4 - Antibiotico

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Cap. 51 - Princípios Básicos da Quimioterapia Antimicrobiana 
CONSIDERAÇÕES GERAIS 
· Quimioterapia 
· Fármacos seletivamentes tóxicos para patógenos, tendo efeito mínimo no hospedeiro 
HISTÓRICO 
· Organismos
· Organismos vivos são vulneráveis a infecção
 
· Microorganismo compartilham espaços corporais sem causar doenças, podendo ser patógenos sob circunstâncias adversas
BASE MOLECULAR DA QUIMIOTERAPIA
· Agentes quimioterápicos
· São agentes que pretendem ser tóxicos para o organismo patogênico, mas inócuos para o hospedeiro
· Tipos de organismos 
· Podem ser 
· Procariontes
· Células sem núcleo
· Bactérias
· Eucariontes
· Células com núcleo
· Protozoários
· Fungos
· Helmintos
· Vírus
· Príons
· Bactérias
· Parede celular 
· Em torno da bactéria, contém peptidoglicanos 
· Peptidoglicanos 
· Único das células procariontes e não tem equivalente em eucariontes 
· Membrana plasmática 
· Na parede celular
· Parede Celular 
· Suporta a membrana plasmática subjacente, sujeita a pressão osmótica de 5 atmosfera nos organismos de gram-negativo e 20 atmosfera nos organismos de gram-positivo 
· Invólucro bacteriano 
· Membrana plasmática e parede celular juntas 
· Citoplasma
· Rodeado pela membrana plasmática
 
· Reações Bioquímicas 
· Classe I: 
· As reações catabólicas envolvidas na utilização de glicose, ou outra fonte de carbono alternativa, para a geração de energia (ATP) e síntese de compostos de carbono simples usados como precursores na próxima classe de reações
· Classe II: 
· Vias sintéticas que utilizam estes precursores em uma síntese dependente de energia de todos os aminoácidos, nucleotídeos, fosfolipídios, aminoaçúcares, carboidratos e fatores de crescimento necessários para sobrevivência e crescimento celular
· Classe III: 
· Reações anabólicas que juntam essas pequenas moléculas em macromoléculas – proteínas, RNA, DNA, polissacarídeos e peptidoglicano
· Reações Bioquímicas como Potenciais Alvos
· Reações de Classe I
· Células bacterianas e humanas usam mecanismos semelhantes para obter energia a partir da glicose 
· Mesmo se a oxidação da glicose for bloqueada, outros componentes podem ser utilizados pelas bactérias como fonte de energia alternativa 
· Reações de Classe II
· Algumas vias existem nas células patogênicas, mas não humanas 
· Biossíntese e utilização de folato 
· Folato necessário para síntese de DNA nas bactérias e nos seres humanos 
· Sulfonamidas - essencial para a síntese bacteriana de folato. Contém PABA e inibem o crescimento bacteriano sem alterar a função celular das células dos mamíferos 
· Reações de Classe III
· Alvos bons para a toxicidade seletiva
· Síntese de Peptidoglicano
· Parede celular contém peptidoglicano 
· Bolsa de fio não distensível que envolve toda a bactéria 
· Gram-negativa: saco consiste em monocamada, mas nas bactérias gram-positivas pode haver até 40 camadas de peptidoglicano 
· Para construir a camada de peptidoglicano: célula bacteriana tem o problema de como transportar os “blocos de construção” citoplasmáticos hidrofílicos através da estrutura da membrana celular hidrofóbica 
· Síntese Proteica 
· Ribossomo bacteriano consiste em uma subunidade 50S e uma subunidade 30S
· Ribossomo em mamífero são 60S e 40S 
· mRNA, forma o modelo para a síntese proteica e o tRNA que transfiere específicamente os aminoácidos individuais para o ribossomo 
· Síntese de Ácidos Nucleicos 
· Interferir na síntese de ácido nucleicos:
· Por inibição da síntese dos nucleotídeos
· Por alteração das propriedades de correspondência de bases do modelo de DNA
· Por inibição da DNA ou RNA polimerase
· Por inibição da DNA girase, que desenrola o DNA superenrolado para permitir a transcrição
· Por um efeito direto no próprio DNA. Alguns fármacos anticâncer, mas nenhum antimicrobiano, funcionam dessa forma
· Inibição da Síntese de Nucleotídeos 
· Efeito nas vias metabólicas que geram precursores de nucleotídeos 
· Alteração das propriedades de pares de bases do modelo 
· Inibição da DNA ou RNA polimerase 
· Atuam por meio de ligação a esta enzima em células procariontes, mas não eucariontes, incluem rifamicina e rifampicina - úteis para tratamento de tuberculose 
· Aciclovir - células infectadas com o herpesvírus 
· Inibição da DNA girase
· Fluoroquinolonas - úteis no tratamento de infecções por organismos gram-negativos 
· Estruturas Formadas da Célula como Potenciais Alvos
