Cuidado com o corticoide prob 4 mod 1 4 semestre

Prévia do material em texto

ProbleMa 4 – módulo1
“Cuidado com o corticoide” – DRAMA
Tutora: MarinaObjetivos 
°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°
· Entender o ciclo de vida das infecções parasitárias com ciclo pulmonar (áscaris, necator americano, ancilostomíase, estrongiloidíase).
· Compreender o diagnóstico e o tratamento das parasitoses com ciclo pulmonar.
· Entender as formas de prevenção de parasitoses.
· Compreender o mecanismo de ação dos corticoesteroides e seus efeitos adversos. (há relação dos corticoesteroides com as parasitoses?).
· Avaliar o papel dos eosinófilos, do hemograma e correlacionar estes achados com a infecção por parasitas.
	
Compreender o mecanismo de ação dos corticoesteroides e seus efeitos adversos
A glândula suprarrenal consiste do córtex e da medula. A medula secreta epinefrina, ao passo que o córtex, o assunto deste capítulo, secreta dois tipos de corticosteroides (glicocorticoides e mineralocorticoides) e os androgênios suprarrenais. O córtex suprarrenal tem três zonas, e cada zona sintetiza um tipo de hormônio esteroidal diferente a partir do colesterol. A zona mais externa, a glomerulosa, produz mineralocorticoides (p. ex., aldosterona), que é responsável pela regulação do metabolismo da água e do sal. A produção de aldosterona é regulada primariamente pelo sistema renina-angiotensina. A zona intermediária, a fasciculada, sintetiza os glicocorticoides (p. ex., cortisol), que estão envolvidos com o metabolismo normal e a resposta ao estresse. A zona interna secreta os androgênios suprarrenais. A secreção das zonas intermediária e interna e, em menor extensão, da zona externa é controlada pelo hormônio adrenocorticotrópico (ACTH, também denominado corticotropina), que é liberado em resposta ao hormônio liberador da corticotropina (CRH). Os glicocorticoides servem de retroalimentação inibitória da secreção de ACTH e CRH. II. 
CORTICOSTEROIDES
Os corticosteroides ligam-se a receptores intracelulares citoplasmáticos específicos nos tecidos-alvo. Os receptores glicocorticoides são amplamente distribuídos pelo organismo, ao passo que os receptores mineralocorticoides estão confinados principalmente nos órgãos de excreção, como rins, colo e glândulas salivares e sudoríparas. No cérebro encontram-se receptores mineralocorticoides e glicocorticoides. Após dimerização, o complexo receptor-hormônio recruta proteínas coativadoras (ou correpressoras) e transloca para o núcleo, onde se fixa em elementos promotores no gene. Ali, ele atua como um fator de transcrição para ativar o gene (quando complexado com ativadores) ou inibi-lo (quando complexado com correpressores), dependendo do tecido. Esse mecanismo exige tempo para produzir efeitos. Contudo, outros efeitos glicocorticoides são imediatos, como as interações com catecolaminas para mediar o relaxamento da musculatura brônquica. Esta seção descreve as ações normais e os usos terapêuticos dos corticosteroides. 
A. Glicocorticoides 
O cortisol é o principal glicocorticoide humano. Normalmente, sua produção é diurna, com pico pela manhã seguido de um declínio e um pico secundário, pequeno, no fim da tarde. Fatores como estresse e níveis de esteroides circulantes influenciam a secreção. Os efeitos do cortisol são diversos. Em geral, todos os glicocorticoides realizam as funções descritas a seguir. 
1. Promoção do metabolismo intermediário normal: Os glicocorticoides favorecem a gliconeogênese, aumentando a captação dos aminoácidos pelo fígado e pelos rins e elevando a atividade das enzimas gliconeogênicas. Eles estimulam o catabolismo proteico (exceto no fígado) e a lipólise, fornecendo, assim, os elementos e a energia necessários para a síntese de glicose. (Nota: a insuficiência de glicocorticoides pode resultar em hipoglicemia [p. ex., durante períodos de estresse ou jejum].) 
2. Aumento da resistência ao estresse: Aumentando os níveis de glicose plasmática, os glicocorticoides proveem o organismo com energia para combater o estresse causado por traumatismo, luta, infecção, sangramento ou doença debilitante. 
