Classes de fármacos para o tratamento da artrite reumatoide e gota

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Classes de fármacos para o tratamento da artrite reumatoide (AR) e gota: mecanismos de ação e principais efeitos adversos.
ARTRITE REUMATOIDE (AR) - DEFINIÇÃO E PATOGÊNESE: Doença multissistêmica crônica de etiologia desconhecida, caracterizada por sinovite inflamatória persistente que costuma acometer as articulações periféricas de maneira simétrica. Apesar de destruição cartilaginosa, erosões ósseas e deformidade articular serem características, a evolução da AR pode ser bastante variável. Foi observada uma associação com HLA-DR4; tanto fatores genéticos quanto ambientais podem desempenhar papel no desencadeamento da doença. A propagação da AR é um evento imunologicamente mediado no qual a lesão articular ocorre em razão da hiperplasia sinovial, infiltração linfocítica da sinóvia e produção local de citocinas e quimiocinas pelos linfócitos ativados, macrófagos e fibroblastos.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: AR ocorre em 0,5 a 1,0% da população; as mulheres são acometidas 3 vezes mais do que os homens; a prevalência aumenta com a idade, sendo o início mais frequente na quarta e quinta décadas de vida.
Manifestações articulares: Tipicamente poliartrite simétrica de pequenas articulações com dor, sensibilidade e edema das articulações afetadas; é comum rigidez matinal; as articulações interfalangianas proximais (IFP) e metacarpofalangianas (MCF) são acometidas com frequência; deformidades articulares podem instalar-se após inflamação persistente.
Manifestações extra-articulares:
- Cutâneas: nódulos reumatoides e vasculite
- Pulmonares: nódulos, doença intersticial, bronquiolite obliterante com pneumonia em organização (BOOP), doença pleural, síndrome de Caplan (AR soropositiva associada à pneumoconiose)
- Oculares: ceratoconjuntivite seca, epiesclerite, esclerite
- Hematológicas: anemia, síndrome de Felty (esplenomegalia e neutropenia)
- Cardíacas: pericardite, miocardite
- Neurológicas: mielopatia secundária à doença da coluna cervical, aprisionamento periférico de nervos, vasculite
AVALIAÇÃO: 
•Anamnese e exame físico com exame minucioso de todas as articulações.
•Fator reumatoide (FR) está presente em mais de 66% dos pacientes; positividade está relacionada com doença grave, nódulos e manifestações extra-articulares.
•Anticorpos contra peptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP) possuem sensibilidade semelhante (porém especificidade mais alta) à do FR, podendo ser extremamente úteis nas fases iniciais da AR; mais comum em pacientes com doença agressiva, tendendo a desenvolver erosões ósseas.
•Outros dados laboratoriais: Hemograma completo, VHS.
•Análise do líquido sinovial – útil para excluir doença com formação de cristais, infecção.
•Radiografias – osteopenia justarticular, estreitamento do espaço articular e erosões marginais. Deve ser obtida radiografia de tórax.
DIAGNÓSTICO: Não é difícil nos pacientes com doença típica estabelecida. Pode haver confusão nas fases iniciais. Os critérios de classificação foram atualizados em 2010 (Quadro 380.1 do Medicina Interna de Harrison, 19ª edição).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: Gota, LES, artrite psoriática, artrite infecciosa, osteoartrite e sarcoidose.
TRATAMENTO ARTRITE REUMATOIDE: Os objetivos são reduzir a dor, diminuir a inflamação, melhorar/manter a função, prevenir dano articular a longo prazo e controlar o acometimento sistêmico. Há cada vez maior tendência de tratar a AR de modo mais agressivo em fases mais precoces de evolução. Todas as terapias para AR apresentam toxicidades individuais, com muitas delas exigindo triagem pré-tratamento e monitoração.
•Orientação do paciente acerca da doença, proteção articular.
•Fisioterapia e terapia ocupacional: fortalecer os músculos periarticulares; considerar dispositivos de assistência mecânica.
•Ácido acetilsalicílico ou AINEs.
•Glicocorticoides por via intra-articular.
•Glicocorticoides sistêmicos.
•Fármacos antirreumáticos modificadores da doença (FMARD): por exemplo, metotrexato; hidroxicloroquina; sulfassalazina; leflunomida.
•Terapias biológicas.
•Agentes moduladores do TNF (etanercepte, infliximabe, adalimumabe, golimumabe, certolizumabe) são eficazes no controle da AR em muitos pacientes, podendo retardar o ritmo de progressão do dano articular radiográfico e diminuir a incapacidade; apresentam risco de infecção grave e toxicidade individual.
•Abatacepte (CTLA 4-Ig): inibe a ativação de células T, pode ser administrado com ou sem metotrexato.
•Rituximabe: anticorpo quimérico direcionado contra o CD20 que depleta as células B maduras, aprovado para AR refratária.
•Tocilizumabe: anticorpo monoclonal humanizado direcionado contra o receptor de IL-6.
•Tofacitinibe: pequena molécula oral inibidora que inibe primariamente JAK1 e JAK3.