· Membrana 
· Membrana de células fúngicas contêm grandes quantidades de ergosterol 
· Organelas Intracelulares 
· Microtúbulos e/ou microfilamentos 
· Benzimidazóis: exercem ação anti-helmíntica por meio de ligação seletiva a tubulina do paraíso e da prevenção da formação de microtúbulos 
· Vacúolos Alimentares 
· Forma eritrocitária do plasmódio da malária alimenta-se de hemoglobina do hospedeiro, sendo o produto final -heme- destoxificado por polimerização 
· Cloroquina - ações antimaláricas pela inibição da heme polimerase dos plasmódio
· Fibras Musculares 
· Fármacos anti-helmínticos tem ação seletiva nas células musculares dos helmintos 
· Piperazina - agonistas nos canais de cloreto controlados por GABA específicos dos parasitos nos músculos nematódeo 
· Avermectinas - aumentam a permeabilidade ao Cl- no músculo helmíntico 
· Pirantel e Levamisol - agonistas dos receptores nicotínicos de acetilcolina do músculo nematódeo 
RESISTÊNCIAS A FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS 
· Muitos antibióticos usados clinicamente são substâncias químicas complexas, naturais, derivadas de bactérias ou fungos do solo 
· Disseminação da Resistência aos Antibióticos 
· Resistências aos antibióticos pode ser inatas ou adquirida de alguma forma a partir de outras células bacterianas 
· Mecanismos Básicos 
· Por transferência de genes de resistência entre elementos genéticos dentro da bactéria, em transposons.
· Por transferência de genes entre bactérias, por intermédio de elementos móveis (como plasmídeos).
· Por transferência de bactérias resistentes entre pessoas ou animais
· Movimento da Informação Genética 
· Plasmídeos e elementos móveis 
· Plasmídeos têm genes para resistência a antibióticos são referidos como plasmídios R
· O Staphylococcus aureus, por exemplo, é um histórico mestre na arte da resistência a antibióticos. Tendo-se tornado completamente resistente à penicilina por intermédio de mecanismos mediados por plasmídeos, esse organismo, dentro de apenas 1 a 2 anos, conseguiu adquirir resistência à sua descendente resistente às beta lactamases, a meticilina
· Transposons 
· Os transposons podem transportar um ou mais genes de resistência e podem ser transportados de “carona” de um plasmídio para uma nova espécie de bactéria. Mesmo se o plasmídio for incapaz de se replicar no novo hospedeiro, o transposon pode integrar-se no seu cromossomo ou nos seus plasmídeos nativos
· Cassetes de genes e íntegros 
· A resistência pode disseminar por um elemento móvel (cassete de genes), consiste em resistência ligado a um pequeno local de reconhecimento 
· Vários cassetes juntos formam o íntegron 
· Transferencia de genes de resistencia entre bacterias 
· Conjunção 
· Contato célula-célula durante o qual o DNA cromossômico ou extracromossômico é transferido de uma bactéria para outra, mecanismo de propagação de resistência 
· Transdução 
· Processo pelo qual o DNA do plasmídio é encerrado em um vírus que afeta bactérias 
· Transformação 
· Mutações cromossômicas 
· A taxa de mutação nas populações bacterianas para qualquer gene é muito baixa. No entanto, como existem muitas células no curso de uma infecção, a chance de surgir uma mutação causadora de alteração de sensibilidade para resistência farmacológica pode ser muito elevada.
· Mecanismos bioquímicos de resistencia a antibióticos
· Os genes de resistência são traduzidos em proteínas que subvertem a ação dos antibióticos de várias formas:
	
· Produção de enzimas que inativam fármacos
· Inativação de antibióticos betalactâmicos
· Inativação do cloranfenicol
· Inativação dos aminoglicosídeos
· Alteraçãodo local de ligação do fármaco
· Diminuição do acúmulo de fármacos pelas bactérias
· Alteração da seletividade enzimática
Cap. 52 - Fármacos Antibacterianos 
INTRODUÇÃO
· Técnica de gram e estrutura da parede celular bacteriana
· A maioria das bactérias é classificada como gram-positiva ou gram-negativa, dependendo se mudarem de coloração quando sujeitas à técnica de Gram.
· Essa coloração reflete as diferenças fundamentais na estrutura da parede celular das bactérias e tem implicações importantes para a ação dos antibióticos
· Parede celular dos microrganismos gram-positivos 
· É uma estrutura relativamente simples, com cerca de 15 a 50 nm de espessura, englobando aproximadamente 50% de peptidoglicano, 40 a 45% de polímero acídico, bem como 5 a 10% de proteínas e polissacarídeos. 
