosteronismo primário 
- adenomas suprarrenal ou hiperplasia suprarrenal
- Hiperaldosteronismo secundário: • insuficiência cardíaca • cirrose hepática • síndrome nefrótica 
- Diminuição do volume intravascular efetivo
> Espironolactona: 
- diurético de escolha na cirrose hepática 
- diminui a morbidade, a mortalidade e as arritmias ventriculares na insuficiência cardíaca
ASSOCIADO:- aumenta a resposta diurética e anti-hipertensiva dos diuréticos tiazídicos e de alça (aumentam excreção de K) -> resulta em níveis plasmáticos normais de K+, pois diminui a excreção de K ( diminui a hipocalemia) e aumenta a resposta diurética
- Pode interferir em efeitos fibróticos e inflamatórios da aldosterona
- Pode retardar a progressão da albuminúria nos pacientes diabéticos
- Reduz os defeitos de perfusão miocárdica após infarto do miocárdio
- Reduz a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca leve a moderada após infarto do miocárdio
• Toxicidade:
- Hiperpotassemia: pode ser potencialmente fatal 
- Contraindicação: pacientes hiperpotassemia 
- Acidose metabólica 
- Ginecomastia 
- Impotência 
- Libido reduzida 
- Hirsutismo 
- Engrossamento da voz 
- Irregularidades menstruais
 
 
 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO:
 
• Função do Sistema nervoso simpático: 
- aumento da contratilidade miocárdica 
- aumento da frequência cardíaca 
- elevação da resistência vascular sistêmica 
• Classe dos fármacos: 
- Antagonistas Beta-adrenérgicos: metoprolol, atenolol, propranolol 
- Antagonistas Alfa-adrenérgicos: prazosina, doxazosina, fentolamina 
- Antagonistas adrenérgicos mistos: labetalol, carvedilol 
- Agentes de ação central: metildopa, clonidina, guanabenzo 
- Agentes bloqueadores neurônios adrenérgicos: reserpina, guanadrel
 
· Antagonistas beta-adrenérgicos/ Beta-bloqueadores:
- tratamento da hipertensão, cardiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca congestiva e de certas arritmias 
> O propranolol ->protótipo ao qual os demais β-antagonistas são comparados 
- Antagonista β-adrenérgico não seletivo -> com igual afinidade por ambos receptores
β1 (aumenta a contração e a frequencia cardiaca, aumenta velocidação condução No AV, aumenta secreção reinina)
β2 (relaxamento musc lisa) 
> Metoprolol, atenolol, acebutolol, bisoprolol e esmolol -> atividade ligeiramente maior pelos receptores β1 (cardioseletivos)
- Antagonistas β1-seletivos, apesar de a seletividade não ser absoluta 
> Labetalol e carvedilol atuam melhor como vasodilatadores em virtude de sua atividade α e β bloqueadora combinada. 
- B-bloqueadores não seletivos com ação cardiovascular adicional
• Mecanismo de ação: 
Afeta a regulação da circulação através: 
- redução da contratilidade miocárdica, da frequência cardíaca e do débito cardíaco 
- reduz a secreção de renina (angiotensina II) -> reduzi RVP
- ↓ DC → ↓ PA. Também ↓ o efluxo simpático do SNC e inibe a liberação de renina dos rins
• Classificação 
- B-bloqe não seletivos-> não subtipo-seletivos (“primeira geração”) 
- β1-seletivos (“segunda geração”) 
- B-bloqueadores não seletivos com ação cardiovascular adicional (“terceira geração”) -> exibem propriedades cardiovasculares adicionais (especialmente vasodilatação)
• Uso clinico: redução do débito cardíaco, redução da frequência cardíaca , diminuição da resistência periférica: 
- responsáveis pela redução da pressão arterial 
- Úteis na hipertensão leve a moderada 
- Hipertensão grave: úteis para impedir a taquicardia reflexa dos vasodilatadores diretos 
- Reduzem mortalidade insuficiência cardíaca 
• Toxicidade e efeitos adversos: resulta do bloqueio dos receptores beta cardíacos, vasculares ou brônquicos 
- indução de IC em pacientes suscetíveis 
- prolongam a vida na IC 
- bradiarritmias potencialmente fatais 
- interrupção abrupta: pode exacerbar a angina e piora da asma pré-existente
- A bradicardia em repouso e a redução da frequência cardíaca durante o exercício constituem indicadores do efeito β-bloqueador não seletivo do propranolol. 
- Para asmáticos (b2 broncoconstrição), diabéticos e com doenças vasculares periféricas os seletivos β2 são um risco -> como propanolol
- fadiga e depressão 
- comprometer reconhecimento da hipoglicemia nos diabéticos dependentes de insulina 
OBS: Bloqueadores beta de terceira geração: 
- ações vasodilatadoras 
> Carvedilol: bloqueio b¹, b² e alfa¹ 
- efeitos anti-oxidantes e antiproliferativos 
· Antagonistas alfa 1 adrenérgicos
 • Efeitos anti-hipertensivo: 
- bloqueio alfa1 nas arteríolas e vênulas =alfa 1 -> aumenta inotropismo e excitabilidade cardiacas, faz contração vasos -> Diminuem a resistência arteriolar e Aumentam a capacitância venosa 
- ↑ reflexo frequência cardíaca e atividade renina -> retorna valores normais com o tratamento prolongado 
 • Uso clínico: 
- Efeito hipotensor discreto em longo prazo 
- Têm a vantagem de propiciar melhora discreta no metabolismo lipídico e dos sintomas de pacientes com hipertrofia prostática benigna 
 - são usados principalmente em homens com hipertensão e hiperplasia prostática benigna concomitantes
• Efeitos adversos: 
- Aumenta o risco de ICC 
- Hipotensão ortostática -> 1ª dose = dar ao deitar 
OBS: Aparecimento de tolerância pela retenção de sal e água -> exige o uso de doses gradativamente maiores 
- Não recomendados como monoterapia -> Mais efetivos: associação com betabloqueadores e diuréticos 
> Prazosina: 
> Doxazosina: indicado hipertrofia prostática benigna (HPB) 
· Agentes de ação central/Agonistas Alfa 2 adrenérgico:
- Fármacos agonistas dos receptores α2 adrenérgicos -> Reduzem descarga simpática dos centros vasomotores no tronco encefálico (TE)
> Metildopa:
• Mecanismo de ação 
- Análogo da L-DOPA -> convertida em a-metildopamina e, finalmente, em a-metilnorepinefrina A-metilnorepinefrina é armazenada em vesículas, nas quais substitui a norepinefrina-> agonista nos receptores α2 adrenérgicos pré-sinápticos no tronco encefálico, reduzindo a descarga do SNS
- (α2-agonista) ↓ RVP, com diminuição variável da FC e do DC
• Uso clínico:
- uso limitado ao tratamento da hipertensão durante a gravidez 
- inibe o efluxo adrenérgico no tronco encefálico e a liberação de norepinefrina (vasoconstritora) 
- Uma vantagem potencial da metildopa é o fato de que ela causa redução da resistência vascular renal, porém pode causar sedação cansaço mental persistente e diminuição da concentração mental.
•Efeito indesejável: sedação e cansaço mental 
> Clonidina 
• Mecanismo de ação: 
- agonista direto dos receptores alfa2-adrenérgicos do tronco cerebral -> diminui a descarga simpática do SNC 
- efeito sobre o débito cardíaco (diminui) e em segundo lugar diminui RVP: ↓ frequência cardíaca 
- relaxamento vasos capacitância 
• Efeitos indesejáveis: sedação; xerostomia, síndrome de abstinência (crise hipertensiva)
- Ocorre hipertensão de rebote após interrupção súbita da clonidina. 