3. Alteração no nível das células sanguíneas no plasma: Os glicocorticoides causam diminuição nos eosinófilos, basófilos, monócitos e linfócitos, redistribuindo-os da circulação para o tecido linfoide. Os glicocorticoides aumentam também hemoglobina, eritrócitos, plaquetas e leucócitos polimorfonucleares. 
4. Ação anti-inflamatória: As propriedades terapêuticas mais importantes dos glicocorticoides são suas potentes atividades anti-inflamatórias e imunossupressivas. Esses efeitos terapêuticos dos glicocorticoides são resultado de numerosas ações. Sabe-se que a diminuição dos linfócitos circulantes tem uma ação. Além disso, estes fármacos inibem a habilidade dos leucócitos e dos macrófagos de responder a mitógenos e antígenos. Os glicocorticoides também diminuem a produção e a liberação de citocinas pró-inflamatórias. Eles inibem a fosfolipase A2, que bloqueia a liberação de ácido araquidônico (o precursor de prostaglandinas e leucotrienos) dos fosfolipídeos ligados à membrana. Acredita-se que a diminuição da produção de prostaglandinas e leucotrienos é fundamental à ação anti-inflamatória. Finalmente, estes fármacos influenciam a resposta inflamatória estabilizando membranas de mastócitos e basófilos, o que resulta em menor liberação de histamina. 5. Efeitos sobre outros sistemas: Níveis elevados de glicocorticoides servem como inibidores por retroalimentação da produção de ACTH e afetam o sistema endócrino, suprimindo a síntese adicional de glicocorticoides e do hormônio estimulante da tireoide. Além disso, níveis adequados de cortisol são essenciais para a filtração glomerular normal. Os efeitos dos corticosteroides em outros sistemas na maioria das vezes estão associados aos efeitos adversos dos hormônios (ver Efeitos Adversos adiante).
B. Mineralocorticoides
 Os mineralocorticoides auxiliam no controle do volume de água e da concentração de eletrólitos, especialmente sódio e potássio. A aldosterona atua nos túbulos distais e ductos coletores nos rins, causando reabsorção de sódio, bicarbonato e água. Ela diminui a reabsorção de potássio, que, com H+ , é perdido na urina. O aumento da reabsorção de sódio pela aldosterona também ocorre na mucosa gastrintestinal (GI) e nas glândulas salivares e sudoríparas. (Nota: níveis elevados de aldosterona podem causar alcalose e hipopotassemia, retenção de sódio e água e aumento do volume sanguíneo e da pressão arterial. O hiperaldosteronismo é tratado com espironolactona.) As células-alvo da ação da aldosterona contêm receptores mineralocorticoides que interagem com o hormônio de modo análogo ao dos receptores glicocorticoides. 
C. Usos terapêuticos
 Vários derivados semissintéticos de corticosteroides estão disponíveis. Esses fármacos variam na potência anti-inflamatória, na atividade mineralocorticoide e na duração de ação. Os corticosteroides são usados em terapêutica de reposição e no tratamento de reações alérgicas graves, asma, artrite reumatoide, outros distúrbios inflamatórios e alguns cânceres. 
1. Tratamento de reposição para a insuficiência suprarrenal primária (doença de Addison): A doença de Addison é causada pela disfunção do córtex suprarrenal (diagnosticada pela falta de resposta ao ACTH). A hidrocortisona, que é idêntica ao cortisol natural, é administrada para corrigir a deficiência. A não adoção desse tratamento leva à morte. A dosagem de hidrocortisona é dividida de forma que dois terços da dose diária sejam dados pela manhã e um terço seja dado à tarde. (Nota: o objetivo desse regime é mimetizar a variação normal diurna nos níveis de cortisol.) A administração de fludrocortisona, um mineralocorticoide sintético e potente, com alguma atividade glicocorticoide, também pode ser necessária para suplementar a deficiência mineralocorticoide. 
2. Tratamento de reposição para a insuficiência suprarrenal secundária ou terciária: Esses distúrbios são causados por defeito na produção de CRH pelo hipotálamo ou naprodução de ACTH pela hipófise. (Nota: sob essas condições, a síntese de mineralocorticoides no córtex suprarrenal é menos prejudicada do que a de glicocorticoides.) A hidrocortisona é usada para essa deficiência. 
