Drogas que Afetam o Sistema Imune

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Drogas que afetam o Sistema Imune 
Existem drogas que podem manipular o 
sistema imune, exercendo uma imunoterapia. 
Temos dois principais grupos de drogas, sendo 
o primeiro as drogas imunossupressoras, as 
quais são utilizadas em caso de doenças 
autoimunes intrínsecas (como lúpus 
eritematoso sistêmico, púrpura sistêmica e 
artrite reumatoide), doenças inflamatórias, 
alergias e também para transplante de órgãos. 
O segundo grupo são as drogas 
imunoestimulantes, as quais são usadas em 
casos de distúrbios de imunodeficiência 
(AIDS), câncer (principalmente do sistema 
linfático) e doenças infecciosas crônicas que o 
animal não é capaz de eliminar. 
Imunossupressão Inespecífica 
Iniciando com as drogas 
imunossupressoras temos aquelas que causam 
imunossupressão inespecífica, ou seja, inibem 
fatores relacionados com diversos alvos dentro 
da resposta imune. 
Ela abrange várias vias do sistema 
imune, porém pode causar aumento da 
susceptibilidade a infecções oportunistas de 
todos os tipos (bacteriana, viral ou fúngica). 
Além disso, também aumenta o risco de 
linfomas e cânceres correlatos, pois reativa 
vírus cancerogênicos incubados. 
Como exemplos temos a radiação, 
corticosteroides e drogas citotóxicas. 
Radiação 
A radiação é imunossupressora, pois 
previne a divisão celular. Ela pode afetar as 
células por meio de raios ionizantes (que 
atingem o DNA, causando mutações 
permanentes em genes, podendo ser letais) ou 
por meio de ionização da água e formação de 
radicais livres de oxigênio e hidroxila (que 
podem destruir o DNA e inibir a divisão). 
Corticosteroides 
Os glicocorticoides (como o cortisol) 
são imunossupressores naturais do indivíduo 
produzidos pelas glândulas adrenais durante um 
processo inflamatório ou em estresse. 
Os corticosteroides são drogas análogas 
a esse hormônio utilizadas como 
imunossupressores e anti-inflamatórios. 
Ao serem administrados, os 
corticosteroides são diretamente absorvidos nas 
células e se ligam a receptores que, no núcleo da 
célula, estimulam a síntese de IκBα, o qual é um 
inibidor do NF-κβ. Ao inibir o NF-κβ, ocorre 
um bloqueio na síntese de citocinas e na 
resposta de linfócitos T. 
Várias drogas podem ser utilizadas para 
obter esse efeito. Temos corticosteroides de 
efeito curto (em menos de 12h), de efeito 
intermediário e de efeito longo (mais de 48 
horas). Temos também drogas com diferentes 
potenciais anti-inflamatórios. Exemplos estão 
na tabela a seguir: 
Droga Potencial 
anti-
inflamatóri
o 
Duração do 
efeito 
Cortisona 0.8 Curto 
Hidrocortisona 1.0 Curto 
Prednisona 4.0 Intermediári
o 
Metilprednisolo
na 
5.0 Intermediári
o 
Triancinolona 5.0 Intermediári
o para longo 
Flumetasona 15.0 Longo 
Dexametasona 30.0 Longo 
Betametasona 35.0 Longo 
 
Vale ressaltar que essas drogas podem 
possuir efeito mineralocorticoide (retém sódio) 
e/ou glicocorticoide (aumenta a glicemia). 
A dexametasona, por exemplo, tem 
atividade apenas glicocorticoide, levando a 
menor retenção de sódio, ou seja, mais indicada 
para pacientes com problemas renais, cardíacos 
ou com hipertensão. 
Por outro lado, a hidrocortisona tem 
maior ação mineralocorticoide, ou seja, aumenta 
a retenção de sódio. 
Os corticosteroides afetam a produção e 
a circulação de leucócitos e modificam o 
metabolismo de proteínas, carboidratos e 
gorduras. 
Em equinos e bovinos, o número de 
eosinófilos, basófilos e linfócitos circulantes cai, 
porém o número de neutrófilos no sangue 
aumenta, pois há uma diminuição na aderência 
ao endotélio vascular e reduzida migração para 
os tecidos inflamados. A quimiotaxia de 
neutrófilos, monócitos e eosinófilos é 
suprimida. 