 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA:
- Renina, angiotensina e aldosterona -> Participam da hipertensão, da insuficiência cardíaca, do infarto do miocárdio e nefropatia diabética 
• Três classes: 
- IECA (inibidores da eca - enzima conversora de angiotensina) 
- BRA’s (bloqueadores dos receptores de Angio) 
- Inibidor direto de renina
• Sistema renina-angiotensina-aldosterona 
-> A Renina é liberada pelas células justaglomerulares -> que é estimulada por fatores como: 
- queda da pressão arterial 
- ativação do sistema nervoso simpático (SNS) 
- redução da concentração de sódio no túbulo distaldo néfron 
A renina converte o angiotensinogênio em angiotensina I, a qual é convertida em angiotensina II pela ECA 
-> A Angiotensina II atua em receptores AT1 -> nos vasos promove vasoconstrição, nos rins leva à retenção de sódio e água 
- Estimula a liberação de aldosterona na medula das suprarrenais e potencializa a atividade simpática 
− potente vasoconstritor arterial −> mediador da retenção de Na+ e água 
− potencializa a liberação de catecolaminas −> é arritmogênica 
− promove hiperplasia vascular 
− hipertrofia miocárdica patológica 
− estimula a morte de miócitos
-> Aldosterona também atua nos rins -> promove a reabsorção de sódio e de água -> aumenta DC e aumenta a PA
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (IECA) 
- Bloqueiam a ECA2-> conversão de angiotensina I em angiotensina II
 
- Diminuem a resistência vascular periférica 
- Reduzem a progressão da glomerulopatia diabética -> reduzem a pressão intraglomerular = efeito nefroprotetor 
- Atenuam a elevação das concentrações de aldosterona em resposta à perda de Na+ provocada pelos diuréticos -> Aumentam a eficácia dos diuréticos -> Diuréticos tiazídicos. O IECA vai diminuir a produção de aldosterona -> vai haver menos reabsorção de Na no ducto coletor e menor perda de potássio, por isso o IECA potencializa a função dos diuréticos que possuem menor bloqueio de reabsorção de Na.
• Mecanismo de Ação 
- Os IECAs atuam inibindo a ECA2 -> não há a formação de angiotensina II: 
> não há vasoconstrição 
> não há retenção de Na+ e água -> 
Resultado = redução da pressão arterial 
- A cininase II/ ECA2 também degrada a bradicinina -> quando ocorre sua inibição pelos IECA’s, inibindo a degradação de bradicinina -> há acúmulo de bradicinina -> como ela é um peptídeo com potente ação vasodilatadora -> seu aumento colabora para redução da pressão arterial 
- Bloqueia a conversão da angio I em angio II, logo há um acúmulo de angio I -> A Angio I acumulada é desviada para vias metabólicas alternativas -> resulta na produção aumentada de peptídeos vasodilatadores, como Ang(1-9) e Ang(1-7) 
- Os IECA aumentam a liberação de renina -> interferindo na retroalimentação negativa na liberação de renina 
- Diminuem a pré-carga e a pós-carga cardíaca, reduzindo, assim, o trabalho cardíaco
RESUMINDO: Diminuem a RVP-> diminuem PA, sem aumentar DC ou FC ou contratilidade. Impede hidrolise de angiotensina I em angiotensina II (vasoconstritor) e quebra de bradicinina (peptídeo que óxido nítrico e prostaciclinas, vasodilatadores)
• Farmacocinética 
- Não existe condição que favoreça o uso de um inibidor de ECA sobre outro 
- Todos são convertidos no metabólito ativo no fígado, exceto captopril e lisinopril, de forma que estes dois podem ser preferidos para pacientes com grave insuficiência hepática. 
- Fosinopril é o único IECA que não é eliminado primariamente pelos rins e não requer ajuste de dosagem em pacientes com insuficiência renal.
- Enalaprilato é o único fármaco desta classe disponível para uso IV
- Os IECAs são depurados principalmente pelo rim (com exceção do fosinopril e do quinapril ->que têm eliminação hepática e renal). O comprometimento da função renal diminui a depuração plasmática dos IECAs -> recomendada redução da dose em pacientes com comprometimento renal 
> Diferem entre si apenas em alguns fatores: 
- farmacocinética: extensão da absorção e do efeito do alimento sobre esta, distribuição tecidual e eliminação, a inibição da ECA ser um efeito direto do fármaco ou de seu metabólito
> Captopril 
- tem ótima biodisponibilidade via oral (75%) 
- presença de alimentos diminui a absorção -> deve ser administrado longe das refeições 
- meia-vida mais curta ->2 a 3 vezes/dia (mais vezes ao dia)
> Enalapril sofre rápida absorção por via oral 
- biodisponibilidade de cerca de 60% 
- não é alterada pela presença de alimentos 
- é um pró-fármaco, metabolizado no fígado -> libera o enalaprilato 
- meia-vida plasmática de 11 h ->menos tomadas = 1 a 2 vezes/dia 
> Trandolapril , ramipril -> apenas uma única dose ao dia 
• Efeitos adversos: 
- pode ocorrer retenção de K+ = devido a diminuição aldosterona = hiperpotassemia 
- tosse seca (acumulo de bradicinina no pulmao - deve trocar o remedio) 
- angioedema (raro): ↑bradicinina (vasodilatadora) e permeabilidade vascular → TROCA IMEDIATA (efeito proibitivo) → pode ocorrer edema na árvore brônquica
- contraindicados na gravidez (angio II atua nos receptores At1 e At2, sem a angio II, os receptores AT2 são importantes no fechamento da calota craniana e prod liq amniotico) 
- iniciar terapia com pequena dose -> acentuada queda inicial da PA rápida
- exantema e febre 
OBS: 
- Na maioria dos pacientes não ocorre nenhuma alteração significativa na TFG após a sua administração.-> Contudo, em pcts com hipertensão vascular renal a TFG geralmente é mantida em consequência do aumento da resistência na arteríola pós-glomerular produzido pela Ang II (vasoconstrição art pos-glomerular)
- Assim, naqueles com Estenose bilateral da artéria renal pré-glomerular ou com Estenose de um único rim ou como IC -> vai gerar uma vasoconstrição sobre a arteríola eferente - sai do rim (para se manter a pressao normal dentro do rim) -> Quando voce dar o IECA, não vai ter angio II, causando uma vasodilatação da arteríola eferente, levando a uma queda na TFG assim que se inicia a adm do remédio. 
- A administração de um IECA reduz a fração de filtração e provoca uma redução significativa na TFG = NEFROPROTETOR -> muito util em pessoas com diabetes e com nefronpatia diabética
- Em alguns com doença renal preexistente a filtração glomerular pode diminuir com o uso de um IECA 
- É preciso ter em mente que os IECA apesar de inibirem a progressão da doença renal crônica estão associados a um risco de comprometimento reversível da filtração glomerular induzido pelo farmaco
- Por conta disso - os níveis séricos de creatinina e K+ devem ser monitorados nas primeiras semanas • após a instituição da terapia. 
Aumentos nos níveis de creatinina sérica acima de 20% indicam a presença de estenose da artéria renal e são uma razão para suspender o tratamento com IECA 
- Captopril: - dose inicial: 50 mg/dia 
- Enalapril: - dose inicial: 5 mg/dia 
- Lisinopril: - dose inicial: 5 a 10 mg/dia 
• Interações 
- AINES: diminui o efeito hipotensor do IECA -> diminuindo vasodilatação. 
- Antiácidos: diminui biodisponibilidade de IECA
- Suplemento de K, DPK e trimetoprima: hipercalemia (aumento serico potassio). 