· A superfície celular é altamente polarizada e tem carga elétrica negativa, e isso influencia a penetração de alguns antibióticos.
· A parede celular de microrganismos gram-negativos é muito mais complexa e consiste no seguinte (a partir da membrana plasmática):
· Um espaço periplásmico que contém enzimas e outros compostos
· Uma camada de peptidoglicano com 2 nm de espessura, que representa 5% da massa da parede celular e que, com frequência, está ligada por lipoproteínas que se projetam para fora
· Uma membrana externa constituída por uma camada dupla lipídica, em alguns aspectos semelhante à membrana plasmática, que contém proteínas e (no interior) lipoproteínas ligadas ao peptidoglicano. 
· Outras proteínas formam canais aquosos transmembrana, denominados porinas, através dos quais alguns antibióticos hidrofílicos conseguem se movimentar livremente 
· Polissacarídeos complexos que formam compostos importantes da membrana externa. Diferem-se entre espécies de bactérias e são os principais determinantes de seu potencial antigênico. Também são fonte de endotoxinas, um lipopolissacarídeo que, quando aplicado in vivo, incita vários aspectos da resposta inflamatória ao ativar o complemento e as citocinas, causando febre e outros sintomas
AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INTERFEREM NA SÍNTESE OU NA AÇÃO DO ÁCIDO FÓLICO
· Sulfonamidas
· Hoje em dia são fármacos que tiveram importância diminuída, já que apresentam muita resistência bacteriana. 
· Os únicos sulfonamidas ainda usados são antibacterianos sistêmicos
· Sulfametoxazol
· Em geral, combinado com trimetoprima, como cotrimoxazol
· Sulfassalazina 
· Mal absorvida no tubo gastrointestinal [GI], utilizada para tratar a colite ulcerativa e a doença de Crohn
· Sulfadiazina de prata é aplicada de forma tópica para, por exemplo, tratar queimaduras infectadas. 
· Alguns fármacos com usos clínicos diferentes (p. ex., o prasugrel, inibidor da ativação das plaquetas e a acetazolamida, um inibidor da anidrase carbônica) são sulfonamidas e partilham alguns dos efeitos adversos comuns a essa classe.
· Mecanismo de ação
· A sulfanilamida é um análogo do ácido p-aminobenzoico (PABA) que é um precursor essencial na síntese do ácido fólico, necessário para a síntese de DNA e RNA nas bactérias 
· As sulfonamidas são inibidores competitivos da enzima di-hidropteroato sintetase, e os efeitos da sulfonamida podem ser sobrepostos, adicionando PABA suplementar. 
· Por essa razão, alguns anestésicos locais, e que são ésteres PABA (tais como a procaína) podem antagonizar o efeito antibacteriano desses agentes.
· Aspectos farmacocinéticos
· Administrada via oral
· Há risco de sensibilização ou de reações alérgicas quando são aplicadas topicamente. 
· Os fármacos passam para exsudatos inflamatórios e atravessam tanto a barreira placentária quanto a barreira hematoencefálica. 
· São essencialmente metabolizados no fígado e o principal produto é um derivado acetilado sem ação antibacteriana.
· Efeitos adversos
· Os efeitos adversos graves que implicam a descontinuação do tratamento incluem hepatite, reações de hipersensibilidade, insuficiência da medula óssea e insuficiência renal aguda decorrente de nefrite tubulo intersticial ou cristalúria. Esta última é provocada pela presença de metabólitos acetilados na urina
· Também pode ocorrer cianose provocada por metemoglobinemia, mas essa é uma reação menos preocupante do que aparenta ser. 
· Os efeitos adversos menos graves incluem náuseas e vômitos, dores de cabeça e depressão.
· Trimetoprima
· Mecanismo de ação
· Esta relacionado com o fármaco antimalárico (pirimetamina) sendo ambos antagonistas do ácido fólico
· Estruturalmente assemelha-se a porção pteridina do ácido fólico, e com isso, consegue enganar a di-hidrofolato redutase bacteriana
· É comumente utilizada no tratamento de infecções urinárias, pulmonar e etc. 
· Normalmente são combinados com cotrimoxazol, pois as sulfonamidas inibem diferentes etapas no mesmo metabolismo bacteriano e com isso são capazes de potencializar a ação
· Aspectos farmacológicos
· A trimetoprima é bem absorvida por via oral e distribuída pelos tecidos e líquidos corporais. 
· Atinge altas concentrações nos pulmões e rins, além de concentrações consideravelmente elevadas no líquido cefalorraquidiano (LCR). 
