Fármacos Anti Reumáticos Modificadores da Doença

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Farmaco II 							 Eduarda Muzzi - XXV B
 Fármacos Anti Reumáticos 
• A artrite reumatoide é uma doença autoimune que afeta cerca de 1% da população 
• doença crônica que se caracteriza principalmente por: dor, rigidez, inflamação, inchaço e, por vezes, destruição das articulações
• O tratamento farmacológico da artrite reumatoide inclui o alívio sintomático pelo uso de AINE = Embora tenham efeitos anti-inflamatórios, os AINE têm efeito mínimo ou ausente na progressão da deformidade articular
· Autoimunidade
• A incidência de doenças autoimunes se dá quando o sistema imune do hospedeiro ataca seus próprios tecidos, considerando erroneamente o antígeno próprio como estranho
• O resultado típico consiste em = inflamação crônica no(s) tecido(s) que expressa(m) o antígeno
• As doenças autoimunes são mais comumente causadas por perda de autotolerância tanto central quanto periférica
- A tolerância central = refere-se à deleção clonal específica de células T e B auto reativas durante seu desenvolvimento de células precursoras em timo (células T) e medula óssea (células B)
> A tolerância central assegura que a maioria das células T e B autorreativas imaturas não formará clones
autorreativos = nao se multiplicarão
• O timo e a medula óssea não expressam todos os antígenos do organismo, diversas proteínas são expressas apenas em tecidos específicos 
• Por esse motivo, também é importante a tolerância periférica que resulta da deleção de células T autorreativas por apoptose = mediada por ligante Fas-Faz, ativação das células T supressoras ou indução de anergia (perda de força) das células T, dada a apresentação de antígeno na ausência de coestimulação 
A tolerância central é distinta da tolerância periférica porque ocorre enquanto as células ainda estão presentes nos órgão linfáticos primários (timo e medula óssea), antes de serem exportadas para a periferia. A tolerância periférica é gerada depois das células atingirem a periferia.
• Embora a perda da tolerância esteja na base de praticamente todas as doenças autoimunes, o estímulo que leva a essa perda frequentemente não é conhecido = fatores genéticos, mimetismo molecular = por meio do qual epítopos de agentes infecciosos assemelham-se a antígenos próprios
• A terapia farmacológica para as doenças autoimunes ainda não se contrapõe à notável especificidade do processo biológico agressor
• Os agentes farmacológicos atualmente disponíveis provocam, em sua maioria, imunossupressão generalizada e não são dirigidos contra a fisiopatologia específica 
· Fármacos anti reumáticos modificadores da doença
• A artrite reumatóide é uma doença imunológica que provoca efeitos sistêmicos significativos capazes de reduzir a sobrevida do indivíduo, além da doença articular que diminui a mobilidade e a qualidade de vida
• Os AINE oferecem principalmente alívio sintomático = reduzem a inflamação e a dor causada e, com freqüência, preservam a função
- porém exercem pouco efeito sobre a progressão da destruição do osso e da cartilagem 
• O interesse tem sido focalizado na descoberta de tratamentos capazes de deter ou, pelo menos, de retardar
essa progressão, ao modificar a própria doença
• Os efeitos das terapias modificadoras da doença podem levar de 6 semanas a 6 meses para se tornarem evidentes
= são de ação lenta em comparação com os dos AINES 
• Os fármacos anti reumáticos modificadores da doença (DMARD) reduzem a atividade da artrite reumatoide
 e retardam a progressão da destruição do tecido artrítico 
• Os DMARD incluem:
• moléculas não-biológicas = metotrexato, azatioprina, hidroxicloroquina e cloroquina, sulfassalazina, ciclosporina
• biológicas = adalimumabe, etanercepte, infliximabe, abatacepte 
• Os DMARD biológicos continuam sendo reservados para pacientes com atividade da doença moderada ou alta, persistente, com indicadores de prognóstico sombrio
• O tratamento é ajustado para o paciente individualmente. O uso desses agentes deve ser ponderado, considerando-se seus efeitos adversos potencialmente graves
• A combinação de AINE com esses agentes é comum
METOTREXATO
• Fármaco extremamente versátil no tratamento de ampla variedade de doenças imunologicamente mediadas, incluindo artrite reumatoide e psoríase
• Além disso, o MTX é utilizado na prevenção da doença de enxerto-versus-hospedeiro.