•Anacinra: antagonista do receptor de IL-1 aprovado para AR, mas raramente usado em AR devido à sua eficácia clínica apenas modesta.
•Cirurgia: pode ser considerada para deterioração funcional grave devido à deformidade.
Fármacos antirreumáticos modificadores da doença (FARMDs): são utilizados no tratamento da AR e mostraram desacelerar o curso da doença, induzir sua remissão e prevenir a destruição adicional das articulações e dos tecidos envolvidos. Quando um paciente é diagnosticado com AR, os FARMDs devem ser iniciados dentro de 3 meses para auxiliar a interromper a progressão da doença nos estágios iniciais. AINEs e corticosteroides também podem ser usados para aliviar os sintomas, se necessário.
Escolha do fármaco: Nenhum FARMD é eficaz e seguro para todos os pacientes. Pode ser necessário testar vários fármacos diferentes. A monoterapia pode ser iniciada com qualquer um dos FARMDs (metotrexato, leflunomida, hidroxicloroquina ou sulfassalazina) em pacientes com baixa atividade da doença. Para pacientes com atividade de moderada a alta ou resposta inadequada à monoterapia, pode ser necessário o tratamento com FARMDs combinados (usualmente, baseado em metotrexato) ou o uso de fármacos antiFNT (adalimumabe, certolizumabe, etanercepte, golimumabe e infliximabe). Para pacientes com doença mais estabelecida, o uso de outros tratamentos biológicos (p. ex., abatacepte e rituximabe) deve ser considerado. A maioria desses fármacos é contraindicado para gestantes.
Metotrexato (MTX): utilizado isoladamente ou associado, tornou-se a base do tratamento de pacientes com AR ou psoriática. O MTX é um antagonista do ácido fólico que inibe a produção de citocinas e a biossíntese de nucleotídeos purina, causando efeitos imunossupressivos e anti-inflamatórios. Resposta ao MTX ocorre dentro de 3 a 6 semanas do início do tratamento; ele também pode retardar o aparecimento de novas erosões nas articulações envolvidas. Outro FARMD pode ser acrescentado ao MTX se a resposta for nula ou parcial à dose máxima de MTX. 
As dosagens de MTX necessárias para o tratamento da AR são muito menores do que as necessárias na quimioterapia contra o câncer. Além disso, elas são administradas uma vez por semana, minimizando, assim, os efeitos adversos. Os EA mais comuns observados após o tratamento com MTX são ulceração das mucosas e náusea. Na administração crônica, podem ocorrer citopenias (particularmente, diminuição na contagem de leucócitos), cirrose hepática e síndrome do tipo pneumonia aguda. 
(Nota: tomar ácido folínico [leucovorin] uma vez ao dia, após o MTX, diminui a gravidade dos EA. Tomar ácido fólico nos dias livres é bastante comum.) São recomendados testes periódicos de enzimas hepáticas, contagem sanguínea completa e monitoração de sinais de infecção.
OBS: Ácido fólico e ácido folínico são uma forma da vitamina B9. O corpo humano precisa de folato para executar muitas funções, incluindo divisão celular, crescimento, e produção de novos glóbulos vermelhos. Ácido folínico é quimicamente diferente do ácido fólico mas ambos funcionam de maneira similar. Se uma pessoa não tem ácido fólico ou ácido folínico suficiente, isto é chamado de deficiência de folato. MTX atua através do bloqueio de alguns efeitos do ácido fólico. Uma deficiência de folatos pode causar efeitos adversos, tais como feridas na boca, problemasestomacais como náuseas e dor abdominal, problemas hepáticos ou problemas com produção de células sanguíneas. Estes EA as vezes são ruins o suficiente para que as pessoas parem de tomar o MTX (interromper o tratamento).
Hidroxicloroquina: é usada na AR precoce e leve, em geral associada ao metotrexato. É também utilizado no tratamento do lúpus e da malária. Seu mecanismo de ação em distúrbios autoimunes é desconhecido, e o início dos efeitos demora de 6 semanas a 6 meses. A hidroxicloroquina tem menos efeitos no fígado e no sistema imune do que outros FARMDs; contudo, ela pode causar toxicidade ocular, incluindo lesão irreversível na retina e depósitos corneais. Pode causar distúrbios do SNC e do TGI, alteração na coloração da pele e erupções.
Mecanismo de Ação: A hidroxicloroquina é um antimalárico da família das 4-hidroxicloroquinas que combina, uma atividade schizonticída sanguínea rápida com alguma atividade gametocitocítica, sendo também classificada como um fármaco anti-reumático de ação retardada. Possui várias ações farmacológicas que podem estar envolvidas nos seus efeitos terapêuticos. Estes incluem a interação com os grupos sulfidril; modulação da atividade enzimática (incluindo fosfolipase, NADH-citocromo C redutase, colinesterase, proteases e hidrolases); ligação ao DNA; estabilização das membranas lisossomais; inibição da formação das prostaglandinas, quimiotaxia e fagocitose das células PMN; possível interferência com a produção de IL-1 pelos monócitos, e inibição da libertação de superóxido pelos neutrófilos. A concentração dentro e acima do pH das vesículas acídicas intracelulares podem também explicar tanto os efeitos antiprotozoáricos como os anti-reumáticos.