BLOQUEADORES DOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA (BRAS) 
• Bloqueio seletivo do receptor AT1 Ang II 
• Principais efeitos biológicos da angiotensina II: 
- vasoconstrição 
- liberação de aldosterona = aumento da reabsorção de sódio e água e excreção de K
- ativação simpática 
- proliferação celular -> mediados pelo receptor AT¹ 
> Losartana: dose manutenção: 25 a 100 mg/dia 
- Menos frequente tosse e angioedema = NAO levam o acúmulo de bradicinina, não causando tosse, nem edema = bradicinina é vasosodilatadora
- Não devem ser administrados na gravidez 
- Efeito completo 4 semanas após 
- São neuroprotetores no diabetes mellitus 
Entre o ieca e bra : escolher inicialmente IECA, pois os bras são menos estudados que os iecas. Mas hoje em dia se usa muito LOSARATANA
• Farmacocinética 
- Têm baixa biodisponibilidade oral (< 50%) 
- ligação às proteínas plasmáticas em torno de 90% 
> Losartana, o protótipo do grupo -> pró-fármaco metabolizado pela CYP2C9 e CYP3A4, em ácido carboxílico (EXP 3174). o EXP 3174 é metabólito ativo 
- também atua antagonizando os receptores AT1 
- meia-vida plasmática do EXP 3174 é maior (6 a 9 h) quando comparado com a losartana (2 h e meia) 
- A losartana e seu metabólito = sofrem depuração hepática e renal
> Candesartana e olmesartana 
- pró-fármacos inativos, que ao serem metabolizados liberam metabólitos ativos 
> A valsartana tem a absorção reduzida na presença de alimentos 
- De modo geral os BRAs são depurados do plasma pela via renal e hepática 
OBS: A combinaçãode um IECA • e BRAS não é recomendada para o tratamento da hipertensão 
• Efeitos adversos 
- Hipotensão 
- Hiperpotassemia (bloq ação aldosterona)
- Redução da função renal =incluindo a associada à estenose bilateral da artéria renal• e à estenose da artéria de um rim solitário 
- Tosse e angioedema->raramente 
- Os IECA e os bloqueadores dos receptores AT1 não devem ser administrados durante a gravidez e devem ser interrompidos assim que ela for detectada
 Inibidor Direto da Renina 
> Alisquireno - NOVA
- Inibidor competitivo da renina 
- inibe a atividade da renina plasmática 
- Reduz a formação de angiotensina II, pois não forma angio I
• Farmacocinética:
- Baixa biodisponibilidade oral (2,6%) 
- Meia-vida de eliminação de 40 horas 
- Uma administração ao dia 
• Reações adversas: 
- Vertigem, fadiga, 
- Sintomas semelhantes à gripe, 
- Dores nas costas, -
 Hiperpotassemia e tosse (baixa incidência)
 BLOQUEADORES DO CANAL DE CÁLCIO
- É necessário influxo de cálcio para a contração dos músculos liso e cardíaco 
- A descoberta de canais de cálcio no músculo cardíaco e, posteriormente, em outros tecidos (vascular) possibilitou o desenvolvimento de fármacos bloqueadores desses canais clinicamente úteis 
• Mecanismo de ação
- Os bloqueadores de canais de cálcio bloqueiam os canais de cálcio do tipo L no músculo cardíaco e no músculo liso arterial, e exercem pouco efeito sobre o leito venoso (atuam na pós carga - relacionada a RVP e pressao aortica, e não na pré carga - relacionado ao retorno venoso) = relaxam a musc lisa arteriolar. 
- Não fazem efeito na musculatura lisa estriada por exemplo.
> Di-hidropiridinas: anlodipino, nifedipino -> maior efeito sobre o músculo liso arterial 
> Não di-hidropiridínicos : verapamil e o diltiazem -> mais seletivos para canais de cálcio no músculo cardíaco e sobre o sistema de condução cardiaca
- Outros tipos de canais de cálcio são menos sensíveis à ação desses bloqueadores 
- No músculo liso vascular a ação resulta em relaxamento nos leitos arteriais (reduzem a resist vasc perif) 
- NORMAL: 
O aumento da concentração de Ca2+ citosólico -> provoca o aumento da contração tanto nas células musculares lisas vasculares quanto nas cardíacas .
Nos miócitos cardíacos a entrada de Ca2+ extracelular provoca uma liberação maior de Ca2+ das reservas intracelulares e, com isso, inicia a contração 
Nas células musculares lisas a entrada de Ca2+ desempenha um papel dominante a liberação de Ca2+ dos locais de armazenamento intracelular e também contribui para a contração do músculo liso vascular principalmente em alguns leitos vasculares 
- Os bloqueadores dos canais de Ca2+ exercem seus efeitos por meio de sua ligação à subunidade α1 dos canais de Ca2+ do tipo L , sensíveis à voltagem e da redução do fluxo de Ca2+ por meio do canal, não permitindo a contração 
• Efeitos cardiovasculares: 
- relaxam o músculo liso arterial-> reduzem a pós-carga. Exercem pouco efeito sobre os leitos venosos, logo não afetam significativamente a pré-carga cardíaca 
- relaxam o musculo cardiaco -> reduzindo a força de contraçao e a fc
- Produzem também efeitos inotrópicos (diminui a força de contração, diminuindo o Dc) e cronotrópicos negativos (diminui a Fc)
> Di-hidropiridinas: anlodipino e nifedipino -> não afeta a condução do nó SA e AV 
> Não di-hidropiridínicos : verapamil e diltiazém -> deprimem o nó SA e AV (efeito dromotropico negativo)-> base do tratamento de taquiarritmias supraventriculares - drogas antiarrítmicas 
• Efeitos hemodinâmicos: 
- diminuem a resistência vascular coronariana e aumentam o fluxo sanguíneo coronariano 
> Di-hidropiridinas: vasodilatadores mais potentes que o verapamil > potência que o diltiazém 
- redução da pressão arterial provoca reflexos simpáticos compensatórios ao reduzir a PA, com queda da rvp (muito no nifedipino pela baixa meia vida), taquicardia, inotropismo positivo -> menos taquicardia reflexa com o anlodipino do que com o nifedipino, devido a meia vida longa 
- verapamil e o diltiazém : efeito cronotrópico negativo (diminui fc) e diminuem a pressão arterial 
• Farmacocinética 
- Amplamente absorvidos por via oral 
- Biodisponibilidade reduzida em razão do metabolismo hepático de primeira passagem 
- Efeitos após 30 a 60 min da administração oral • exceção formas farmacêuticas de absorção mais lenta e de longa ação -> anlodipino, isradipino, felodipino ou nifedipino / Retard (absorção lenta) para o nifedipino 
- Ligam-se às proteínas plasmáticas (70 a 98%) 
- meia-vida de eliminação varia em torno de 1h até 64h 
- A administração oral repetida pode saturar o metabolismo hepático e aumentar a biodisponibilidade e a meia-vida dos bloqueadores de canais de cálcio 
• Toxicidade: 
- vasodilatação excessiva -> tonteira, hipotensão, cefaleia, rubor, náuseas, edema periférico 
- depressão cardíaca 
- bradicardia 
- bloqueio atrioventricular -> verapamil e diltiazém
- insuficiência cardíaca -> devido ao baixo dc
- contra-indicada associação de verapamil com antagonistas beta-adrenérgicos -> bloqueio AV; depressão da função ventricular 