• O metotrexato é considerado a DARMD de primeira escolha no tratamento da artrite reumatóide, utilizado em até 60% dos pacientes
Mecanismo de ação
• Está relacionado com a inibição da aminoimidazol carboxamida ribonucleotídio (AICAR), transformilase e da timidilato sintetase, com efeitos secundários sobre a quimiotaxia dos leucócitos polimorfonucleares 
• Observa-se algum efeito sobre a diidrofolato redutase = o que afeta a função dos linfócitos e dos macrófagos, embora não constitua o seu principal 
• O metotrexato é um análogo de ácido fólico = inibe a diidrofolato redutase
- Essa enzima é responsável pela produção de cofatores de tetrahidrofolato, necessários para biossíntese de purina e timidilato
- A inibição da enzima conduz a comprometimento da síntese de DNA que tem maior impacto nas células que se dividem rapidamente
• O metotrexato é imunossupressor essa atividade levou ao uso em AR, psoríase e outras doenças autoimunes 
Farmacocinética
• Cerca de 70% absorvido após administração oral
• É metabolizado em um metabólito hidroxilado menos ativo tanto o composto original quanto o metabólito são poliglutamatos no interior das células, onde permanecem por períodos prolongados
• A meia-vida sérica do metotrexato é de apenas 6 a 9 h, embora possa atingir 24 h em alguns indivíduos
• É excretado principalmente na urina, até 30% podem ser excretados na bile 
Indicações
• Esquema posológico mais comum para a artrite reumatóide de 15 a 25 mg por semana
- efeito aumentado com 30 ou 35 mg por semana
• O fármaco diminui a taxa de aparecimento de novas erosões 
• Utilizado também:
- na psoríase, 
- na artrite psoriática
- na espondilite ancilosante
- na polimiosite
- na dermatomiosite
- na granulomatose de Wegener
- na arterite de células gigantes
- no lúpus eritematoso sistêmico
- e na vasculite 
Efeitos adversos
• Os efeitos tóxicos mais comuns: náuseas e úlceras da mucosa
• Com freqüência ocorre hepatotoxicidade progressiva relacionada com a dose = sob a forma de elevações das enzimas
• a cirrose é rara (< 1%)
• A hepatotoxicidade não está relacionada com a concentração sérica
• Acompanhamento com biopsias hepáticas só é recomendado a cada 5 anos
• A incidência de anormalidades das provas de função hepática e gastrintestinais pode ser reduzida com o uso de leucovorina nas 24 h após cada dose semanal ou com a administração diária de ácido fólico
• Está contraindicado durante a gravidez
AZATIOPRINA (AZA)
• A azatioprina (AZA) é utilizado para supressão do sistema imune após transplante 
• AZA é um profármaco do análogo de purina, a 6-mercaptopurina (6-MP), lentamente liberado à medida que AZA reage de modo não enzimático, com compostos sulfidrílicos, como a glutationa
Mecanismo de ação
• Atua através de seu metabólito principal a 6-tioguanina
• A 6-tioguanina suprime a síntese de ácido inosínico em consequência, a proliferação celular é inibida = a função das células B e das células T, a produção de imunoglobulinas e a secreção de interleucina 2 são diminuídas
Farmacocinética
• A azatioprina é bem absorvida por via oral
• O metabolismo da azatioprina é bimodal na população
• os metabolizadores rápidos depuram o fármaco quatro vezes mais rapidamente do que os metabolizadores lentos
• A produção de 6-tioguanina depende da tiopurina metiltransferase (TPMT), os pacientes com atividade baixa ou ausente da TPMT (0,3% da população), correm um risco particularmente alto de mielossupressão em conseqüência das concentrações excessivas do fármaco original se a dose não for ajustada 