Indicativo para tratamento de LES, malária, AR, Artrite idiopática juvenil
Leflunomida: é um fármaco imunomodulador que causa o aprisionamento dos linfócitos autoimunes pela ação da dihidro-orotato desidrogenase (DIODI). Os linfócitos proliferantes ativados exigem síntese constante de DNA. Pirimidinas e purinas são componentes do DNA, e a DIODI é necessária para a síntese de pirimidinas. Após a biotransformação, a leflunomida torna-se um inibidor reversível da DIODI. A leflunomida está aprovada para o tratamento da AR. Ela pode ser usada em monoterapia ou em associação ao metotrexato. 
Os EA mais comuns são cefaleia, diarreia e náusea. Outros EA são perda de massa corpórea, reações alérgicas, que incluem síndrome tipo gripe, urticária, alopecia e hipopotassemia. Ela não é recomendada aos pacientes com doença hepática - risco de hepatotoxicidade. As variáveis monitoradas incluem sinais de infecção, hemograma completo e enzimas hepáticas.
Sulfassalazina: é usada contra a AR inicial e leve associada a metotrexato e hidroxicloroquina. O início da atividade demora de 1 a 3 meses, e está associada a leucopenia. Mecanismo de ação no tratamento da AR não está estabelecido.
Glicocorticoides: são anti-inflamatórios potentes usados comumente em pacientes com AR para dar alívio sintomático e como ponte até que o FARMD seja eficaz. Redução e/ou interrupção da dosificação é necessária periodicamente, para evitar os efeitos adversos associados ao uso prolongado.
Tratamentos biológicos para AR: A IL-1 e o FNT-α são citocinas pró-inflamatórias envolvidas na patogênese da AR. Quando secretadas pelos macrófagos sinoviais, estimulam as células sinoviais a proliferar e sintetizar colagenase; assim, degradam a cartilagem, estimulam a reabsorção óssea e inibem a síntese de proteoglicanos. 
Os inibidores do FNT-α (adalimumabe, certolizumabe, etanercepte, golimumabe e infliximabe) diminuem os sinais e sintomas da AR, diminuem a progressão da lesão estrutural e melhoram a função física. A resposta clínica pode ser observada após 2 semanas de tratamento. Como com os FARMDs, a decisão de continuar ou interromper um fármaco biológico pode ser tomada até 3 meses após o início do tratamento. Se um paciente não responde a um inibidor do FNT-α, é apropriado testar outro inibidor do FNT-α ou um tratamento biológico não FNT (abatacepte, rituximabe, tocilizumabe ou tofacitinibe). Os inibidores do FNT-α podem ser administrados com quaisquer outros fármacos contra a AR, exceto no tratamento biológico não FNT, devido ao aumento do risco de infecção.
Pacientes que recebem inibidor do FNT-α estão sob risco de infecções como tuberculose e sepse, infecções por fungos oportunistas e pancitopenia. Vacinas vivas não devem ser administradas durante o tratamento com inibidor do FNT-α. Esses fármacos devem ser usados com muita cautela em pacientes com IC, pois eles podem causar e/ou piorar uma IC preexistente. Foi observado aumento do risco de linfoma e de outros tipos de câncer com o uso de inibidores do FNT-α. As características dos inibidores do FNT-α e de outros tratamentos biológicos são apresentadas a seguir.
Adalimumabe: é um anticorpo monoclonal recombinante que se liga ao FNT-α, interferindo, dessa forma, na atividade do FNT-α endógeno e bloqueando sua interação com os receptores da superfície celular. Esse fármaco é indicado para o tratamento da AR de moderada a grave, seja como monoterápico ou associado ao metotrexato. Ele também é indicado contra artrite psoriática, espondilite anquilosante e doença de Crohn. É administrado por via SC, semanalmente ou em semanas alternadas. Ele pode causar cefaleia, náuseas, agranulocitose, eritema, reação no local da injeção ou aumento do risco de infecções no trato urinário e no trato respiratório superior, além de sinusite.
Certolizumabe pegol: é um bloqueador singular do FNT-α que contém um fragmento de um anticorpo humanizado (Fab, em que F, fragmento; ab, antigen binding). É também um neutralizador potente das ações biológicas do FNT-α. Ele é associado ao polietilenoglicol (pegilado) e administrado a cada duas semanas via injeção SC. Tem indicações similares às do adalimumabe. Os efeitos adversos são similares aos dos demais inibidores do FNT.
Etanercepte: é uma proteína de fusão do receptor totalmente humano, solúvel e recombinante, obtido por engenharia genética, que se liga ao FNT-α, bloqueando sua interação com receptores de FNT-α na superfície celular. Esse fármaco é aprovado para pacientes com AR de moderada a grave, isolado ou associado ao metotrexato. Também está aprovado contra a espondilite anquilosante e a psoríase. A associação do etanercepte ao metotrexato é mais eficaz para retardar a progressão da doença, melhorar a função e alcançar a remissão do que qualquer um dos dois isoladamente. O etanercepte é administrado por via SC duas vezes por semana e, em geral, é bem tolerado. Como todos os inibidores do FNT-α, ele pode aumentar o risco de infecções e câncer, além de causar (ou piorar) a insuficiência cardíaca.