• Usos terapeuticos
> Anlodipino: indicação: angina, hipertensão 
> Nifedipino: indicação: angina, hipertensão, fenômeno de Raynaud (vasoconst periférica) 
- usada com formulações de liberação prolongada, diminui cefaléia e rubor 
- não mais usada na redução urgente da PA 
- Inibem a eliminação de digoxina 
- Monoterapia: hipertensão sistólica isolada em idosos
> Diltiazém: indicação: angina, hipertensão, fenômeno de Raynaud
> Verapamil: indicação: angina, hipertensão, arritmias, enxaqueca
VASODILATADORES DIRETOS
- Relaxam o músculo liso das arteríolas -> diminuem a resistência vascular periférica. São relaxantes de músculo liso de ação direta → ↓ RVP → ↓ PA 
- Desencadeiam respostas compensatórias com a queda da PA = barorreceptores, sistema nervoso simpático e sistema renina-angiotensina-aldosterona 
- Melhor atuação: associação com anti-hipertensivos que se opõem às respostas cardiovasculares compensatórias 
- Podem induzir isquemia miocárdica 
- Minoxidil e hidralazina (orais - controle a longo prazo PA); nitropursseto de sódio, diazóxido e fenoldopam (parenterais - emergencia)
> Hidralazina: pouco usada devido a taquifilaxia
- utilizada na hipertensão grave com terapia combinada: simpaticolíticos e diuréticos 
- medicação aceita no controle da hipertensão induzida pela gestação (pre elampsia)
• Mecanismo de ação 
- Promove relaxamento do músculo liso arteriolar = apenas reduzem a pós carga
- Envolve queda na concentração intracelular de cálcio = NÃO É UM BLOQUEADOR DOS CANAIS DE CALCIO
- Interferência na ação do trifosfato de inositol (IP3) -> que atua sobre a liberação do cálcio do retículo sarcoplasmático 
- Não induz relaxamento das artérias coronarianas
- Não atua no leito venoso 
• Farmacocinética 
- Bem absorvida pelo trato gastrintestinal 
- sofre intenso metabolismo de primeira passagem pelo fígado -> biodisponibilidade 25% (baixa) 
- A meia-vida varia em torno de 1 a 4 h -> o efeito hipotensor parece persistir por mais tempo que as concentrações sanguíneas
• Efeitos adversos: cefaleia, náuseas, palpitações, rubor, taquicardia e síndrome do lúpus induzida -> após seis meses de uso 
> Minoxidil: 
- eficaz para formas graves e resistentes de hipertensão 
- dilata as arteríolas, mas não as veias -> atua na pós carga
• Mecanismo de ação 
- Envolve sua conversão em um metabólito ativo -> o sulfato de minoxidil 
- A vasodilatação arteriolar = envolve a abertura de canais de potássio no músculo liso -> O efluxo de potássio proveniente dessa abertura causa hiperpolarização e consequente relaxamento da musculatura lisa 
- Não atua no leito venoso e nas coronárias 
• Efeitos adversos: 
- taquicardia, palpitações, edema, cefaleia, sudorese e hirsutismo (aumento pelos corporais)
- aumento do débito cardíaco, devido a intensa diminuição da rvp
- resultar em insuficiência cardíaca 
- reservado para hipertensão grave, resistente, com insuficiência renal: associadoa diurético e betabloqueador 
- Vasodilatação arteriolar com queda da pressão arterial pode causar ativação do SNS (efeito compensatorio) -> aumento da frequência e contratilidade cardíacas -> maior consumo de oxigênio pelo miocárdio e reduz o fluxo sanguíneo de áreas isquêmicas -> ISQUEMIA MIOCARDICA em pcts com coronopatias
- Pode induzir maior retenção de sódio e água em razão da queda da pressão de perfusão renal 
- Pode causar hirsutismo -> minoxidil tópico pode ser utilizado como estimulante do crescimento capilar, para correção da calvície
	 Insuficiência Cardíaca Congestiva . 
• Conceito: perda da capacidade do coração de bobear sangue corretamente, quer seja por déficit de contração e/ou de relaxamento, comprometendo o funcionamento do organismo
- Leva -> Débito cardíaco inadequado para fornecer o oxigênio necessário ao organismo contribui para a morbidade e mortalidade 
- Mortalidade: ultrapassa 50% em 1 ano na ICC avançada 
 - Farmacoterapia -> revolucionou a prática clínica , levou a progressão da doença atenuada e prolongou a sobrevida 
>Síndrome de ICC: 
− doença crônica 
− ocorrência de descompensação aguda episódica por diversas razoes
• Fisiopatologia:
- Principal função do sistema circulatório: transportar sangue oxigenado para a periferia 
- Débito cardíaco produzido pelo ventrículo esquerdo: distribui sangue oxigenado para os locais de demanda − por intermédio da modulação de resistores − nos leitos circulatórios periféricos
-Sistema nervoso autônomo e sistema renina angiotensina: − vasoconstritores: aumentam a resistência vascular periférica − reduzem fluxo vasculares menos essenciais e preservar leitos circulatórios cruciais: SNC, miocárdio e rins
- Insuficiência cardíaca congestiva: estado fisiopatológico em que o coração é incapaz de bombear sangue a uma taxa satisfatória às necessidades dos tecidos 
>Insuficiência sistólica: redução da contratilidade e da fração de ejeção, reduzindo o Dc
>Insuficiência diastólica: rigidez e perda de relaxamento reduzem o débito cardíaco
- Mecanismo de manutenção do débito cardíaco: 
- recrutamento da pré-carga (retorno venoso bom para manter o pre-carga, que é a pressao sofrida pelo ventriculo durante seu encimento): 
> redução da capacitância venosa (quantidade de sangue armazenado nas veias)
> aumento do retorno venoso 
- eleva o volume diastólico final • aumento do volume ventricular esquerdo: • maior comprimento das fibras musculares • aumenta a força contrátil e o volume sistólico
- Sistema nervoso simpático: 
> aumento da contratilidade miocárdica e da frequência cardíaca 
> elevação da resistência vascular sistêmica 
- Sistema renina-angiotensina: 
> aumento da secreção de renina, produção de angiotensina II: vasoconstritor potente -> ajuda a manter a pressão arterial média 
> eleva a produção supra-renal de aldosterona -> retém Na+ e água -> expandindo o volume intravascular e o retorno venoso -> Colaboram para manter a PAM e o débito cardíaco
- A ICC leva a:
- Disfunção contrátil: aumento do volume diastólico final (VDF), sem o aumenta o volume sistólico 
> aumento do VDF: aumento da pressão diastólica final do ventrículo esquerdo -> congestão sanguinea do VE -> congestão AE -> congestão pulmonar -> ocasiona edema intersticial e alveolar 
>efeitos vasoconstritores (SNA E SRA): elevam a resistência vascular sistêmica -> aumentam a pós-carga -> redução do volume sistólico ventricular esquerdo 
> diminuição do débito cardíaco: ativação contínua dos sistemas neuro-humorais = CICLO
- Aumentos persistentes do volume sangue no coração
> insuficiência valvar esquerda 
> hipertrofia padrão excêntrico 