· Quando administrada em conjunto com sulfametoxazol, cerca de metade da dose de cada um é excretada em 24 horas. 
· Como a trimetoprima é uma base fraca, sua eliminação pelos rins aumenta na proporção inversa ao pH da urina.
· Efeitos adversos
· A deficiência de ácido fólico – e a consequente anemia megaloblástica pode ser causada pela administração a longo prazo de trimetoprima. 
· Outros efeitos adversos incluem náuseas, vômitos, alterações hematológicas e eritemas.
ANTIBIÓTICOS BETALACTÂMICOS E OUTROS AGENTES QUE INTERFEREM NA SÍNTESE DA PAREDE OU MEMBRANA CELULAR BACTERIANA
· Penicilinas
· As penicilinas, frequentemente combinadas com outros antibióticos, mantêm importância crucial na quimioterapia antibacteriana, mas infelizmente são destruídas por enzimas amidases e betalactamases. Isso representa a base de um dos principais tipos de resistência aos antibióticos.
· Mecanismo de ação
· Todos os antibioticos betalamicos interferem na síntese do peptidoglicano.
· Depois de se fixarem às proteínas de ligação à penicilina nas bactérias inibem as transpeptidases que cruzam as cadeias peptídicas ligadas à estrutura do peptidoglicano.
· A ação bactericida final é a inativação de um inibidor de enzimas autolíticas na parede celular, provocando a lise da bactéria. 
· Alguns microrganismos, denominados “tolerantes”, contêm enzimas autolíticas deficientes, razão pela qual não ocorre a lise em resposta ao fármaco. 
· A resistência à penicilina pode derivar de inúmeras causas 
· Tipos de penicilina e atividade antibacteriana
· As primeiras penicilinas foram a benzilpenicilina (penicilina G) e congêneres, incluindo a fenoximetilpenicilina (penicilina V). 
· A benzilpenicilina é ativa em uma grande variedade de microrganismos, representando o fármaco de eleição em muitas infecções 
· As principais desvantagens são a má absorção pelo sistema digestório (o que significa que tem de ser injetada) e sua suscetibilidade às betalactamases.
· As penicilinas semissintéticas, com diferentes cadeias laterais ligadas ao núcleo de penicilina incluem penicilinas resistentes às beta lactamases (p. ex., meticilina, flucloxacilina, temocilina) e penicilinas de amplo espectro (p. ex., ampicilina, amoxicilina). 
· As penicilinas de amplo espectro (p. ex., ticarcilina, piperacilina) com atividade contra Pseudomonas conseguiram superar o problema causado por infecções graves decorrentes de P. aeruginosa. 
· A amoxicilina e a ticarcilina são, por vezes, combinadas com o ácido clavulânico, um inibidor das beta-lamamases. Pivmecilinam é um profármaco do mecilinam, que também apresenta amplo espectro de ação.
· Aspectos farmacocinéticos
· A absorção oral das penicilinas varia, dependendo de sua estabilidade em meio ácido e de sua adsorção às partículas alimentares no intestino. 
· As penicilinas também podem ser administradas por meio de injeção intravenosa. 
· Também existem compostos parainjeções intramusculares, incluindo compostos de ação prolongada como a benzilpenicilina benzatínica, que se revela útil no tratamento de sífilis, uma vez que Treponema pallidum é um microrganismo de desenvolvimento muito lento. Não se administra mais benzilpenicilina por injeção via intratecal (historicamente usada para tratar meningite), uma vez que pode causar convulsões.
· As penicilinas são amplamente distribuídas pelo corpo, penetrando nas articulações; nas cavidades pleural e pericárdica; na bile, saliva e leite; e através da placenta. Pelo fato de serem lipossolúveis, não penetram nas células dos mamíferos e apenas atravessam a barreira hematoencefálica se as meninges estiverem inflamadas; nesse caso, podem atingir concentrações terapeuticamente efetivas no LCR.
· A eliminação da maior parte das penicilinas ocorre rápida e majoritariamente nos rins, sendo 90% por meio de secreção tubular. 
· A meia-vida plasmática relativamente curta é um problema no uso clínico da benzilpenicilina, mas, como a penicilina funciona ao impedir a síntese da parede celular em microrganismos, a exposição intermitente e não contínua pode ser uma vantagem.
· Efeitos adversos
· As penicilinas estão relativamente isentas de efeitos tóxicos diretos (exceto as convulsões quando administradas por via intratecal). 
· Os efeitos adversos principais consistem em hipersensibilidade causada pelos compostos degradáveis da penicilina, que se combinam com as proteínas do hospedeiro e se tornam antigênicos. 
· Erupções e febre são comuns; um tipo tardio de doença do soro ocorre raramente. 