Indicações
• Aprovada para uso na artrite reumatóide grave utilizada em uma dose de 2 mg/kg/dia
• Estudos clínicos controladosmostraram a eficácia do fármaco = na artrite psoriática, na artrite reativa, na polimiosite, no lúpus eritematoso, sistêmico e na doença de Behçet 
Efeitos adversos
• supressão da medula óssea: incluindo leucopenia (comum), trombocitopenia (menos comum) ou anemia (rara)
• distúrbios gastrintestinais
• certo aumento do risco de infecção
• pode haver aumento dos linfomas com o uso de azatioprina
• raramente, ocorrência de febre, exantema e hepatotoxicidade indica reações, alérgicas agudas 
Interações medicamentosas
• A xantinoxidase = uma enzima de grande importância no catabolismo dos metabólitos da azatioprina é bloqueada pelo alopurinol
• Por conseguinte deve-se evitar a combinação de azatioprina com alopurinol
CLOROQUINA E HIDROXICLOROQUINA 
Mecanismo de ação
• A cloroquina e a hidroxicloroquina são utilizadas, principalmente no tratamento da malária, bem como nas doenças reumáticas
• Mecanismo da ação = supressão das respostas dos linfócitos T a mitógenos (substâncias que induzem a mitose), inibição da quimiotaxia dos leucócitos, estabilização das enzimas lisossômicas, inibição da síntese de DNA e de RNA e captação de radicais livres 
Farmacocinética
• Os antimaláricos sofrem rápida absorção apenas 50% ligam-se às proteínas no plasma
• Ligam-se extensamente aos tecidos, sobretudo os tecidos que contêm melanina, como os olhos
• Os fármacos são desaminados no fígado
• e apresentam meias-vidas de eliminação de até 45 dias 
Indicação
• Os antimaláricos foram aprovados para uso na artrite reumatóido, porém não são considerados FARMD muito eficazes
• uma dose de ataque pode aumentar a taxa de resposta
• Não há comprovação de que esses compostos possam alterar a lesão óssea da artrite reumatóide nas doses habituais
• até 6,4 mg/kg/dia de hidroxicloroquina ou 200 mg/dia de cloroquina são necessários de 3 a 6 meses para se obter uma resposta
• São utilizados no tratamento das manifestações cutâneas, serosite e dor articular do LES e também têm sido utilizados na síndrome de Sjögren 
Efeitos colaterais
• Toxicidade ocular com doses de cloroquina acima de 250 mg/dia e com doses de hidroxicloroquina superiores a 6,4 mg/kg/dia = ela é raramente observada com doses mais baixas
- Aconselha-se uma monitoração oftalmológica a cada 6 a 12 meses
• A cloroquina é segura, mas a margem de segurança é estreita; uma dose única de 30 mg/kg pode ser fatal
• Outros efeitos tóxicos incluem = dispepsia, náuseas, vômitos, dor abdominal, exantema e pesadelos
• Relativamente seguros durante a gravidez
• Os efeitos cardiovasculares incluem = hipotensão, vasodilatação, supressão da função miocárdica, arritmias cardíacas e
eventual parada cardíaca
• confusão, convulsões e coma também podem ser consequências de uma superdosagem
• O tratamento prolongado ocasionalmente leva a efeitos adversos como = cefaleia, visão borrada, diplopia, confusão, convulsões, erupções liquenoides da pele, embranquecimento dos cabelos, alargamento do complexo QRS e
anormalidades da onda T = tais complicações geralmente desaparecem logo após a interrupção do fármaco
• A interferência desse fármaco na imunogenicidade de certas vacinas também foi demonstrada 
• Retinopatia irreversível e ototoxicidade podem resultar de doses diárias elevadas