Golimumabe: neutraliza a atividade biológica do FNT-α, ligando-se a ele e bloqueando sua interação com os receptores da superfície celular. Esse fármaco é administrado por via SC, uma vez ao mês, em associação ao metotrexato ou a outro FARMD não biológico. Ele pode aumentar as enzimas hepáticas e reativar a hepatite B em portadores crônicos. Como outros inibidores do FNT-α, ele aumenta o risco de câncer e de infecções graves.
Infliximabe: é um anticorpo monoclonal quimérico composto de regiões humana e murina. O anticorpo se liga especificamente ao FNT-α humano e inibe a ligação com seus receptores. O infliximabe está aprovado para uso associado ao metotrexato em pacientes com AR cuja resposta à monoterapia com metotrexato é inadequada. Esse fármaco não é indicado em monoterapia, pois isso leva ao desenvolvimento de anticorpos anti-infliximabe e diminue a eficácia. 
Indicações adicionais incluem psoríase de placa, artrite psoriática, colite ulcerativa, espondilite anquilosante e doença de Crohn. O infliximabe é administrado em infusão IV a cada 8 semanas. Podem ocorrer reações no local da infusão, como febre, calafrio, prurido e urticária. Foram relatadas infecções (p.ex., pneumonia, celulite e ativação de tuberculose latente), leucopenia e neutropenia.
Abatacepte: Os linfócitos T necessitam de duasinterações para serem ativados: 1) as células que apresentam antígeno (macrófagos ou células B) precisam interagir com o receptor na célula T; e 2) a proteína CD80/CD86 na célula que apresenta antígeno deve interagir com a proteína CD28 na célula T. O abatacepte é uma proteína de fusão recombinante que compete com a CD28 pela ligação na proteína CD80/CD86, prevenindo, assim, a ativação completa da célula T. Esse fármaco é indicado para pacientes com AR de moderada a grave que apresentam resposta inadequada aos FARMDs ou inibidores do FNT-α. O abatacepte é administrado como infusão IV a cada 4 semanas. Os efeitos adversos comuns incluem cefaleia, infecções respiratórias superiores, nasofaringite e náusea. O uso concomitante com inibidores do FNT-α não é recomendado devido ao aumento do risco de infecções graves.
Rituximabe: Os linfócitos B são derivados da medula óssea e necessários para a eficácia da resposta imune. Contudo, na AR, as células B podem perpetuar o processo inflamatório na sinóvia por 1) ativar os linfócitos T; 2) produzir autoanticorpos e fator reumatoide; 3) produzir citocinas pró-inflamatórias, como o FNT-α e a IL-1. O rituxumabe é um anticorpo monoclonal quimérico, murino/humano, projetado geneticamente e direcionado contra o antígeno CD20 encontrado na superfície de linfócitos B normais e malignos, resultando em depleção das células B. Esse fármaco é indicado para uso associado ao metotrexato em pacientes com AR de moderada a grave que tiveram respostas inadequadas aos inibidores do FNT-α. O rituximabe é administrado por infusão IV a cada 16 a 24 semanas. Para diminuir a gravidade das reações à infusão, a metilprednisolona é administrada 30 minutos antes de cada infusão de rituximabe. Reações à infusão (urticária, hipotensão e angioedema) são as queixas mais comuns e ocorrem geralmente durante a primeira infusão.
Tocilizumabe: é um anticorpo monoclonal que inibe as ações da IL-6, bloqueando o receptor IL-6. O tocilizumabe é administrado por infusão IV a cada 4 semanas. Ele pode ser usado em monoterapia ou em associação ao metotrexato ou outro FARMD não biológico em pacientes com AR de moderada a grave.
Tofacitinibe: Janus cinases são enzimas intracelulares que modulam a atividade das células imunitárias em resposta à ligação de mediadores inflamatórios na membrana celular. Citocinas, fatores de crescimento, interferonas, interleucinas (ILs) e eritropoietina podem aumentar a atividade da janus cinase e a ativação do sistema imune. O tofacitinibe é um inibidor da janus cinase de uso oral indicado para o tratamento da AR de moderada a grave em pacientes que tiveram resposta inadequada ou são intolerantes ao MTX. A biotransformação do tofacitinibe é mediada primariamente pela CYP3A4; podem ser necessários ajustes de dosagem se o fármaco for usado com inibidores ou indutores potentes dessa isoenzima. A concentração de hemoglobina precisa ser maior do que 9 g/dL para iniciar o tofacitinibe e deve ser monitorada durante o tratamento, devido ao risco de anemia. Do mesmo modo, devem ser feitas contagens de linfócitos e neutrófilos antes de iniciar o tratamento e monitoração durante o tratamento. O tratamento com tofacitinibe também pode aumentar o risco de malignidades secundárias, infecções oportunistas e disfunções renal ou hepática.