· Muito mais grave é o choque anafilático agudo, que pode, embora raro, ser fatal. 
· Quando as penicilinas são administradas por via oral, em especial as de amplo espectro, alteram a flora bacteriana do intestino. 
· Isso pode estar associado a distúrbios GI e, em alguns casos, a suprainfecções por outros microrganismos resistentes à penicilina, provocando problemas como a colite pseudomembranosa (causada por Clostridium difficile)
· Uso clinico das penicilinas
· As penicilinas são administradas por via oral ou, no caso de infecções mais graves, por via intravenosa e, com frequência, combinadas com outros antibióticos
· Estão reservadas a microrganismos sensíveis e podem incluir:
· Meningite bacteriana (p. ex., causada por Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae): benzilpenicilina, doses altas por via intravenosa
· Infecções ósseas e articulares (p. ex., por Staphylococcus aureus): flucloxacilina
· Infecções da pele e dos tecidos moles (p. ex., por Streptococcus pyogenes ou S. aureus): benzilpenicilina, flucloxacilina; mordidas de animais: amoxicilina + ácido clavulânico
· Faringite (por S. pyogenes): fenoximetilpenicilina
· Otite média (os microrganismos normalmente incluem S. pyogenes, Haemophilus influenzae): amoxicilina
· Bronquite (infecções variadas comuns): amoxicilina
· Pneumonia: amoxicilina
· Infecções urinárias (p. ex., por Escherichia coli): amoxicilina
· Gonorreia: amoxicilina (combinada com probenecida)
· Sífilis: benzilpenicilina procaína
· Endocardite (p. ex., por Streptococcus viridans ou Enterococcus faecalis): doses altas por via intravenosa de benzilpenicilina combinada, por vezes, com um aminoglicosídeo
· Infecções por Pseudomonas aeruginosa: ticarcilina, piperacilina.
· Por vezes, o tratamento com penicilinas inicia-se de forma empírica, caso se acredite que o microrganismo potencialmente causador seja suscetível à penicilina, enquanto se aguardam os resultados dos testes para identificar os microrganismos e determinar sua suscetibilidade aos antibióticos.
· Cefalosporina e cefamicinas
· As cefalosporinas e as cefamicinas são antibióticos betalactâmicos, inicialmente isoladas a partir de fungos. A
· Apresentam o mesmo mecanismo de ação das penicilinas.
· As cefalosporinas semissintéticas de amplo espectro foram produzidas por meio da adição de diferentes cadeias laterais em R1 e/ou R2 ao núcleo da cefalosporina
· Esses agentes são hidrossolúveis e relativamente estáveis em meio ácido; variam em sua suscetibilidade às betalactamases. 
· Muitas cefalosporinas e cefamicinas estão agora disponíveis para uso clínico
· A resistência a esse grupo de fármacos tem aumentado devido às betalactamases codificadas por plasmídios ou cromossomos. Este último está presente em quase todas as bactérias gram-negativas e é muito mais ativo nas cefalosporinas hidrolisadas do que nas penicilinas.
· Em vários microrganismos, uma simples mutação pode resultar em elevada produção dessa enzima. 
· A resistência também ocorre quando há baixa penetração do fármaco como resultado de alterações nas proteínas da membrana exterior ou de mutações nas proteínas de ligação.
· Aspectos farmacocinéticos
· Algumas cefalosporinas são administradas por via oral, porém a maioria é administrada por via parenteral, intramuscular (o que pode ser doloroso) ou intravenosa. 
· Após absorção, são amplamente distribuídas no corpo e algumas, como cefotaxima, cefuroxima e ceftriaxona, atravessam o líquido cefalorraquidiano. 
· A excreção é feita majoritariamente pelos rins, principalmente por secreção tubular, mas 40% da ceftriaxona é eliminada na bile
· Efeitos adversos
· Podem ocorrer reações de hipersensibilidade muito semelhantes às que ocorrem com as penicilinas, e pode haver alguma sensibilidade cruzada; cerca de 10% dos indivíduos sensíveis à penicilina apresentaram reação alérgica às cefalosporinas. 
· Foi relatada nefrotoxicidade (especialmente com cefadrina), uma vez que existe intolerância ao álcool induzida pelo fármaco. A diarreia também é comum e pode ser causada por C. difficile.
OUTROS ANTIBIÓTICOS BETALACTÂMICOS
· Carbapenêmicos
· O imipeném, um carbapenêmico, atua da mesma forma que outros betalactâmicos 
· Apresenta espectro muito amplo de atividade antimicrobiana e é ativo em muitos microrganismos gram-positivos e gram-negativos aeróbios e anaeróbios. 
· No entanto, muitos dos estafilococos “resistentes à meticilina” mostram-se menos suscetíveis, com o surgimento de espécies resistentes de P. aeruginosa durante o tratamento. 