- A retinopatia presumivelmente está relacionada ao acúmulo de fármaco nos tecidos contendo melanina e pode ser evitada se a dose diária for igual ou menor a 250 mg
• O tratamento prolongado com altas doses também pode causar = miopatia tóxica, cardiopatia e neuropatia periférica = melhoram se a administração do fármaco for prontamente interrompida
• Raramente, transtornos neuropsiquiátricos = incluindo o suicídio, podem estar relacionados com a superdosagem
CICLOSPORINA (CsA)
• A descoberta, em 1976, de que ciclosporina é um inibidor específico da imunidade mediada por células T = possibilitou o transplante disseminado de órgãos inteiros
• A CsA tornou o transplante de coração uma alternativa legítima no tratamento da insuficiência cardíaca em estágio terminal
• A CsA é um decapeptídeo cíclico, isolado de um fungo do solo, Tolypocladium inflatum 
Mecanismo de ação
• Inibe a produção dos receptores de interleucina 1 e 2, secundariamente, inibe a interação dos macrófagos e das células T e a responsividade das células T
• A função das células B dependente das células T também é afetada 
• Em nível da função do sistema imune a ciclosporina suprime parte da imunidade humoral, porém é mais efetiva contra os mecanismos imunes dependentes das células T, como aqueles subjacentes à rejeição de transplante e outras formas de autoimunidade 
Farmacocinética
• pode ser administrada por via intravenosa ou oral
• a absorção é incompleta
• biodisponibilidade de 20 a 30%
• é metabolizada pela CYP3A
• está sujeita a numerosas interações medicamentosas 
• As indicações clínicas da ciclosporina consistem em transplante de rim, fígado, coração e outros órgãos, AR, psoríase e xeroftalmia 
Indicações
• Está aprovada para uso na artrite reumatóide e retarda o aparecimento de novas erosões ósseas
• A dose habitual é de 3 a 5 mg/kg/dia em duas doses fracionadas
• Pode ser útil no lúpus eritematoso sistêmico, na polimiosite e dermatomiosite, na granulomatose de Wegener e na artrite crônica juvenil 
• Na AR, a ciclosporina é utilizada nos casos graves que não melhoraram com metotrexato
• A ciclosporina pode ser combinada com o metotrexato, mas os níveis dos dois fármacos devem ser monitorados cuidadosamente
• Na psoríase, a ciclosporina está indicada para o tratamento dos pacientes imunocompetentes adultos, com doença grave e incapacitante para os quais outras terapias sistêmicas estão contraindicadas ou foram ineficazes 
Efeitos colaterais
• Leucopenia, trombocitopenia e anemia são previsíveis
• Em doses altas pode ser cardiotóxica
• As principais reações adversas são disfunção renal e hipertensão, tremor, hirsutismo, hiperlipidemia e hiperplasia gengival
• A hiperuricemia pode levar a um agravamento da gota
• A nefrotoxicidade é observada na maioria dos pacientes, constitui a principal razão para a interrupção ou a modificação da terapia 
Interações medicamentosas
• A ciclosporina interage com uma ampla variedade de fármacos comumente utilizados é preciso ter uma rigorosa atenção para as interações medicamentosas
• Qualquer fármaco que afete as CYP, particularmente a CYP3A pode alterar as concentrações sanguíneas de ciclosporina
SULFASSALAZINA 
Mecanismo de ação
• A sulfassalazina é metabolizada em sulfapiridina e ácido 5-aminossalicílico = acredita-se que a sulfapiridina seja o componente ativo no tratamento da artrite reumatóide
• Observa-se uma redução na produção dos fatores reumatóides IgA e IgM.