Anacinra: A IL-1 é induzida por estímulos inflamatórios e intermedeia uma variedade de respostas imunológicas, incluindo degradação da cartilagem e estímulo da reabsorção óssea. A anacinra é um antagonista do receptor IL-1. O tratamento com anacinra leva à redução dos sinais e sintomas da AR de moderada a grave em pacientes que não responderam a um ou mais FARMDs. Esse fármaco está associado à neutropenia e é usado infrequentemente no tratamento da AR. 
GOTA-DEFINIÇÃO: é uma doença metabólica que afeta mais frequentemente homens de meia-idade a idosos e mulheres na pós-menopausa. A hiperuricemia é a característica biológica da gota. Quando presente, o plasma e os LEC ficam supersaturados com ácido úrico, que, em condições apropriadas, pode sofrer cristalização, resultando em amplo espectro de manifestações clínicas que podem ocorrer isoladamente ou em combinação.
Gota é uma artrite inflamatória causada pela cristalização do ácido úrico, que se deposita no interior da articulação e está associada à hiperuricemia. É considerada uma das mais dolorosas formas de artrite, caracterizada pelo surgimento abrupto de dor articular de grande intensidade.
Fatores de risco: Nos adultos, a concentração média de ácido úrico sérico em homens é cerca de 1 a 1,5 mg/dl maior do que em mulheres da mesma idade, por uma maior fração excretora de urato mediada por hormônios estrogênicos no sexo feminino. Isto explica em parte a baixa incidência de gota entre mulheres jovens, e o aumento da sua incidência durante a menopausa, quando os níveis séricos de ácido úrico se aproximam dos masculinos. O uso combinado de estrogênio e progesterona pode resultar em uma redução no ácido úrico sérico em mulheres hiperuricêmicas em pós-menopausa. 
Afro-americanos tem níveis mais elevados de ácido úrico em relação aos caucasianos. 
Estilo de vida: Obesidade é um dos maiores riscos para hiperuricemia e gota, ao reduzir a excreção de ácido úrico e aumentando a produção de purinas. Ingesta aumentada de carnes vermelhas, frutos do mar e peixes, parece ter um efeito de aumento da incidência de gota. O aumento de ingesta de gorduras saturadas está relacionado com aumento da resistência insulínica, a qual reduz a excreção renal de urato. Pessoas que ingerem grandes quantidades de laticínios, principalmente os de baixo teor de gordura, têm menor risco de gota. 
Ingesta de bebidas alcoólicas está associada com aumento de risco de gota de forma dependente da dose, independentemente do tipo de bebida alcoólica. O álcool induz hiperuricemia tanto pelo aumento da produção de uratos quanto pela redução da excreção. 
Consumo de café reduz o nível de ácido úrico a longo prazo, ao bloquear a ação da xantina-oxidase, além de reduzir os níveis de insulina e aumentar a sensibilidade do organismo à insulina. 
Alta ingesta de vitamina C também reduziu o nível sérico de ácido úrico. 
Certas medicações podem afetar nos níveis de ácido úrico no organismo. 
Baixas doses de salicilato, fenofibrato, losartana e BCC reduzem os níveis séricos de ácido úrico. 
Betabloqueadores e tiazídicos aumentam níveis de ácido úrico sérico. Exposição crônica ao chumbo pode causar gota mesmo em pequena monta.
ETIOLOGIA E PATOGÊNESE: Urato é o produto final da degradação de purinas no organismo humano e em alguns primatas, pela ausência do gene que decodifica a enzima uricase. Esta enzima produz um composto mais solúvel, conhecido como alantoína. A ausência da uricase, combinada com reabsorção aumentada do urato filtrado resulta em níveis plasmáticos de ácido úrico cerca de 10 vezes maior do que em outros mamíferos. Os maiores níveis de ácido úrico nos seres humanos pode estar relacionado com a função antioxidante deste, por conseguir remover radicais livres tão efetivamente quanto a vitamina C, sendo o antioxidante mais abundante no corpo humano. O ácido úrico pode agir na vigilância imune, atuando como adjuvante endógeno para disparar a resposta imune inata e específica, ao ser liberado por células em processo de morte celular. 
Os níveis de urato são influenciados por vários fatores, incluindo temperatura, pH, concentração de cátions, nível de desidratação e outros, que podem alterar o risco de gota relacionado com uma elevação no nível de urato, além de explicar o porquê de ser a primeira metatarso-falangeana uma articulação comumente atingida (onde a temperatura é mais baixa). A quantidade de urato depende da ingesta, síntese e taxa de excreção, podendo em 10% dos casos resultar de superprodução e em 90% dos casos de uma baixa excreção, ou uma combinação dos dois. 
A ingesta diária de urato é baixa e pouco absorvida. As purinas são mais abundantes em comidas e bebidas e podem contribuir para a deposição. A grande massa vem da sínteseendógena, principalmente no fígado. Em condições normais, o excesso de ácido úrico é balanceado pela excreção renal, cerca de 2/3 do total. A secreção pelo intestino delgado e sua consequente quebra pelas bactérias do intestino corresponde ao 1/3 restante. A ingesta de purinas contribui substancialmente para os níveis séricos de ácido úrico. Sua adição à dieta revelou um aumento variável nos níveis de ácido úrico, sendo maior entre ribonucleotídeos, e na adenina em relação à guanina.