Temos supressão das capacidades 
citotóxicas e fagocíticas dos neutrófilos, 
diminuição da atividade bactericida dos 
macrófagos e neutrófilos, depressão da 
citotoxicidade celular dependente de anticorpos 
(ADCC) depressão da capacidade dos linfócitos 
em produzir citocinas, inibição das enzimas 
lisossomais e diminuição do processamento de 
antígenos em macrófagos. Há também inibição 
da fosfolipase (com isso não há produção de 
leucotrienos e prostaglandinas) e diminuição da 
produção de IL-1 por macrófagos. 
Os corticosteroides induzem a atrofia 
tímica, suprimem a proliferação de linfócitos, 
interferem no reconhecimento do MHC-II e 
bloqueiam a produção de linfotoxina. 
Também suprimem a inflamação aguda 
e inibem o aumento da permeabilidade vascular 
e vasodilatação, com isso, previnem a formação 
de edema. Ao mesmo tempo, bloqueiam a 
migração dos leucócitos dos capilares. 
No que se refere a resposta humoral, os 
linfócitos B tendem a ser resistentes aos 
corticosteroides, necessitando doses enormes 
para inibir a síntese de anticorpos. Além disso, 
não tem nenhum efeito sobre o complemento. 
Em relação as células NK, os 
corticosteroides promovem a apoptose dessas 
células no timo, afeta a ADCC e aumenta o 
nível de IFN produzida por elas. 
Os corticosteroides também inibem a 
proliferação de fibroblastos, retardando a 
cicatrização. 
As características de um hemograma de 
estresse são: poucos linfócitos circulantes 
(linfopenia) e muitos neutrófilos (neutrofilia). 
Os corticosteroides mais utilizados para 
pequenos animais são a prednisona (cães) e a 
prednisolona (gatos). Já para grandes animais 
são empregados a betametasona e a 
dexametasona. 
Essas drogas são perigosas, pois por 
serem análogas ao hormônio da adrenal, 
interferem no eixo hipofisário-adrenal, 
induzindo a síndrome de Cushing. Por isso é 
importante utilizar doses fisiológicas ao animal, 
visto que doses altas podem causar 
hiperadrenocorticismo, aumentando a 
susceptibilidade a infecções. 
O hiperadrenocorticismo está 
relacionado com níveis de cortisol alto, o que 
acarreta em interferências no ADH (diminui a 
concentração da urina), poliúria, polidipsia, 
aumento do catabolismo proteico (fraqueza 
muscular) interferência no ciclo de renovação 
dos pelos (causa uma alopecia de padrão 
simétrico bilateral), sinais diabetogênicos 
(como glicosúria), interferência na insulina 
(causa hiperglicemia), infecções urinárias e 
dérmicas, redistribuição da gordura, aumento 
de colesterol e triglicerídeos, interferência na 
vitamina D (causa prejuízos na absorção de 
cálcio) e hepatomegalia. 
Se ocorrer uma interrupção abrupta no 
uso dos corticosteroides, poderá ocorrer 
comprometimento da função cortical da adrenal, 
acarretando em hipofunção da adrenal (ou 
hipoadrenocorticismo). Com isso o animal 
apresenta vômito, diarreia, apatia, hipotensão e 
hipoglicemia. Portanto, deve-se ocorrer a 
diminuição gradual das doses de corticoides. 
Drogas Citotóxicas 
As drogas citotóxicas também são 
imunossupressoras inespecíficas, porém eles são 
responsáveis por inibir a divisão celular. 
Como exemplo temos os agentes 
alquilantes, os análogos de purina e os 
antagonistas de ácido fólico. 
Agentes Alquilantes 
Eles atuam diretamente na mitose, pois 
fazem ligações cruzadas com as hélices de 
DNA, impedindo sua separação e bloqueando, 
assim, a divisão celular. 
Como exemplo, a ciclofosfamida afeta 
células em repouso e em divisão e é utilizada em 
terapias a tumores linfoides ou doenças 
autoimunes. Ela impede ambas as respostas de 
linfócitos T e B, portanto, tem efeito anti-
inflamatório. 
O principal efeito tóxico é a supressão 
da medula óssea, mas temos também alterações 
gastrintestinais, cistite hemorrágica, 
teratogênese, infertilidade e aumento a 
susceptibilidade a infecções oportunistas. 