• In vitro, inibe a liberação de citocinas inflamatórias produzidas por monócitos ou macrófagos 
Farmacocinética
• 10 a 20% da sulfassalazina administrada por via oral são absorvidos uma fração sofre recirculação êntero hepática no intestino, onde a sulfassalazina é reduzida por bactérias intestinais, liberando sulfapiridina e ácido 5-aminossalicílico
• Um pouco de sulfassalazina é excretado inalterado pela urina a sulfapiridina é excretada após acetilação e hidroxilação hepática
• A meia-vida da sulfassalazina é de 6 a 17h
Indicações e efeitos adversos
• Efetiva na artrite reumatóide diminui a progressão da doença radiológica o esquema habitual é de 2 a 3 g/dia
• Efeitos adversos cerca de 30% dos pacientes interrompem a medicação • devido à ocorrência de toxicidade
• Os efeitos adversos comuns consistem em = náuseas, vômitos, cefaleia e exantema, anemia hemolítica e de metemoglobinemia, de ocorrência seja rara
- em 1,4 a 4,4% dos pacientes ocorre neutropenia, enquanto a trombocitopenia é muito rara
- infertilidade reversível nos homens 
• não parece ser teratogênica
FÁRMACOS BLOQUEADORES DO TNF-α
• As citocinas desempenham um papel central na resposta imune, bem como na artrite reumatóide
• Apesar da expressão de uma ampla variedade de citocinas nas articulações de pacientes com artrite reumatóide• TNF-α parece ser fundamental no processo inflamatório
• O TNF-α afeta a função celular = por meio da ativação de receptores específicos de TNF ligados à membrana TNFR1, TNFR2 
• O fator de necrose tumoral α (TNF-α, do inglês tumor necrosis factor-α) é uma citocina de importância central em muitos aspectos da resposta inflamatória
• Macrófagos, mastócitos e células TH ativadas (particularmente as células TH1), secretam TNF-α, o qual estimula a produção de metabólitos citotóxicos pelos macrófagos, aumentando, assim, a atividade de destruição fagocítica
• O TNF-α também estimula a produção de proteínas de fase aguda, exerce efeitos pirogênicos e promove a contenção local da resposta inflamatória
• O TNF-α tem sido citado em numerosas doenças autoimunes
• Artrite reumatoide, psoríase e doença de Crohn são três doenças em que a inibição do TNF-α, demonstrou ter eficácia terapêutica
• A artrite reumatoide ilustra o papel principal do TNF-α na fisiopatologia das doenças autoimunes
• Embora o estímulo inicial para a inflamação articular ainda seja controvertido, acredita-se que os macrófagos na articulação acometida = secretem TNF-α, que ativa células endoteliais, outros monócitos e fibroblastos
sinoviais 
• As células endoteliais ativadas super regulam a expressão de moléculas de adesão, resultando em recrutamento de células inflamatórias para a articulação
• A ativação dos monócitos exerce efeito de retroalimentação positiva sobre a ativação de células T e fibroblastos sinoviais
• Os fibroblastos sinoviais ativados secretam interleucinas que recrutam outras células inflamatórias 
• Com o decorrer do tempo, a membrana sinovial sofre hipertrofia e forma-se um pannus = que leva à destruição de osso e cartilagem na articulação, causando a deformidade característica e a dor da artrite reumatoide
• Foram aprovados cinco fármacos que interferem no TNF-α para o tratamento da artrite reumatóide e de outras doenças reumáticas:
- Adalimumabe 
- Infliximabe 
- Etanercepte 
- Abatacept 
Adalimumabe
Mecanismo de ação
• O adalimumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 anti-TNF totalmente humano
• Forma complexos com o TNF-α solúvel e impede a sua interação com os receptores de superfície celular p55 e p75
• Isto resulta em infrarregulação da função dos macrófagos e das células T 
Farmacocinética
• O adalimumabe é administrado por via subcutânea, apresenta meia-vida de 10 a 20 dias
• A depuração diminui em cerca de 40% na presença de metotrexato
• A formação de anticorpo anti monoclonal humano diminui com a administração concomitante de metotrexato 
Indicações
• O adalimumabe está aprovado para o tratamento = da artrite reumatóide, da espondilite ancilosante e da artrite psoriática