3. Diagnóstico da síndrome de Cushing: A síndrome de Cushing é causada pela hipersecreção de glicocorticoides (hipercortisolismo), que resulta do excesso de liberação de ACTH pela hipófise anterior ou de um tumor suprarrenal. (Nota: o tratamento crônico com doses altas de glicocorticoide é uma causa iatrogênica frequente da síndrome de Cushing.) Os níveis de cortisol (urina, plasma e saliva) e o teste de supressão de dexametasona são usados para o diagnóstico da síndrome de Cushing. O glicocorticoide sintético dexametasona suprime a liberação de cortisol em indivíduos normais, mas não naqueles com síndrome de Cushing. 
4. Tratamento de reposição para a hiperplasia suprarrenal congênita (HAC): A HAC é um grupo de doenças resultante de um defeito enzimático na síntese de um ou mais hormônios esteroides suprarrenais. A HAC pode levar à virilização de mulheres devida à superprodução de androgênios suprarrenais. O tratamento da HAC exige a administração de corticosteroides suficientes para normalizar os níveis hormonais, suprimindo a liberação de CRH e ACTH. Isso diminui a produção de androgênios suprarrenais. A escolha do hormônio de substituição depende do defeito enzimático específico. 
5. Alívio dos sintomas inflamatórios: Os corticosteroides diminuem significativamente as manifestações da inflamação associadas com artrite reumatoide e condições inflamatórias da pele, incluindo vermelhidão, inchaço, calor e sensibilidade que podem estar presentes no local da inflamação. Estes fármacos também são importantes para manter sob controle os sintomas de asma persistente, bem como para tratar exacerbações asmáticas e doença intestinal inflamatória ativa. Em distúrbios não inflamatórios como a osteoartrite, pode ser usado corticosteroide intra-articular para combater o flare da doença. Nessas doenças, os corticosteroides não são curativos. 
6. Tratamento de alergias: Os corticosteroides são benéficos no tratamento da rinite alérgica e das reações alérgicas por fármacos, soro e transfusões. (Nota: no tratamento da rinite alérgica e da asma, a fluticasona e outros [ver Fig. 27.5] são aplicados topicamente no trato respiratório por inalação a partir de um dispensador de doses mensuradas. Isso minimiza os efeitos sistêmicos e permite ao paciente diminuir ou eliminar o uso de corticosteroides orais.) 
7. Aceleração da maturação pulmonar: A síndrome da angústia respiratória é um problema em recém-nascidos prematuros. O cortisol fetal é um regulador da maturação pulmonar. Consequentemente, um regime de betametasona ou dexametasona administrado por via intramuscular (IM) à mãe 48 horas antes de realizar o parto prematuro pode acelerar a maturação pulmonar do feto. 
D. Farmacocinética 
1. Absorção e destino: As preparações de corticosteroides administrados por via oral são facilmente absorvidas. Compostos selecionados também podem ser administrados por via intravenosa (IV), IM, intra-articular (p. ex., em articulações artríticas), topicamente, por inalação ou aplicação intranasal. Todos os glicocorticoides tópicos ou inalados são absorvidos em alguma extensão e, portanto, têm potencial de causar supressão do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHS). Mais de 90% do glicocorticoide absorvido se liga às proteínas plasmáticas, a maior parte à globulina ligadora de corticosteroide ou à albumina. Os corticosteroides são metabolizados pelas enzimas oxidantes microssomais hepáticas. Os metabólitos são conjugados com ácido glicurônico ou sulfato, e os produtos são excretados pelos rins. (Nota: a meia- -vida dos corticosteroides pode aumentar substancialmente na disfunção hepática.) A prednisona é preferida nas gestantes porque tem menos efeitos no feto. Ela é um pró-fármaco que não é convertido ao composto ativo, prednisolona, no fígado fetal. Toda a prednisolona formada na mãe é biotransformada à prednisona pelas enzimas da placenta. 
2. Dosagem: Vários fatores devem ser considerados ao determinar a dosagem dos corticosteroides, incluindo a atividade glicocorticoide versus a mineralocorticoide, a duração de ação, o tipo de preparação e a hora do dia em que o fármaco é administrado. Quando são necessárias grandes doses do hormônio por mais de 2 semanas, ocorre supressão do eixo HHS. A administração em dias alternados pode prevenir esse efeito adverso ao permitir que o eixo HHS se recupere e funcione nos dias em que o hormônio não é tomado. 