Antagonistas do Ácido Fólico 
Os antagonistas do ácido fólico causam 
falhas na síntese de timidina e purina, como o 
metotrexato. 
Como consequência temos supressão da 
formação de anticorpos, portanto, é 
recomendado em casos de artrite reumatoide. 
Porém, pode presentar efeitos tóxicos, como 
depressão da medula óssea. 
 
 
Análogos de PurinaEssas drogas competem com as purinas 
na síntese de ácidos nucleicos. Como exemplo 
temos a azatioprina (para cães) e o cloranbucil 
(para gatos). 
Esses medicamentos suprimem a 
ativação e mitose de linfócitos T e B, além de 
inibirem a produção de macrófagos (possui 
atividade anti-inflamatória). 
A azatioprina é indicada para cães em 
caso de anemia hemolítica, doenças 
autoimunes, lúpus sistêmicos e artrite 
reumatoide e tem como efeitos tóxicos 
depressão da medula óssea, vômito, diarreia, 
hepatotoxicidade e pancreatite. 
Por outro lado, o cloranbucil tem como 
efeitos adversos a mielossupressão, toxicidade 
gastrintestinal e pode ser neurotóxico em doses 
elevadas. 
Imunossupressão Específica 
A imunossupressão específica é muito 
importante para evitar a rejeição de enxertos. 
Como exemplos temos os inibidores de 
calcineurina, os anticorpos monoclonais e 
drogas especificas para alergias. 
Inibidores de Calcineurina 
Como exemplo temos a ciclosporina e o 
tacrolimo, os quais agem inibindo a calcineurina 
(um mediador químico transdutor de sinal para 
o núcleo), inibindo assim a síntese de IL-2. 
A ciclosporina, ao bloquear a 
calcineurina, inibe a transdução de sinal e 
bloqueia a produção de IL-2 e IFN-γ pelos 
linfócitos T, portanto, faz o bloqueio das 
respostas Th1. Com isso, ela previne a indução 
do MHC de classe I nos aloenxertos, portanto, é 
muito importante para transplantes. 
Como efeito colateral, a ciclosporina 
aumenta a produção de TGF-β, aumentando o 
crescimento de tumores. 
Esse medicamente é utilizado para 
fistulas perianais, atopia imunomediada, anemia 
hemolítica imunomediada, trombocitopenia 
imunomediada, miastenia gravis e 
meningoencefalite granulomatosa. Seus efeitos 
adversos são nefrotoxicidade, vômito e diarreia. 
O tacrolimo e sirolimo são agentes 
bloqueadores da calcineurina que inibem a 
produção de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IFN-γ e 
TNF-α. Seus efeitos citotóxicos são ulceração, 
vasculite, anorexia e vômitos em cães. Vale 
ressaltar que o sirolimo também inibe a 
cicatrização de feridas. 
O tacrolimo é muito mais potente que a 
ciclosporina em inibir as respostas de linfócitos 
T e B. Também é superior em prevenir a rejeição 
de aloenxertos e xenoenxertos. 
Anticorpos Monoclonais 
Os anticorpos monoclonais podem ser 
importantes imunossupressores específicos. 
O Rituximab é um anti CD20 (murino 
ou humano) presente em linfócitos B utilizado 
em linfomas não-Hodgkin e doenças 
autoimunes. Seus efeitos colaterais são 
hipotensão, broncoespasmo e anormalidades 
hematológicas. 
O muromonab-CD3 (OKT3) é utilizado 
em casos de transplante renal e cardíaco. 
O anti-anticorpo Rh0 é utilizado 
quando há eritoblastose fetal. 
Drogas para Alergia 
Imunossupressores específicos podem 
ser utilizados para tratar alergias. A alergia é 
uma resposta de hipersensibilidade imediata 
provocada pela histamina, PAF e leucotrienos. 
A histamina causa broncocostrição, 
vasodilatação periférica, aumento da 
permeabilidade vascular e da secreção gástrica, 
é um neurotransmissor e atua sobre a 
musculatura lisa gastrintestinal. 
Os adrenérgicos são drogas que atuam 
contra os efeitos dos mediadores liberados pelos 
mastócitos. Como exemplo temos: adrenalina, 
salbutamol, formoterol e pseudoefedrina. 