· No início, a resistência ao imipeném era baixa, mas tem aumentado devido a certos microrganismos que agora contêm genes cromossômicos que codificam as betalactamases, as quais hidrolisam o imipeném. 
· O fármaco é administrado em conjunto com a cilastatina, que inibe sua inativação pelas enzimas renais. 
· O meropeném é semelhante, mas não é metabolizado pelos rins. 
· O ertapeném tem amplo espectro de ações antibacterianas, mas está autorizado a um número limitado de indicações. 
· A maioria dos carbapenêmicos não é ativa quando administrada por via oral, sendo utilizada apenas em situações específicas.
· Efeitos adversos 
· São geralmente semelhantes aos de outros beta lactâmicos, e os mais frequentes são náuseas e vômitos. 
· Pode ocorrer neurotoxicidade com concentrações plasmáticas elevadas
· Monobactâmicos
· O monobactémico principal é o aztreonam, que é resistente à maioria das betalactamases. 
· É administrado por injeção e tem meia-vida plasmática de 2 horas. 
· O aztreonam tem um espectro de atividade incomum e é efetivo apenas contra bacilos gram-negativos aeróbios, como as espécies de Pseudomonas, Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae. Não tem ação contra microrganismos gram-positivos ou anaeróbios.
· Efeitos adversos
· Esse agente não apresenta necessariamente reação imunológica cruzada com a penicilina e seus subprodutos e, assim, não provoca, habitualmente, reação alérgica em indivíduos sensíveis à penicilina.
OUTROS ANTIBIÓTICOS QUE INIBEM A SÍNTESE DO PEPTIDOGLICANO DA PAREDE CELULAR BACTERIANA
· Glicopeptídeos
· A vancomicina é um antibiótico glicopeptídeo
· Teicoplanina é semelhante, mas de duração mais longa. 
· A vancomicina inibe a síntese de parede celular 
· É eficaz principalmente contra as bactérias gram-positivas. A vancomicina não é absorvida pelo intestino e é apenas administrada por via oral para o tratamento da infecçãoGI por C. difficile.
· O principal uso clínico da vancomicina é o tratamento do Staphylococcus aureus meticilino-resistente (MRSA). 
· Muitas vezes, é o fármaco de último recurso para essa condição, uma consideração alarmante, uma vez que o S. aureus vancomicino-resistente, VRSA, emergiu. 
· É também útil em várias outras infecções graves, incluindo infecções estafilocócicas em pacientes alérgicos a penicilinas e cefalosporinas.
· Aspectos farmacocinéticos
· Para uso sistêmico, é administrado por via intravenosa e tem um tempo de meia-vida plasmática de cerca de 8 horas.
· Efeitos adversos 
· Incluem febre, eritemas e flebite no local de infusão. Podem ocorrer ototoxicidade e nefrotoxicidade, e as reações de hipersensibilidade são ocasionalmente observadas.
· Daptomicina 
· É um lipopeptídeo antibacteriano relativamente novo com um espectro de ação semelhante ao da vancomicina. É usado, em combinação com outros fármacos, para o tratamento do MRSA. 
· A telavancin (outro lipopeptídeo) é também ativo contra o MRSA e tem duração de ação mais longa que a vancomicina.
· Polimixinas
· Compreendem: 
· Polimixina B
· Colistimetato
· As polimixina têm propriedades de detergentes catiônicos e rompem a membrana celular bacteriana externa
· Ambos apresentam ação seletiva e rapidamente bactericida nos bacilos gram-negativos, especialmente organismos Pseudomonas e coliformes.
· Aspectos farmacocinéticos
· Não são absorvidos no sistema digestório. 
· O uso clínico desses fármacos é limitado pela sua toxicidade e está confinado basicamente à esterilização do intestino e ao tratamento tópico de infecções otológicas, oftálmicas ou cutâneas causadas por microrganismos suscetíveis.
· Efeitos adversos 
· Podem ser sérios e incluem neurotoxicidade e nefrotoxicidade.
AGENTES ANTIMICROBIANOS QUE AFETAM A SÍNTESE DAS PROTEÍNAS BACTERIANAS
· Tetraciclinas
· São antibióticos de amplo espectro
· Esse grupo inclui:
· Tetraciclina
· Oxitetraciclina
· Demeclociclina
· Limeciclina
· Doxiciclina
· Minociclina
· Tigeciclina.