> novas proteínas são acrescentadas aos miofilamentos existentes 
- Aumenta a complacência miocárdica (dilata mais) -> permite recrutamento contínuo da pré-carga (retorno venoso) sem elevação significativa da pressão diastólica do VE 
- Consequências: 
- dilatação progressiva do coração 
- aumenta o estresse sistólico da parede = coração enche, mas não consegue ejetar (acumulando sangue, aumetando a pressao interna) 
- Remodelagem hipertrófica: 
> estresse hemodinâmico -> síntese e organização espacial de novas proteínas contráteis 
> sobrecarga de pressão crônica (HAS, estenose aórtica): proteínas contráteis e novos sarcômeros acrescentados aos miócitos -> aumento espessura da parede e redução raio da câmara (hipertrofia concêntrica) = para manter um volume sistólico normal do VE 
>hipertrofia concêntrica: reduz a complacência do VE (dilata menos)-> a pressão diastólica do VE aumenta e predispõe a congestão
• Sinais de sintomas:
- Taquicardia 
- Redução da tolerância a exercícios: rápida fadiga muscular (sangue não chega facilmente ao musculo)
- Falta de ar = ortopneia, dispenia -> congestão pulmonar devido a congestão lado esquerdo do coração
- Edema periférico e pulmonar = ausculta congestão pulmonar
- Cardiomegalia = hipertrofia concentrica 
ESCALA DE GRAVIDADE 
- Classe I: Alteração estrutural do coração, mas sem nenhuma limitação; sintomas apenas em exercícios intensos -> algo normal. Logo ainda não possui sintomas
- Classe II: ligeira limitação das atividades físicas comuns -> com fadiga e palpitações ao subir uma escada por exemplo (angina estavel) 
- Classe III: fadiga com atividade física menos intensa que o normal, do dia a dia , como trocar de roupa (angina instavel)
- Classe IV: sintomas com o repouso (angina de pretzel) 
• Fármacos usados na IC: 
- Diureticos, incluindo os poupadores de potassio
- Antag recep aldost
- IECA E BRAS
- Beta bloq
- Vasodilatadores
- Glicosídeos cardíacos = aumentam força de contração
DIURÉTICO (paciente congestivo - edema..), depois que melhorar esse quadro congestivo -> Espironolactona, IECA, BRAS (compensar a ICC) -> compensou -> inicial Propranolol
OBS:Aumento da frequência cardíaca: primeiro mecanismo compensatório para manter o débito cardíaco
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO 
- Anormalidades da estrutura e função miocárdicas: 
> estímulos para a ativação das respostas biológicas 
> impelem a progressão da doença 
- Fármacos: diminuir a remodelagem ventricular ->para atenuar a progressão da doença, sintomas e reduzir a mortalidade
Abordagem atual compreende: 
- redução da pré-carga (aumentar a capacitância/complacencia vascular, para não sobrecarregar esse coração), redistribuindo o sangue para longe do tórax, em direção às veias periféricas -> fármacos vasodilatadores 
- redução da pós-carga (redução RVP -> para que o coração tenha que fazer menos força -> farmacos que reduzem o tonus arteriolas 
- aumento do estado inotrópico (força de contração miocardica)
	
 					Bloqueador canais Ca+ 
> anlodipino, nifedipino: 
- redução da pré-carga: + 
-redução da pós-carga: +++ -> NAO SAO USADOS -> reduzem inotropismo (força de contração)
 
DIURÉTICOS 
Papel central no tratamento dos sintomas congestivos -> Para aliviar sintoma se estiver congesto
- Resposta renal à ICC: retenção de Na+ e água -> expansão do volume líquido extracelular no intuito de aumentar o volume diastólico final e aumentar do volume sistólico 
- Função dos diureticos: eliminar Na e agua, reduz o volume circulante, reduz a pré carga (diminui retorno venoso) para a qual o coração vai trabalhar (pressão de enchimento ventricular menor)
> resultam em congestão pulmonar e edema periférico 
> Reduzem o volume líquido extracelular e a pressão de enchimento ventricular (pré-carga)
OBS: Se houver grande depleção de volume (perda), principalmente no que não tem sobrecarga de volume (pcts classe I) -> aumenta ativação neuro-humoral -> efeito deletério -> Empregar doses mínimas necessárias em pacientes com retenção de volume 
- Todos os pacientes: aconselhados a limitar a ingestão alimentar de NaCl ⚫ 2 a 3 g/dia
> Diuréticos de alça (furosemida): 
- biodisponibilidade oral varia de 40 a 70% = fármaco de ação curta -> administrar 2 ou mais doses ao dia 
- monitorar peso e níveis de eletrólitos> Diuréticos tiazídicos ( hidroclorotiazida, clortalidona): 
- ineficazes em pacientes com disfunção renal = usado em terapia combinada -> refratários aos diuréticos alça 
- associados a maior perda de potássio
Paciente da classe I, com hipertensao, JÁ tratado com diureticos tiazidico = pode manter ele, junto com outras classes de medicamentos. MAS se não, se for classe I, nao usar 
- Maioria dos pacientes: necessita de um diurético de alça 
> Diuréticos poupadores de potassio (Espironolactona -antag aldosterona) -> atua no receptor de aldosterona no ducto do néfron -
OBS: é normal o aumento da concentração plasmática de aldosterona em pcts com ICC: até 20 vezes = 
> Por ativação do SRAA exarcebada em ICC -> o coração esta batendo mais fraco, saindo menos sangue ,logo a pressao de perfusao da arterial renal esta pequena (aumenta a liberação de Renina). 
> O segundo motivo é a ativação SN Simpaticos = diminuição do DC, diminui os desparos do seio carotideo = libera Ne (beta 1 nas celulas Justa glomerulares -> aldosterona). 
> Efeitos biológicos da aldosterona: retenção de sal -> perda de K+ e Mg+ -> redução da captação miocárdica de norepinefrina -> redução da sensibilidade dos barorreceptores -> fibrose miocárdica
- Dosagem Espironolactona: 25 mg/dia -
- Redução significativa: mortalidade e da hospitalização 
- Atenuam ou revertem a remodelagem patológica 
- Tratamento bem tolerado
- efeitos aditivos aos inibidores de ECA 
- Usar na insuficiência cardíaca classe III ou IV
INIBIDORES DA ECA2 (IECA’s)
- redução da pré-carga: ++ 
- redução da pós-carga: ++
Base do tratamento da IC -> terapia de primeira linha para IC = redução da morbidade e da mortalidade 
- Inibem a enzima conversora de aldosterona 2
- Antagonismo da angiotensina: 
>Angiotensina II: 
− potente vasoconstritor arterial 
− mediador da retenção de Na+ e água 
− potencializa a liberação de catecolaminas 
− é arritmogênica 
− promove hiperplasia vascular 
− hipertrofia miocárdica patológica 
− estimula a morte de miócitos
• Mecanismo de ação:
- DIMINUEM a produção de angiotensina II e aldosterona 
- reduzem a atividade do sistema nervoso simpático 
- potencializam os efeitos dos diuréticos: Na no ducto coletor é reabsorvido, diminuindo a quantidade de aldosterona, voce aumenta a perda da Na e poupa potassio. 