E. Efeitos adversos 
Efeitos adversos comuns do tratamento de longa duração com corticosteroides estão resumidos na Figura 27.6. Os efeitos adversos em geral são dose-dependentes. Como exemplo, nos pacientes com artrite reumatoide, a dose diária de prednisona é o principal fator que permite prever a ocorrência de efeitos adversos (Fig. 27.7). A osteoporose é o efeito adverso mais comum, devido à propriedade dos glicocorticoides de suprimir a absorção intestinal de Ca2+, inibir a formação do osso e diminuir a síntese de hormônios sexuais. Os pacientes são orientados a tomar suplementos de cálcio e vitamina D. Os bisfosfonatos também são úteis no tratamento da osteoporose induzida por glicocorticoides. (Nota: o aumento do apetite não é necessariamente um efeito adverso. De fato, é uma das razões para o uso da prednisona na quimioterapia do câncer.) A síndrome tipo Cushing clássica (redistribuição da gordura corporal, face de lua cheia, hirsutismo e aumento do apetite) é observada na reposição excessiva de corticosteroides. Também podem ocorrer cataratas na terapia de longa duração com corticoide. Pode-se desenvolver hiperglicemia e diabetes melito. Os pacientes diabéticos devem monitorar a glicemia e ajustar a medicação de acordo, ao usar corticosteroides. A coadministração de fármacos que induzem ou inibem as oxidases de função mista hepáticas pode exigir ajuste da dose de glicocorticoide. O tratamento tópico também pode causar atrofia da pele, equimoses e estrias púrpuras.
Avaliar o papel dos eosinófilos, do hemograma e correlacionar estes achados com a infecção por parasitas.
Características gerais dos eosinófilos
 	Os eosinófilos são células inflamatórias, que representam 1% a 3% dos polimorfonucleares. Têm formato polimórfico, núcleo bilobulado, com grande mobilidade e inúmeras vesículas citoplasmáticas. Sua vida média é de aproximadamente 13 dias, sendo seis dias em desenvolvimento na medula óssea, um dia na circulação e seis dias no tecido. Os níveis sanguíneos de eosinófilos sofrem variações durante o dia, atingindo maior concentração à meia-noite e menor concentração ao meio-dia.
Uma das principais funções dos eosinófilos é a defesa contra helmintos. Os helmintos estimulam a população Th2 a produzir IL-4 e IL-5. A IL-4 promove aumento de IgE, que se liga à superfície do helminto. A IL-5 ativa os eosinófilos, que se ligam ao imunocomplexo e secretam grânulos com componentes enzimáticos.
· Proteína básica principal (MBP) - principal componente dos grânulos eosinofílicos. É lesiva ao epitélio brônquico, relaciona-se com a fase tardia da reação alérgica e defesa contra helmintos.
· Proteína catiônica eosinofílica (ECP)
· Neurotoxina derivada do eosinófilo (EDN)
· Peroxidase eosinofílica (EOP)
Conceito de eosinofilia
A eosinofilia é a contagem sérica de eosinófilos totais maior que 350 células/mm3. De acordo com Epstein (1998), pode ser classificada em:
· Leve - 351 a 1500 células/mm3 de sangue
· Moderada - 1500 a 5000 células/mm3 de sangue
· Intensa - acima de 5000 células/mm3 de sangue
A maior contagem de eosinófilos sanguíneos é encontrada em meninos na faixa etária dos quatro aos oito anos de idade.
Processos envolvidos na eosinofilia
A eosinofilia ocorre como resultado de quatro processos:
1-Proliferação - os eosinófilos se desenvolvem na medula óssea, por estímulo da IL-3, IL-5 e GM-CSF sobre as células progenitoras. Estas citocinas são chamadas de "primers" doseosinófilos, uma vez que aumentam o metabolismo oxidativo e estimulam a expressão de receptores, facilitando a ação dos fatores quimiotáticos e a interação com as células endoteliais. Seus receptores possuem subunidade b comum4. Tanto a IL-3 como o GM-CSF atuam sobre os progenitores medulares imaturas e promovem expansão de células que se diferenciam em vários tipos celulares, incluindo eosinófilos. A IL-5 (ou fator de diferenciação de eosinófilos) é a principal citocina específica para a linhagem de eosinófilos, sendo responsável pela diferenciação seletiva dessas células. A IL-5 também estimula a transferência de eosinófilos da medula para a circulação periférica.