• Diminui a taxa de formação de novas erosões
• Efetivo como monoterapia e em associação com o metotrexato e outros FARMD
• A dose habitual é de 40 mg em semanas alternadas
• Aprovado na AR, psoríase em placas, EA, na doença de Crohn e na artrite crônica juvenil 
 Infliximabe
Mecanismo de ação
• O infliximabe é um anticorpo monoclonal IgG1 quimérico = 25% provenientes de camundongo, 75% humano, que se liga com alta afinidade ao TNF-α solúvel e, possivelmente, é ligado à membrana
• O seu mecanismo de ação é provavelmente idêntico ao do adalimumabe 
Farmacocinética
• O infliximabe é administrado em forma de infusão intravenosa dose habitual de 3 a 5 mg/kg, a cada 8 semanas
• Existe uma relação entre a concentração sérica e o efeito a depuração, em cada caso, exiba uma acentuada variação
• A meia-vida terminal é de 9 a 12 dias sem acúmulo após doses repetidas no intervalo de 8 semanas
• Induz produção de anticorpos antiquiméricos humanos em até 62% dos pacientes
• A terapia concomitante com metotrexato diminui acentuadamente
• a prevalência de anticorpos antiquiméricos humanos 
Indicações
• Está aprovado para o tratamento = artrite reumatóide, espondilite anquilosante, doença de Crohn e artrite
psoriática
• Na AR, o esquema com metotrexato diminui a taxa de formação de novas erosões
• Também é usado como monoterapia 
Etanercepte
Mecanismo de ação
• O etanercepte é uma proteína de fusão recombinante que consiste em dois componentes de receptores p75 de TNF solúvel ligados à porção Fc da IgG1 humana
- liga-se a moléculas de TNF-α e também inibe a linfotoxina-αEtanercepte
Farmacocinética
• O etanercepte é administrado por via subcutânea em uma dose de 25 mg, 2 vezes/semana ou 50 mg/semana
- produz a mesma área sob a curva e concentrações séricas mínimas em comparação com 25 mg, 2 vezes/semana
• É lentamente absorvido e atinge a sua concentração máxima em 72 h após a sua administração
• Apresenta meia-vida de eliminação sérica média de 4,5 dias 
Indicações
• Aprovado para o tratamento da AR, artrite crônica juvenil, psoríase, artrite psoriática e espondilite ancilosante
• Utilizado tanto como monoterapia quanto em associação com o metotrexato como terapia de apoio 
• mais de 70% dos pacientes tratados com etanercepte também utilizam metotrexato
• Diminui a taxa de formação de novas erosões em comparação com o metotrexato isoladamente
CERTOLIZUMABE
• É um anticorpo peguilado humanizado, específico contra o TNF-α 
• Foi aprovado para o tratamento de adultos com doença de Crohn e AR, artrite psoriásica ativa e espondilite anquilosante ativa
• Está disponível na forma de 200 mg de pó liofilizado ou injeções estéreis de 200 mg/mL pré-carregadas para administração subcutânea 
Abatacepte
• Mostra-se efetivo no tratamento da AR em pacientes resistentes a outros fármacos
• Inibe a ativação das células T
• Dose recomendada = três doses de indução (0, 2 e 4 semanas), seguidas de infusões semanais
• À semelhança de outros FARMD aumenta o risco de infecções do trato respiratório superior 
Toxicidade dos agentes bloqueadores do FNT-α
• Todos os agentes anti-TNF = infliximabe, etanercepte, adalimumabe, golimumabe, certolizumabe
• aumentam o risco de infecções graves, linfomas e outras neoplasias malignas
• Foram relatados linfomas de células T hepato esplênicos fatais em pacientes adolescentes e adultos jovens, com doença de Crohn
• tratados com infliximabe em associação com azatioprina e 6-MP (6- mercaptopurina)
Efeitos adversos dos agentes bloqueadores do FNT-α
• Os agentes bloqueadores do TNF-α aumenta o risco de infecções bacterianos e de infecção dependente de macrófagos = tuberculose, infecções fúngicas e outras infecções oportunistas, embora esse risco permaneça muito baixo
• Os pacientes devem ser submetidos a triagem para tuberculose latente ou ativa, antes de iniciar um agente bloqueador do TNF-α
• O uso desses fármacos está associado a um risco aumentado de reativação do HBV; importante realizar triagem antes de iniciar o tratamento 
• Aumentam o risco de câncer de pele = incluindo melanoma 
• realizar exame periódico da pele