· Mecanismo de ação 
· Depois de serem absorvidas por microrganismos suscetíveis via transporte ativo, as tetraciclinas atuam inibindo a síntese proteica 
· As tetraciclinas são bacteriostáticas (Inibem o crescimento e a reprodução bacteriana sem provocar sua morte imediata, sendo reversível o efeito, uma vez retirada a droga)
· Espectro antibacteriano
· O espectro de ação antimicrobiana das tetraciclinas é muito amplo e inclui bactérias gram-positivas e gram-negativas, Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia spp., espiroquetas e alguns protozoários (p. ex., ameba). 
· A minociclina também é efetiva contra N. meningitidis e tem sido utilizada para eliminar esse microrganismo da nasofaringe de indivíduos portadores. 
· A resistência é transmitida principalmente por plasmídios e, como os genes que controlam a resistência às tetraciclinas estão intimamente relacionados com os genes de resistência a outros antibióticos, os microrganismos podem desenvolver simultaneamente resistência a muitos fármacos.
· Aspectos farmacocinéticos
· Em geral, as tetraciclinas são administradas por via oral, mas também é possível usar a via parenteral. 
· A minociclina e a doxiciclina são bem absorvidas após a administração oral. 
· A absorção da maior parte das outras tetraciclinas é irregular e incompleta, mas é melhorada na ausência de alimentos. 
· Como as tetraciclinas são quelantes de íons metálicos (cálcio, magnésio, ferro e alumínio) que formam compostos não absorvíveis, a absorção é diminuída na presença de leite, alguns antiácidos e preparações com ferro.
· Efeitos adversos
· Os efeitos adversos mais comuns são distúrbios GI causados inicialmente pela irritação direta e, após, pela modificação da flora intestinal. Podem ocorrer deficiência de vitaminas do complexo B e superinfecção. 
· Como as tetraciclinas absorvem Ca2 +, são depositadas nos ossos e dentes em crescimento, provocando manchas e, por vezes, hipoplasia dentária e deformidades ósseas. 
	
· Cloranfenicol
· O cloranfenicol foi originalmente isolado de culturas de Streptomyces. 
· O cloranfenicol inibe a síntese das proteínas bacterianas ao se ligar à subunidade 50S do ribossomo bacteriano 
· Espectro antibacteriano
· O cloranfenicol tem amplo espectro de ação antimicrobiana e é ativo contra microrganismos gram-negativos, gram-positivos e Rickettsiae. 
· É um bacteriostático para a maioria dos microrganismos, mas elimina H. influenzae. 
· A forma de resistência, provocada por uma cloranfenicol acetiltransferase, é mediada por plasmídios.
· Aspectos farmacocinéticos
· Administrado por via oral, o cloranfenicol é absorvido rápida e completamente, alcançando concentração máxima no plasma após 2 horas. 
· Também pode ser administrado por via parenteral. 
· O fármaco apresenta ampla distribuição nos tecidos e líquidos corporais, incluindo o LCR; a meia-vida é de aproximadamente 2 horas. 
· Cerca de 10% do cloranfenicol é excretado, inalterado, pela urina, e o restante é inativado no fígado.
· Efeitos adversos
· O principal efeito adverso do cloranfenicol é a depressão medular grave idiossincrática, que resulta em pancitopenia
· O cloranfenicol deve ser utilizado com muito cuidado em recém-nascidos, com o monitoramento das concentrações no plasma, uma vez que a inativação ou excreção inadequadas do fármaco podem resultar na “síndrome do bebê cinzento” – vômitos, diarreia, flacidez, baixa temperatura e cor acinzentada 
· Podem surgir reações de hipersensibilidade, bem como distúrbios GI, na sequência da alteração da flora microbiana intestinal.
· Aminoglicosídeos
· Os aminoglicosídeos são um grupo de antibióticos com uma estrutura química complexa
· Os agentes principais são:
· Gentamicina
· Estreptomicina
· Amicacina
· Tobramicina 
· Neomicina
· Mecanismo de ação
· Os aminoglicosídeos inibem a síntese das proteínas bacterianas 
· Existem vários locais de ação. 
· A penetração através da membrana celular da bactéria depende parcialmente do transporte ativo, dependente de oxigênio, por um sistema transportador de poliaminas , e tem ação mínima contra microrganismos anaeróbios. 
· Resistência
· A resistência aos aminoglicosídeos vem se tornando um problema. 
· A resistência ocorre por intermédio de vários mecanismos diferentes, e o mais importante é a inativação por enzimas microbianas
· A amicacina foi considerada um substrato fraco para essas enzimas, mas alguns microrganismos também podem inativar esse agente. 
· A resistência como resultado da falta de penetração pode ser compensada pelo uso concomitante de penicilina e/ou vancomicina, à custa do risco de aumento de efeitos adversos graves.
· Espectro antibacteriano
· Os aminoglicosídeos mostram-se efetivos contra muitos microrganismos gram-negativos e alguns gram-positivos. S
· Aspectos farmacocinéticos
· Devido à sua carga positiva, os aminoglicosídeos são altamente polarizados. 