 2-Adesão e migração - a migração de eosinófilos da circulação para os tecidos envolve uma sequência de eventos: marginação, rolamento, adesão ao endotélio e diapedese. Após a marginação do eosinófilo no vaso sanguíneo, ocorre interação inicial da célula ao endotélio, por ligações fracas mediadas por moléculas de adesão da família das selectinas. As selectinas são expressas nos eosinófilos - L-selecti-na - e nas células endoteliais - E-selectinas. A ligação fraca entre duas moléculas permite o rolamento do leucócito. A adesão ao endotélio ocorre por ligações fortes mediadas por moléculas da família das integrinas em virtude da interação entre eosinófilos e células endoteliais. Essa interação ocorre pelas selectinas e integrinas. Os eosinófilos expressam VLA-4 (b 1 integrinas) e CD18 (b 2 integrinas). O CD18 liga-se à ICAM-1(superfamília das imunoglobulinas) presente nas células endoteliais, enquanto que a VLA-4 liga-se à VCAM-1, sendo esta a principal via utilizada pelos eosinófilos na sua migração para o te-cido5.
A expressão das moléculas de adesão é regulada por citocinas e mediadores. As principais interação entre citocinas e moléculas de adesão estão resumidas no quadro 1.
	ICAM-1
	TNFα, IFNg , IL-1, LPS
	VCAM-1
	TNFα, IL-1, IL-4, IL-13, LPS
	VLA-4
	Antígenos, mitógenos
	E-selectina
	TNFα, IFNg , IL-1, LPS
	L-selectina
	Ativação
 3-Quimiotaxia - os eosinófilos em repouso normalmente expressam as integrinas b 1 e b 2 em sua superfície e os fatores quimiotáticos aumentam a expressão e a afinidade destas moléculas de adesão. Os principais fatores quimiotáticos são:
· Fator quimiotático para eosinófilos – mediador pré-formado dos mastócitos, de peso molecular entre 380 a 2000 daltons. Formado por um tetrapeptídeo que pode ser: Val-Gly-Ser-Glu ou Ala-Gly-Ser-Glu.
· Fator ativador de plaquetas (PAF) – sintetizado a partir de um fosfolípide de membrana, por liberação da fosfolipase A2. Pode ser liberado por eosinófilos, plaquetas, neutrófilos, macrófagos, monócitos, basófilos e células endoteliais. Consiste em um dos mais potentes fatores quimiotáticos para eosinófilos, ativando-o, aumentando sua adesão às células endoteliais e promovendo o aumento da permeabilidade vascular. Ativa ainda macrófagos e neutrófilos2.
· IL-5 - Produzida por linfócitos Th2 e mastócitos. Como citado anteriormente, caracteriza-se por estimular o crescimento e diferenciação de eosinófilos, quimiotaxia, além de prolongar a sobrevida desta célula. Em 1996, Okuidara mostrou que pacientes com asma, alérgica ou não, apresentavam produção significante de IL-5, o que não ocorre em indivíduos sadios. Sugeriu ainda que o recrutamento eosinófilo é ocasionado pela IL-5. Utilizou-se a substância Om-01, que inibe a transcrição de IL-5 exclusivamente, inibindo assim a inflamação eosinofilia.
· IL-16 - Produzida por linfócitos T CD8+ e eosinófilos. Trata-se de um potente fator quimiotático para eosinófilos e linfócitos T CD4+ 10. Acredita-se que a IL-16 juntamente com as quimiocinas RANTES, MIP-1α e MIP-1b, iniba a replicação do vírus HIV.
· GM-CSF - Produzido pelos linfócitos T, fagócitos mononucleares, células endoteliais vasculares e fibroblastos. Responsável pelo crescimento e diferenciação de várias linhagens celulares. Induz quimiotaxia e liberação de neurotoxinas derivadas do eosinófilo.