Excreção renal do ácido úrico - Composto de quatro componentes: filtração, reabsorção, secreção e reabsorção pós-secretória. No túbulo proximal, temos o transportador URAT1 (Urate transporter 1), altamente específico para ácido úrico, mediando sua reabsorção dos rins para a circulação. As drogas uricosúricas aumentam a excreção renal do ácido úrico ao bloquear o URAT1, que ainda tem afinidade por compostos orgânicos aromáticos, como o nicotinato, lactato, nitrato e cloreto. 
O transportador GLUT9 (glucose transporter 9) é, assim como o URAT1, um dos membros da família dos transportadores de ácidos orgânicos (OATs), sendo um transportador mediado por voltagem que regula a reabsorção da célula tubular para a circulação. Expresso também na membrana basocelular de hepatócitos, regula as concentrações do ácido úrico por meio destas duas locações. Outros transportadores podem auxiliar na excreção renal, como o ABCG2, os NPT1 e 4, e outros OAT.
ARTRITE GOTOSA AGUDA: Os cristais de urato monossódico (MSU) presentes na articulação são fagocitados por leucócitos; a liberação de mediadores inflamatórios e enzimas lisossômicas estimulam o recrutamento de fagócitos adicionais para dentro da articulação e inflamação sinovial.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: 
Artrite aguda: É a manifestação clínica mais precoce da gota. No início, comumente afeta uma única articulação, mas pode ser poliarticular nos episódios subsequentes. A primeira articulação metatarsofalângica (podagra) é acometida com frequência. A gota aguda costuma começar à noite com dor intensa, tumefação, calor e sensibilidade. Em geral, a crise regride espontaneamente após 3 a 10 dias. Apesar de alguns pacientes poderem ter uma única crise, a maioria sofre episódios recorrentes com intervalos de duração variável sem sintomas entre as crises. A gota aguda pode ser desencadeada por excesso alimentar, traumatismo, cirurgia, ingestão excessiva de álcool, terapia hipouricêmica e enfermidades clínicas graves, como IAM e AVE.
Artrite crônica: Alguns pacientes com gota podem apresentar sinovite crônica assimétrica; este quadro pode, raramente, ser a única manifestação. Artrite gotosa pode também se apresentar com tofos (agregados de cristais de MSU circundados por reação inflamatória de células gigantes) periarticulares. Ocorre nos casos de gota de longa duração.
Tofos extra-articulares: Verificam-se frequentemente na bolsa do olécrano, hélice e anti-hélice das orelhas, superfície ulnar do antebraço e tendão de Aquiles.
Tenossinovite: 
- Nefropatia induzida por uratos: Deposição de cristais de MSU no interstício e nas pirâmides renais. Pode causar IRC.
- Nefropatia aguda induzida por ácido úrico: Causa reversível de IRA decorrente da precipitação de urato nos túbulos; os pacientes que recebem tratamento citotóxico para doença neoplásica estão sob risco.
- Nefrolitíase induzida por ácido úrico: Responsável por 10% dos cálculos renais nos EUA.
DIAGNÓSTICO
•Análise do líquido sinovial: deve ser feita para confirmar o diagnóstico de gota mesmo quando o quadro clínico é fortemente sugestivo; aspiração articular e demonstração de cristais de MSU tanto intracelulares quanto extracelulares, tendo formato de agulha com birrefringência negativa à microscopia de polarização. A coloração de Gram e cultura devem ser feitas em todos os líquidos para excluir infecção. Os cristais de MSU podem ser demonstrados também nas articulações acometidas cronicamente ou nos depósitos tofáceos.
•Ácido úrico sérico: níveis normais não excluem gota.
•Ácido úrico urinário: excreção de > 800 mg/dia com uma dieta regular na ausência de medicamentos sugere síntese excessiva.
•Triagem para os fatores de risco ou sequelas: urina tipo I, creatinina sérica, provas de função hepática, glicose e lipídeos; hemograma completo.
•Em caso de suspeita de síntese excessiva, pode-se indicar análise dos níveis de hipoxantina guanina fosforribosiltransferase eritrocitária (HGPRT) e de fosforibosil pirofosfato (PRPP).
•Radiografias das articulações: podem demonstrar alterações císticas e erosões com margens escleróticas na artrite crônica avançada.
•Se houver suspeita de cálculos renais, radiografia simples de abdome (os cálculos em geral são radiotransparentes) e, possivelmente, pielografia venosa.
•Análise química dos cálculos renais.
Diagnóstico diferencial: Artrite séptica, artrite reativa, doença de deposição de pirofosfato de cálcio dihidratado (CPPD) e AR.
TRATAMENTO GOTA
HIPERURICEMIA ASSINTOMÁTICA: Como apenas aproximadamente 5% dos pacientes com hiperuricemia desenvolvem gota, o tratamento da hiperuricemia assintomática não é indicado. As exceções são os pacientes que receberão terapia citotóxica para neoplasias.