- são dilatadores arteriais mais potentes que venosos = redução da pós-carga ventricular esquerda -> aumento do volume sistólico e do débito cardíaco 
- reduzem a remodelagem do coração 
- redução da morbidade e da mortalidade 
>Captopril, enalapril, lisinopril = indicados no tratamento da IC de qualquer intensidade 
- iniciar com dose baixa (6,25 mg de captopril) e aumentar ao longo das semanas 
- Observação: pressão arterial, níveis de eletrólitos e creatinina 
- Prolongam a sobrevida 
- Previnem o aparecimento de disfunção ventricular e mortalidade pós-infarto 
-Atenuam ou previnem o aumento dos volumes diastólico/sistólico finais do ventrículo esquerdo -> declínio da fração de ejeção do VE -
- Previnem a progressão da IC pós-infarto = ao prevenir a remodelagem ventricular
BLOQUEADORES DOS RECEPTROES DE ANGIO2 (BRA’s) 
- redução da pré-carga: ++ 
- redução da pós-carga: ++ 
Alternativa para os pacientes que não toleram os IECA 
- Evita os efeitos colaterais : tosse e angioedema
> losartana: bloqueio dos receptores AT1 da angio II
- Benefícios comparáveis quanto a mortalidade 
-Efeito anti-hipertensivo aditivo 
- associado aos inibidores de ECA 
VASODILATADORES
NITROVASODILATADORES (Nitratos)
- Relaxam o músculo liso vascular, principalmente as venulas (diminui a pre carga -> diminui estresse na parede e o retorno venoso, pois há aumento da complacência venosa - mais sangue nas veias) através da oferta de óxido nítrico
> nitroglicerina (Nitradisc; Nitroderm) 
>dinitrato de isossorbida (Isordil) 
OBS: mononitrato de isossorbida (Monocordil) -> efeitos reflexos = não estudada na IC 
- Seguros e eficazes 
- Reduzem a pressão de enchimento do VE: redução da pré-carga -> por aumento da capacitância venosa periférica
- Efeito vasodilatador seletivo sobre a vasculatura coronária epicárdica
 > Dinitrato de isossorbida (isordil): melhora capacidade de exercício e redução dos sintomas , batante limitados como monoterapia devido a tolerância farmacológica 
- aumentam a eficácia clínica de outros vasodilatadores = como a hidralazina 
HIDRALAZINA-
- Promove relaxamento do músculo liso arteriolar = apenas reduzem a pós carga
- Envolve queda na concentração intracelular de cálcio = NÃO É UM BLOQUEADOR DOS CANAIS DE CALCIO
- Anti-hipertensivo eficaz: combinado com agentes que atenuam o aumento do tônus simpático e a retenção de sal e água 
-Reduz a pós-carga ventricular direita e esquerda: redução da resistência vascular pulmonar e sistêmica (dilatação arterial) -> aumento do volume sistólico 
Útil nos pacientes com IC e disfunção renal 
- Mais eficaz combinada com venodilatadores = nitratos (diminui pre carga)
BLOQUEADORES DOS RECEPTORES BETA ADRENÉRGICOS 
- Insuficiência cardíaca-> caracteriza-se por hiperativação simpática 
-era contraindicado em ic = pois bloqueia b1 = reduz inotropismo-> mas na verdade a ICC há uma hiperativação SN simpático a longo prazo leva a uma agravamento na condição do coração -> exigindo mais inotropismo e cronotropismo = agrava a doença
- São usados como modular/reduzir ativação simpática
>Ativação simpática aumenta: contratilidade (inotropismo) e frequência cardíaca (cronotropismo) 
- Somente pacientes em pacientes já com estabilidade da sobrecarga -> diminui a mortaldiade e morbidade -> ajuda nos sintomas
- Uso clínico: melhoram os sintomas e reduzem as hospitalizações 
- diminuem a mortalidade na IC leve a moderada -> recomendados nas classes II ou III -> juntamente com inibidores da ECA ou antagonistas dos receptores da angiotensina e diuréticos 
>Metoprolol (Lopressor, Seloken): antagonista beta-1 seletivo -> dose média: 100 mg/dia 
>Carvedilol: antagonista não-seletivo dos receptores beta e antagonista alfa-1 seletivo - até 25 mg duas vezes/dia 
- Recomendações: 
-iniciar em doses muito baixas ->dose aumentada lentamente ao longo de semanas 
- NÃO USAR na insuficiência cardíaca descompensada início recente (desestabilizada) 
GLICOSÍDEOS CARDÍACOS/DIGITÁLICOS 
- Efeito inotrópico positivo sobre o miocárdio deficiente em concentrações terapêuticas
- Controle da resposta da frequência ventricular a fibrilação atrial 
- Modulação da atividade do sistema nervoso autônomo -
 Apenas a digoxina tem uso clínico atualmente
> Digoxina
- Podem causar bradicardia sinusal ou bloqueio AV 
- Em concentrações altas: aumento da atividade do sistema nervoso simpático com arritmias atriais e ventriculares DIGOXINA • 
• Mecanismos de ação: 
- inibem levemente a Na+/K+-ATPase cardíaca = causando aumento da [Na+] intracelular 
- o aumento de [Na+]intracelular = inibe a expulsão do Ca2+ por meio do NCX -> resulta em [Ca2+] intracelular mais alta, logo contratilidade aumentada
OBS: Ao bloquear a enzima ele segura o calcio dentro da celula
 
- O aumento da contratilidade -> aumento débito cardíaco = proporciona alívio sintomático em pacientes com IC 
- Com a retirada do principal deflagrador (DC baixo) para a ativação neuro-humoral = o tônus nervoso simpático, a frequência cardíaca e a resistência vascular periférica caem 
• Função
- Reduz a automaticidade 
- Aumenta o potencial de membrana em repouso diastólico nos tecidos atriais e no nó AV -> devido a aumento do tônus vagal e redução da atividade do sistema nervoso simpático 
- Redução da velocidade de condução no nó AV
- Essas reduções na pré-carga e pós-carga = diminuem a dilatação das câmaras e do estresse da parede = fortes determinantes do consumo de O2 do miocárdio 
- O aumento da perfusão renal • diminui a produção de renina • aumenta a diurese • diminuindo ainda mais a pré-carga
• Farmacocinética:
- excretada pelo rim = usar com cautela em pacientes com disfunção renal = intoxica
- Absorção e Distribuição = 65 a 80%após administração oral 
- amplamente distribuída para os tecidos -> incluindo o sistema nervoso central.
− Metabolismo e Excreção não é extensamente metabolizada = quase 66% excretados sem alterações pelos rins 
- depuração renal proporcional à depuração da creatinina
• Uso clínico
- Reservada para pacientes com IC com fibrilação atrial 
- pacientes em ritmo sinusal e sintomáticos apesar do tratamento máximo com inibidores da ECA e betabloqueadores
• Toxicidade 
- Ritmo juncional atrioventricular, despolarizações ventriculares prematuras, ritmo bigeminal e BAV de segundo grau -> Podem causar virtualmente qualquer arritmia 
- Anorexia, náuseas, vômitos e diarreia doses altas, também impregnam nos Efeitos no sistema nervoso central 
- menos frequente: desorientação e alucinações 
- nos idosos distúrbios visuais (aberrações na percepção das cores) 
- Ginecomastia: raro
OBS: BLOQUEADORES DO CANAL DE CÁLCIO 
- Não desempenham nenhum papel no tratamento da IC 
- Efeitos depressivos sobre o coração podem piorar a IC 
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA DIASTÓLICA 
- Ventrículo esquerdo: incapaz de encher, ao invés de esvaziar , pois está muito dilatado. 
- Função sistólica ventricular: normal 
- Os pacientes apresentam sinais de IC -> comprometimento do relaxamento ventricular e da distensibilidade do VE 
- Mais comum: pós-carga excessiva (hipertensão sistêmica alta RVP, valvulopatia na valvula aoirtica) 
• Princípios do tratamento: tratar adequadamente distúrbios associados: 
- hipertensão, isquemia miocárdica 
- TOMAR CUIDADO COM MEDICAMENTOS QUE REDUZEM PRÉ CARGA, pois esse pct é dependente da pre carga ->redução gradual da pré-carga: são dependentes da pré-carga para a manutenção do débito cardíaco 
- manter contração atrial sincrônica 
- controle da frequência ventricular
	 Isquemia Cardíaca . 