· Quimiocinas - o grupo que promove quimiotaxia de eosinófilos pertence à família das CC - quimiocinas ou b quimiocinas: Eotaxinas I e II (seletivas para eosinófilos), RANTES, MCP-3, MCP-4, MIP-1α. Estas quimiocinas promovem ainda degranulação e liberação de proteína básica principal e proteína catiônica eosinofílica. Os eosinófilos expressam receptores CCRI (para MCP-3, MIP-1α, e RAN-TES) e CCR3 (para MCP-3, MCP-4, eotaxina I e II, RANTES).
 4-Sobrevivência e destruição - quando os eosinófilos chegam ao sítio inflamatório sofrem apoptose e são rapidamente retirados pelos macrófagos, sobrevivendo por menos de 48 horas. Algumas citocinas, como IL-3, IL-5 e GM-CSF, retardam a apoptose dos eosinófilos, que sobrevivem longos períodos e têm sua responsabilidade aumentada por outros estímulos. Vários outros fatores parecem regular a apoptose dos eosinófilos como por exemplo, membros da família de genes Bcl-2. Enquanto Bcl-2, Bcl-x1 e A1 suprimem a apoptose, o Bax, Bcl-xs, Bad, Bak, Bik são pró-apoptóticas. Pacientes com eosinofilia expressam Bcl-2 nos eosinófilos do sangue periférico.
Outro fator regulador da apoptose é o receptor Fas expresso na superfície dos eosinófilos. Este receptor Fas, também chamado APO-1 ou CD95, induz a apoptose. Pacientes com eosinofilia não expressam estes receptores na sua superfície. O óxido nítrico parece evitar a morte induzida pelo receptor Fas em eosinófilos humanos. Pacientes com rinite e asma apresentam aumento de óxido nítrico exalado, favorecendo a eosinofilia.
Patogênese da eosinofilia
Após exposição ao alérgeno, são ativadas duas vias distintas, levando ao acúmulo de eosinófilos.
Via dos mastócitos:
Indivíduos previamente sensibilizados, ao entrar em contato com o antígeno, apresentam ligação cruzada de receptores de IgE presentes na superfície de mastócitos, com consequente degranulação e liberação de mediadores inflamatórios. Alguns desses mediadores (IL-5, PAF, LTB-4, etc) são responsáveis pelo afluxo de eosinófilos para o sítio inflamatório17. Além disso, os mastócitos liberam fator de necrose tumoral (TNFα) e IL-1 que agem sobre as células endoteliais, induzindo a liberação de quimiocinas e GM-CSF.
Via dos linfócitos Th2:
Outra importante via de ativação dos eosinófilos é pelo processamento e apresentação do alérgeno pelas células apresentadoras de antígenos (APC) aos linfócitos Th2, que ocorre nos linfonodos regionais. Os linfócitos Th2 secretam IL-4 e IL-5. A IL-4 estimula a produção de IgE e induz a produção de moléculas de adesão, principalmente VCAM-1. As APCs não ativam apenas Th2, mas também secretam mediadores pró-inflamatórios, que induzem células epiteliais a produzirem quimiocinas que atraem eosinófilos.
Causas de eosinofilia:
1- Infecções:Filariose
Esquistossomose
Fasciolíase
Estrongiloidose
Triquinose
Ascaridíase
A) Parasitárias
· Eosinofilia tropical
· Toxocaríase
· Infecções helmínticas
B) Não parasitária
· Coccidioidomicose
· Pneumonia por Chlamydia
· Fase convalescente da escarlatina ou infecção pneumocócica
2- Doenças alérgicas:
· Aspergilose broncopulmonar
· Asma, polipose nasal, intolerância à aspirina
· Hipersensibilidade a drogas (nefrite intersticial, hepatite colestática, dermatite esfoliativa)
· Urticária
· Rinite alérgica
· Dermatite atópica
3- Doenças do trato respiratória:
· Pneumonite de hipersensibilidade
· Aspergilose broncopulmonar alérgica
· Pneumonia eosinofílica
· Síndrome de Löeffer
· Eosinofilia pulmonar prolongada
4- Doenças cutâneas:
· Doenças imunológicas da pele
· Escabiose
· Celulite eosinofílica
· Angioedema episódico com eosinofilia