ARTRITE GOTOSA AGUDA: O tratamento é indicado apenas para alívio sintomático, uma vez que as crises são autolimitadas e apresentam melhora espontânea. A toxicidade da terapia deve ser considerada em cada paciente.
•Analgesia
•AINEs: tratamento de escolha quando não são contraindicados.
•Colchicina: em geral é eficaz apenas nas primeiras 24 h da crise; a dose excessiva comporta efeitos colaterais potencialmente graves; uso é contraindicado em pacientes com insuficiência renal, citopenias, PFH > 2 vezes os valores normais e sepse. VO—0,6 mg a cada 8 h com redução gradual ou 1,2 mg seguido por 0,6 mg em 1 h, com dose diária estabelecida de acordo com a resposta.
•Glicocorticoides intra-articulares: artrite séptica deve ser excluída antes da injeção.
•Glicocorticoides sistêmicos: administração com rápida redução da dose pode ser considerada em pacientes com crise gotosa poliarticular para os quais as outras modalidades são contraindicadas e quando a infecção articular ou sistêmica foi excluída.
•Anacinra e outros inibidores da interleucina-1β foram estudados, mas não são amplamente usados na prática clínica.
AGENTES REDUTORES DO ÁCIDO ÚRICO: As indicações para iniciar a terapia redutora de ácido úrico são artrite gotosa aguda recorrente frequente, artrite gotosa poliarticular, gota tofácea, cálculos renais e profilaxia durante a terapia citotóxica. Não deve ser iniciada durante uma crise aguda. O início de tal terapia pode desencadear um quadro agudo; em pacientes sem contraindicações, considerar a colchicina VO concomitante, 0,6 mg/dia, até que o nível sérico de ácido úrico esteja < 5,0 mg/dL e, a seguir, suspender a administração.
1.Inibidores da xantina oxidase (alopurinol, febuxostato): reduzem a síntese do ácido úrico. A dose do alopurinol deve ser reduzida na insuficiência renal. Ambos apresentam efeitos colaterais e interações medicamentosas.
2.Agentes uricosúricos (probenecida, sulfimpirazona): aumentam a excreção de ácido úrico por inibirem sua reabsorção tubular; são ineficazes na insuficiência renal; não devem ser usados nas seguintes circunstâncias: idade superior a 60 anos, cálculos renais, tofos, excreção urinária de ácido úrico aumentada e profilaxia durante terapia citotóxica.
3.Pegloticase: uricase recombinante que reduz o ácido úrico por oxidação do urato para alantoína. Apresenta risco de reações graves à infusão. Deve ser usada apenas em pacientes selecionados com gota tofácea crônica refratária ao tratamento convencional.
Tratamento da gota aguda: Os ataques agudos de gota podem resultar de várias condições, incluindo consumo excessivo de álcool, dieta rica em purinas e doença renal. AINEs, corticosteroides ou colchicina são alternativas eficazes para o manejo da artrite por gota aguda. A indometacina é considerada o AINE de escolha clássico, embora todos os AINEs possivelmente sejam eficazes em diminuirdor e inflamação. A administração intra-articular de corticosteroides (quando apenas uma ou duas articulações são afetadas) também é apropriada em situações agudas, e o tratamento sistêmico com corticosteroide é indicado para envolvimentos articulares mais disseminados. O paciente é candidato ao tratamento profilático, redutor de uratos, quando tem mais de dois ataques por ano ou sofre de DRC, cálculo renal ou tofo (depósito de cristais de urato em articulações, ossos, cartilagens ou outra superfície corporal).
Tratamento da gota crônica: O tratamento redutor de uratos para a gota crônica visa diminuir a frequência dos ataques e as complicações da gota. As estratégias de tratamento incluem o uso de inibidores da xantinoxidase para reduzir a síntese de ácido úrico ou o uso de fármacos uricosúricos para aumentar a excreção. 
Os inibidores da xantinoxidase (alopurinol e febuxostate) são fármacos redutores de urato de primeira linha. Fármacos uricosúricos (probenecida) podem ser usados em pacientes intolerantes aos inibidores da xantinoxidase ou naqueles que não têm uma resposta adequada a esses fármacos. (Nota: no início do tratamento com redutores de urato, pode ocorrer um ataque de gota agudo devido à alteração rápida na concentração sérica de urato. Medicamentos para a prevenção do ataque agudo de gota [dose baixa de colchicina, AINEs ou corticosteroides] devem ser iniciados juntamente com o tratamento redutor de urato e continuado por, no mínimo, seis.)
Colchicina: um alcaloide vegetal usado no tratamento dos ataques agudos de gota. Ela não é um fármaco uricosúrico nem analgésico, embora alivie a dor provocada por ataques agudos de gota.
Mecanismo de ação: A colchicina se liga à tubulina, uma proteína microtubular, causando despolimerização. Isso desorganiza as funções celulares, como a mobilidade dos granulócitos, reduzindo, assim, sua migração para a área afetada. Além disso, a colchicina bloqueia a divisão celular ao se ligar aos fusos mitóticos. 