• Principal sintoma da cardiopatia isquêmica: angina (dor quando o músculo cardiaco não recebe sangue suficiente) de peito 
• Causa :episódios transitórios de isquemia miocárdica por desequilíbrio entre suprimento e demanda de oxigênio do miocárdio 
- Aumento da demanda (ex exercicio fisico) -> gera aumento da frequência cardíaca, contratilidade ventricular e tensão da parede ventricular
- Causa mais frequente de angina: 
− obstrução ateromatosa dos grandes vasos coronários: 
> Aterosclerose coronariana: − diminuição progressiva do raio do vaso −> compromete o fluxo sanguíneo coronariano −> produz sintomas de angina quando a demanda do miocárdio aumenta = angina de esforço
> Trombose coronariana - diminuição súbita do raio do vaso -> não chega mais sangue = angina instável
> Vasoespamo = angina de prinzmetal
• Tipos de angina:
- Angina de esforço/ estável: pessoa começa a sentir dor após fazer uma quantidade considerável de exercício físico. Dor para com o repouso ou com medicamento
- Angina instavel: pessoa sente dor com atividades simples do dia a dia (escovar o cabelo) ou mesmo em repouso
- Infarto agudo do miocardio: semelhante e instavel. Mas sem alivio com nitratos
- Angina de prinzmetal/variante: Raro. Dor forte em repouso, devido a vasoespamo
- Sintomas anginosos sem aumento da demanda de oxigênio do miocárdio: 
− trombose coronariana 
− angina instável 
− vasoespasmo 
− angina de Prinzmetal
 Angina típica: 
− desconforto subesternal compressivo e pesado 
− raramente descrito como dor 
− irradia para: ombro esquerdo, braço esquerdo, maxilar ou epigástrio 
- Sintomas provocados pelo esforço, aliviados em repouso ou nitroglicerina sublingual 
- Mulheres, idosos e diabéticos: − têm sintomas atípicos
DETERMINANTES DO CONSUMO DE OXIGÊNIO DO MIOCÁRDIO
Estresse da parede
pressão intraventricular
Raio ventricular
Espessura da parede
FC 
Contratilidade
• Fármacos:
- Os farmacos melhoram o equilíbrio entre o suprimento e demanda 
> Aumentam o suprimento por meio da dilatação da vasculatura coronária 
> Diminuem a demanda por redução do trabalho cardíaco
> Nitrovasodilatadores 
> Antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos 
> Antagonistas dos canais de Ca+
Objetivos terapêuticos:
- Angina típica/estável/de esforço: Normalmente possui uma placa aterosclerótica estavel grave, com obstrução parcial da luz capaz de manter condições basais de oxigenio (melhora com repouso e piora com exemplo ex fisico) -> Reduzir a demanda de oxigênio do miocárdio, com: redução da frequência cardíaca, da contratilidade ventricular e/ou da tensão da parede ventricular
- Angina variante ou de Prinzmetal/Vasoespástica Aterosclerose + vasoespasmos = pct sente dor em repouso -> espamos coronarianos na microvasculatura, sem uma obstrução -> logo procurando medicamentos que vão evitar o vasoespasmo coronariano
- Angina instável/progressiva: Aumento da frequência, duração e intensidade da angina. A Aterosclerose por ser nova é instável, podendo levar a uma ruptura -> trombos ou sangue intraplaca -> obstrução TOTAL e súbita das coronarianas = PROCEDE O IAM ->aumentar o fluxo sanguíneo de maneira imediata, para que não leva a um infarto do miocardio, com: stents, cirurgia de revascularização , heparina, antiplaquetários para a redução trombose coronariana
NITRITOS E NITRATOS/Nitrovasodilatadores:
- São os nitrovasodilatadores 
- Nitroglicerina é o protótipo do grupo -> não é mais usada 
- Têm mecanismo de ação e toxicidade semelhantes 
- Fonte de óxido nítrico (NO) princípio ativo -> promove o relaxamento das células musculares lisas: resulta em vasodilatação
• Mecanismo de Ação 
- Fonte de NO
- O nitroprussiato de sódio e os nitratos, conhecidos como nitrovasodilatadores são pró-fármacos ao serem metabolizados -> liberam NO -> ativa a guanilil-ciclase -> aumento dos níveis intracelulares de GMP cíclico -> aumento nos níveis de cGMP -> causa desfosforilação da cadeia leve de miosina -> quando isso ocorre não há interação entre a miosina e a actina -> o efeito final é o relaxamento do vaso
• Farmacocinetica 
- Biodisponibilidade oral baixa -> prefere-se a via sublingual, pois evita efeito hepático da primeira passagem e leva a níveis sanguíneos terapêuticos em poucos minutos -> efeito rapido e meia vida curta
- Duração total do efeito curta: 15 a 30 min 
- Preparados orais para ação mais longa
> Nitroglicerina 
- concentrações plasmáticas máximas rapidamente de 4 min após sua administração sublingual 
- meia-vida de 1 a 3 min e metabólitos de 40 min -> com potência bem menor que o fármaco original
Por isso o efeito do remédio é na hora para a angina
> Dinitrato de isossorbida (Isordil) 
- concentrações plasmáticas máximas em 6 min com base na administração sublingual 
- meia-vida de 45 min e metabólitos -> 2-mononitrato de isossorbida e 5-mononitrato de isossorbida: meia-vida mais longa (3 a 6 h) -> colaboram para eficácia do fármaco original
> 5-Mononitrato de isossorbida (Monocordil)
- está disponível em forma de comprimidos -> não sofre metabolismo de primeira passagem significativo 
- apresenta uma excelente biodisponibilidade após administração oral
- O mononitrato apresenta meia-vida mais longa que a do dinitrato de isossorbida 
- foi formulado como comprimido simples e como preparação de liberação prolongada = ambas as formas apresentam maior duração de ação do que as formas posológicas correspondentes do dinitrato de isossorbida
EFEITOS CARDIOVASCULARES 
- Uso imediato: Doeu (angina) toma o remédio -> pois há uma isquemia que pode ir lesando o miocárdio
- Uso preventivo
> Nitroglicerina 
Em baixas concentrações/doses: dilata mais as veias do que as artérias 
- Venodilatação: diminui o tamanho das câmaras ventriculares esquerda e direita (com a chegada de menos sangue) e as pressões diastólicas finais diminuem, logo o miocardio precisa de menos sangue pois faz menos força -> diminui a pre carga 
- PA: pode cair ligeiramente 
- FC: pode sofrer ligeira elevação
- Cefaleia: pela queda da PA e pela dilatação vasos arteriais meníngeos 
Em doses altas: maior acúmulo venoso e diminuição da resistência arteriolar- redução da pressão sistólica e diastólica 
- Taquicardia reflexa e vasoconstrição arteriolar periférica: tendem restaurar a resistência vascular sistêmica para elevar a pressao
OBS: Pacientes com disfunção autônoma = diabetes descontrolada grave -> os altos niveis de glicose alteram as resposta do SN simpática e dos proprios vasos, não sendo eficientes (disfunção autonoma)-> queda da PA não pode ser compensada -> redução perfusão coronariana. CUIDADO!