Os anti-histamínicos agem competindo 
pelos receptores da histamina. Como exemplo 
temos: dexclorfeniramina, loratadina e 
fexofenadina. 
Por fim, existem também drogas que 
agem impedindo a liberação de mediadores 
pelos mastócitos e basófilos. Como exemplo 
temos o cromoglicato dissódico e o cetotifeno. 
Vale ressaltar que todas essas drogas 
podem ser utilizadas em caso de choque 
anafilático. 
Imunoestimulantes 
Os imunoestimulantes elevam a 
imunidade inata ou adaptativa, sendo indicados 
em caso de distúrbios de imunodeficiência 
(AIDS), câncer (principalmente do sistema 
linfático) e doenças infecciosas crônicas. 
Tais drogas não precisam ser 
administradas com um antígeno. 
Bactérias e Produtos Bacterianos 
Bactérias e seus produtos são muito 
utilizadas como imunoestimulantes, pois 
estimulam TLRs e, com isso, ativam macrófagos 
e DCs e estimulam a síntese de citocinas. 
O BCG (bacilo de Calmette-Guérin) é 
uma cepa viva atenuada de Mycobacterium 
bovis que aumenta as respostas mediadas por 
linfócitos B e T, fagocitose, a rejeição de 
aloenxertos e a resistência a infecção. É muito 
utilizado para tratar sarcoides equinos. 
Carboidratos complexos 
Os carboidratos complexos derivados de 
leveduras (como o zimosan, glicanos, 
poliglicose aminada e lentinanas) também são 
imunoestimulantes. 
Eles aumentam a atividade fagocítica 
ao ativar macrófagos, podendo funcionar como 
adjuvantes e potencializar a resistência aos 
agentes infecciosos. 
O acemanana (um derivado da Aloe 
vera) é um potencializador e estimulador da 
síntese de citocinas. É empregado no tratamento 
de tumores em gatos, cães e peixes. 
Drogas Imunoestimuladoras 
O levamisol é um anti-helmíntico de 
amplo espectro que estimula a diferenciação do 
linfócito T e sua resposta a antígenos. 
Também aumenta a citotoxicidade 
mediada por células, a produção de linfocinas, a 
fagocitose de macrófagos e neutrófilos e a 
ativação e maturação de DCs. 
É utilizado na doença não-Hodgkin, 
artrite reumatoide e para câncer colorretal. 
Vitaminas 
Algumas vitaminas, como A, D e E são 
bem importantes para imunidade. 
O ácido retinóico (um metabólico da 
vitamina A) aumenta a citotoxicidade e a 
proliferação de linfócitos T, pois estimula a 
produção de IL-2. 
A vitamina D é utilizada por macrófagos 
e DCs para a produção de catelicidina, um 
peptídeo antimicrobiano. 
A vitamina E e o selênio estimulam a 
proliferação de células B e possuem ação 
antioxidante. 
 
 
 
 
Timomodulina 
A timomodulina é o lisado ácido do 
timo de vitelo. Ela acarreta em aumento da 
série branca e vermelha, sendo utilizada após 
radioterapia ou quimioterapia. 
Citocinas 
As citocinas purificadas como, IL-1, 
IL-2, IL-12, TGF e IFN, geralmente possuem 
efeitos mínimos nos processos patológicos e 
estão acompanhadas por efeitos adversos 
significativos. 
A administração de IFN-γ inibe a 
replicação viral e estimula a ativação de 
macrófagos, células NK e linfócitos T CD8+. 
Entretanto, quando em doses altas possui efeitos 
colaterais, como febre, inapetência, 
trombocitopenia, toxicidade hepática, renal e 
neurológica e inibição da hematopoese. 
IFNs do tipo I (IFN-α e IFN-β) 
recombinantes também são utilizados. Por 
exemplo, o IFN-ω recombinante felino é usado 
contra FIV e FeLV. 
A IL-2 recombinante também é utilizada 
para aumentar a imunidade ao promover a 
multiplicação e diferenciação de clones de 
linfócitos T. Porém, causa efeitos colaterais, 
como mal-estar, síndrome do extravasamento 
capilar, diarreia e febre. 
As principais restrições quanto ao uso 
de imunoglobulinas e citocinas são pelo 
reconhecimento do sistema imune como 
antígeno, gerando resposta contra estes 
mediadores e também por possuírem grande 
quantidade de reações adversas.