Usos terapêuticos: A atividade anti-inflamatória da colchicina é específica contra a gota, normalmente aliviando a dor da gota aguda dentro de 12 horas. (Nota: a colchicina deve ser administrada dentro de 36 horas do início do ataque para ser eficaz.) Os AINEs substituíram amplamente a colchicina no tratamento dos ataques de gota aguda por razões de segurança. A colchicina também é usada profilaticamente para prevenir ataque agudo de gota em pacientes que iniciam o tratamento para baixar uratos.
Farmacocinética: é administrada por VO e é rapidamente absorvida no TGI. É reciclada na bile e excretada inalterada nas fezes ou na urina. 
Efeitos adversos: pode causar náusea, êmese, dor abdominal e diarreia. A administração crônica pode causar miopatia, neutropenia, anemia aplástica e alopecia. Não deve ser usada durante a gestação e deve ser empregada com cautela em pacientes com doenças hepáticas, renais ou cardiovasculares. Ajustes de dosagem são necessários em pacientes que usam inibidores da CYP3A4, como claritromicina, itraconazol e inibidores de proteases. Para pacientes com insuficiência renal grave, a dosagem deve ser diminuída.
Alopurinol: é um análogo da purina, inibidor da xantinoxidase. Ele reduz a produção de ácido úrico, inibindo competitivamente as duas últimas etapas da biossíntese do ácido úrico, que são catalisadas pela xantinoxidase.
É a droga mais usada, deve ser iniciado em doses baixas (100 mg/dia) e aumentado em 100 mg a cada mês até a obtenção de níveis séricos desejáveis de ácido úrico. A dose máxima do alopurinol se situa em torno de 800 a 900 mg por dia. 
Tem como EA a possibilidade de desenvolver lesões de pele e a síndrome de hipersensibilidade ao alopurinol, com lesões cutâneas graves e disfunção renal e hepática. A maioria dos pacientes tolera bem o alopurinol, mas podem sofrer uma crise aguda devido às alterações dos cristais de urato nas articulações, fato que pode ser reduzido com doses baixas de colchicina associada. 
A terapia em pacientes que não toleram ou tem contraindicações ao alopurinol deve ser com base em terapias uricosúricas, tais como a benzobromarona e a probenecida. 
Os consensos ainda referem tratar a hiperuricemia em pacientes com alterações clínicas associadas com a gota, não em hiperuricêmicos assintomáticos. Em termos de metas, o objetivo é de manter uma concentração de urato sérico menor que 6 mg/dl e menor que 5 mg/dl naqueles pacientes portadores de tofos, de forma a melhorar a resolução dos tofos. 
Não se recomenda o uso de medicações redutoras de urato em crises agudas, devendo-se aguardar ao menos duas semanas para iniciar este tratamento, baseando-se no fato de que a redução dos níveis de urato num ataque agudo pode piorar a artrite. 
Uricosúricos são medicamentos que podem ser usados em pacientes com baixa excreção renal da ácido úrico, mas não podem ser usados em pacientes com quadros de insuficiência renal ou em pacientes com nefrolitíase. Estas medicações agem inibindo as trocas de urato no túbulo proximal, e têm disponibilidade limitada. Tem como EA, o surgimento de rash, precipitação de crise aguda, intolerância GI e nefrolitíase
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Farmacocinética: O alopurinol é completamente absorvido após a administração oral. O principal metabólito é a aloxantina (oxipurinol), que também é inibidor da xantinoxidase, com meia-vida de 15 a 18 horas. Assim, a inibição da xantinoxidase pode ser mantida com uma única dose diária. O fármaco e seu metabólito ativo são excretados nas fezes e na urina. A dosagem deve ser reduzida se a depuração de creatinina for menor do que 50 mL/min.
Febuxostate: é um inibidor da xantinoxidase, embora estruturalmente não relacionado com o alopurinol, tem as mesmas indicações. Além disso, aplicam-se as mesmas interações com 6-mercaptopurina, azatioprina e teofilina. O perfil de efeitos adversos é similar ao do alopurinol, embora o risco de urticária e de reações de hipersensibilidade seja reduzido. O febuxostate não tem o mesmo grau de eliminação renal do alopurinol; por isso, requer menor ajuste naqueles pacientes com a função renal diminuída.
Probenecida: é um uricosúrico. Ela é um ácido orgânico fraco que promove a eliminação renal do ácido úrico, inibindo o trocador urato-ânion no túbulo proximal que intermedeia a reabsorção do urato. Em dosagens terapêuticas, ela bloqueia a reabsorção de ácido úrico no túbulo proximal. A probenecida bloqueia a secreção tubular de penicilina, sendo utilizada algumas vezes para aumentar a concentração dos antimicrobianos β-lactâmicos. Ela também inibe a secreção de metotrexato, naproxeno, cetoprofeno e indometacina. Deve ser evitada se a depuração de creatinina for menor do que 50 mL/min.
Pegloticase: é uma forma recombinante da enzima uratoxidase ou uricase. Ela atua convertendo ácido úrico em alantoína, um metabólito hidrossolúvel não tóxico excretado primariamente pelos rins. A pegloticase é indicada para pacientes com gota quando falha o tratamento padrão com inibidores da xantinoxidase. Ela é administrada em infusão IV a cada 2 semanas.