3- Diminuição do tempo de ejeção: Quanto maior tempo de sistole, maior tempo sem oxigênio no miocardio, pois o sangue chega nas coronarias na diastole
Os efeitos deletérios podem ser compensados com outros medicamentos
• Toxicidade
- Extensão direta da vasodilatação terapêutica: 
> hipotensão ortostática (tonteira e fraqueza) 
> taquicardia e cefaleia pulsátil (comum, intensa) 
> álcool acentua a hipotensão postural com síncope 
Medidas que facilitam o retorno venoso para melhorar a cefaleia e a hipotensão: únicas medidas terapêuticas necessárias -> combinação com sildenafila: pode causar hipotensão extrema
• Tolerância
Tolerância: o músculo liso pode desenvolver tolerância 
- taquifilaxia (rápida fiminuição do efeito do remedio) com os preparados de ação longa (oral e transdérmico) -> exposição frequentemente repetida ou contínua de altas doses leva a uma acentuada atenuação dos efeitos farmacológicos 
- interromper a terapia durante 8 a 12 h diariamente possibilita o retorno da eficácia
• Usos terapêuticos 
- Tratar também os fatores que levam a Angina: 
>tratar hipertensão, hiperlipidemia, anemia tireotoxicose, obesidade, insuficiência cardíaca, arritmias cardíacas e ansiedade 
> parar de fumar (nicotina promove um vasoespasmo importante)
> não se alimentar em excesso 
> prescrever ácido acetilsalicílico ou clopidogrel = ag antiplaqueatarios 
- Angina de esforço: o farmaco diminui o retorno venoso (dilata veias -> aumenta a complacencia venosa = concentra sangue nas veias), reduz o volume intracardíaco: diminuição da tensão da parede e a necessidade de oxigênio do miocárdio 
- Angina variante/vasoespástica: relaxam o músculo liso das artérias coronárias e aliviam o espasmo das artérias coronárias
> necessária terapia adicional, com bloqueadores dos canais de Ca+ = impede o vasoespasmo 
- Angina instável: dilatação das artérias coronárias epicárdicas e redução da demanda oxigênio do miocárdio
> Angina instável (síndrome coronariana aguda): 
- dilatação das artérias coronárias epicárdicas 
- redução da demanda oxigênio do miocárdio - eficácia limitada 
- o tratamento inclui também :agentes antiplaquetários (AAS, clopidogrel), agentes antitrombina (heparina), stents intracoronários e cirurgia de derivação coronariana
- Infarto agudo do miocárdio: Diminui a pré carga e aumenta a capacitância-> usados para aliviar a congestão pulmonar 
- contra-indicados para pacientes com hipotensão sistêmica 
- terapias de reperfusão com stents 
- agentes trombolíticos
Uso sob demanda/imediato:
> Nitroglicerina: quando necessário -> sublingual
> Dinitrato de isossorbida (Isordil) -> sublingual
> Mononitrato de isossorbida (Monocordil): -> oral
Uso profilático: Oral
> Nitroglicerina: comprimido de liberação prolongada 
> Dinitrato de isossorbida (Isordil): • duração da ação: 10 a 60 min • dose: 40 a 80 mg a cada 12 h • 
> Mononitrato de isossorbida (Monocordil): • dose: 60 a 120 mg/dia
Uso cutâneo (discos transdermicos): Prolonga absorção
> Nitroglicerina (Nitrodisc): interromper durante pelo menos 8 h a cada dia para evitar o aparecimento de tolerância
ANTAGONISTAS DOS CANAIS DE CÁLCIO
 - No músculo liso vascular sua ação resulta em relaxamento nos leitos arteriais, pois os canais de calcio levam a sua contração = coronário dilatadores
- Produzem também efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos no músculo liso cardíaco = diminui a força de contração e a frequencia cardiaca
- Atua no sistema de condução = antiarrítmicos
- Fármacos: 
dihidropiridinas: anlodipino; nifedipino 
Não diidropiridinas: diltiazem; verapamil
• Efeitos cardiovasculares: 
relaxam o músculo liso arterial = efeito na pos carga 
- exercem pouco efeito sobre os leitos venosos -> não afetam significativamente a pré-carga cardíaca 
- produzem efeito inotrópico negativo 
- o nifedipino não afeta a condução do nó SA e AV 
- verapamil e diltiazém -> deprimem o nó SA e AV -> base do tratamento de taquiarritmias supraventriculares
• Efeitos hemodinâmicos: 
- diminuem a resistência vascular coronariana e aumentam o fluxo sanguíneo coronariano 
- diidropiridinas: vasodilatadores mais potentes que o verapamil > que é mais potente que o diltiazém na redução da pressão arterial 
- Ao promover intenso relaxamento arteriolar ->provoca reflexos simpáticos, taquicardia, inotropismo positivo 
- ocorre menos taquicardia reflexa com o anlodipino do que com o nifedipino, devido a meia vida longa 
- verapamil e o diltiazém -> efeito cronotrópico negativo e diminuem a pressão arterial
• Toxicidade: 
- vasodilatação excessiva tonteira, hipotensão, cefaleia, rubor, náuseas, edema periférico 
Não diidropiridina:
- depressão cardíaca 
- bradicardia 
- bloqueio atrioventricular 
- insuficiência cardíaca 
OBS: contra-indicada associação de verapamil venoso com antagonistas beta-adrenérgicos: bloqueio AV; depressão da função ventricular
• Usos terapeuticos 
- Angina variante: resulta de uma diminuição do fluxo e atenuam o vasoespasmo 
- Angina por esforço: 
> aumento do fluxo sanguíneo (dilatação coronariana),
> redução da demanda de oxigênio do miocárdio (diminuir pos carga) 
> redução da pressão arterial, da frequência cardíaca e da contratilidade 
OBS: nifedipino ou anlodipino (não retardam a condução AV) -> associado com bloqueador beta-adrenérgico: mais efetivo que o uso isolado destes agentes
- Angina instável: ácido acetilsalicílico, nitratos, bloqueadores beta adrenérgicos e heparina -> bloqueadores dos canais de cálcio oferecem uma abordagem adicional por reduzirem o vasoespasmo 
- Infarto do miocárdio: não há evidências de que sejam benéficos e nifedipino tem efeito prejudicial
> Anlodipino: indicação: angina, hipertensão 
> Nifedipino: indicação: angina, hipertensão, fenômeno de Raynaud 
> Diltiazém: indicação: angina, hipertensão, fenômeno de Raynaud 
> Verapamil: indicação: angina, hipertensão, arritmias, enxaqueca 
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES BETA ADRENÉRGICOS/ Beta bloqueadores
Bloqueia a taquicardia
Diminuem reflexo simpaticos com uso dos bloqueadores dos canais de calcio
- Efetivos para reduzir gravidade e frequência dos ataques de angina de esforço 
- Melhoram a sobrevida em pacientes que sofreram IM 
- podem agravar a angina vasoespástica/prinzmetal -> receptor b2 (função de vasodilatação) nos grandes vasos -> espasmo vascular nos farmacos não seletivos, apesar que a seletividade dos beta bloq não é absoluta 
- Eficácia atribuída: queda do consumo de oxigênio do miocárdio em repouso e durante o esforço (impede a taquicardia) e tendência aumento fluxo para regiões isquêmicas
> A diminuição do consumo de oxigênio do miocárdio deve-se: 
- ao efeito cronotrópico negativo (diminui fc)
- ao efeito inotrópico negativo (diminui a força de contração)
- a redução da pressão arterial 
* em particular durante o exercício
- Angina instável: reduz os episódios recorrentes de isquemia e o risco de progressão para IM agudo 
- Infarto do miocárdio: melhoram a mortalidade no IM , masdevem ser administrados precocemente e mantidos de modo indefinido 
• Contra-indicações: 
- asma, bradicardia grave, bloqueio AV 
- insuficiência ventricular esquerda grave
> Propranolol (não seletivo): dose oral: 40 a 80 mg/dia comprimidos: 10, 40 e 80 mg 
> Metoprolol (seletivos b1): dose oral: 100 mg/dia, 1 vez/dia comprimidos: 100 mg 
> Atenolol (seletivos b1): dose oral: 50 mg/dia, 1 vez/dia comprimidos: 25, 50 e 100 mg 
> Carvedilol: comprimidos: 3,125, 6,25, 12,5, 25 mg
 EFEITO DOS NITRATOS, BETA BLOQ E BLOQ CANAIS DE CALCIO E ASSOCIADOS:
Geralmente