· Não são absorvidos pelo trato gastrintestinal e, em geral, são administrados por via intramuscular ou intravenosa. 
· Os aminoglicosídeos atravessam a placenta, mas não a barreira hematoencefálica, embora seja possível atingir elevadas concentrações nos líquidos articulares e pleurais. 
· A meia-vida plasmática é de 2 a 3 horas. 
· A eliminação ocorre totalmente por meio de filtração glomerular nos rins, sendo que 50 a 60% da dose é excretada inalterada após 24 horas. 
· Efeitos adversos
· Os maiores riscos são:
· Ototoxicidade 
· A ototoxicidade envolve lesões progressivas, e até mesmo destruição, das células sensoriais na cóclea e no órgão vestibular do ouv
· Nefrotoxicidade
· consiste em lesões nos túbulos renais, e pode ser necessária a realização de diálise, embora a função geralmente se recupere caso a administração seja suspensa assim que a toxicidade renal for detectada
· Macrolídios
· Os macrolídeos principais e os antibióticos relacionados são eritromicina, claritromicina e azitromicina. 
· Mecanismo de ação
· Os macrolídeos inibem a síntese das proteínas bacterianaspor meio do efeito na translocação ribossômica 
· Os fármacos ligam-se à subunidade 50S do ribossomo bacteriano tais como o cloranfenicol e a clindamicina
· Espectro antimicrobiano
· Eritromicina 
· É efetiva contra bactérias e espiroquetas gram-positivos, mas não contra microrganismos gram-negativos, exceto no caso de N. gonorrhoeae e, em menor escala, H. influenzae. 
· São também suscetíveis Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp. e alguns microrganismos clamidiais 
· Pode ocorrer resistência, resultante da alteração controlada por plasmídios do local de ligação da eritromicina no ribossomo bacteriano 
· Azitromicina 
· É menos ativa que a eritromicina contra bactérias gram-positivas, porém é consideravelmente mais eficaz contra H. influenzae, e pode ser mais ativa contra Legionella. 
· Pode ser utilizada para tratar Toxoplasma gondii, uma vez que elimina os cistos. 
· Claritromicina 
· É tão ativa quanto a eritromicina contra H. influenzae, e seu metabólito é duas vezes mais ativo. 
· Também é eficaz contra Mycobacterium avium-intracellulare (que pode infectar pacientes imunologicamente comprometidos e pacientes idosos com doenças crônicas dos pulmões) e útil no tratamento de hanseníase e contra Helicobacter pylori 
· Esses macrolídeos são ambos eficazes na doença de Lyme.
· Aspectos farmacocinéticos
· Os macrolídeos são administrados por via oral ou parenteral, embora as injeções intravenosas possam provocar tromboflebites locais. 
· Difundem-se rapidamente na maioria dos tecidos, mas não atravessam a barreira hematoencefálica, havendo fraca penetração no líquido sinovial. 
· A meia-vida plasmática:
· Eritromicina é de cerca de 90 minutos; 
· Claritromicina é três vezes mais longa; 
· Azitromicina é 8 a 16 vezes maior. 
· Os macrolídeos entram e, de fato, estão concentrados nos fagócitos e podem aumentar a eliminação intracelular das bactérias pelos fagócitos.
· A eritromicina é parcialmente inativada no fígado
· Azitromicina é mais resistente à inativação
· A claritromicina é convertida em um metabólito ativo.
· A inibição do sistema do citocromo P450 por esses agentes pode afetar a biodisponibilidade de outros fármacos, conduzindo a interações clinicamente importantes, como, por exemplo, com a teofilina
· A principal via de eliminação é por meio da bile.
· Efeitos adversos
· Com o uso da eritromicina, também foram relatados: reações de hipersensibilidade como erupções cutâneas e febre, distúrbios temporários de audição e, raramente, em tratamentos superiores a 2 semanas, icterícia colestática. 
· Oxazolidinonas
· As oxazolidinonas inibem a síntese proteica bacteriana por um novo mecanismo: inibição da ligação do N-formilmetionil-tRNA ao ribossomo 70S. 
· A linezolida é o primeiro membro desta nova família de antibióticos 
· É ativa contra uma grande variedade de bactérias gram-positivas e é particularmente útil para o tratamento das bactérias resistentes a fármacos como MRSA, Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina e enterococos resistentes à vancomicina. 
· A linezolida pode ser usada para tratar pneumonia, septicemia e infecções da pele e tecidos moles. 
· Seu uso está restrito a infecções bacterianas graves em que outros antibióticos falharam, e até agora houve poucos registros de resistência.
· Os efeitos adversos 
· Incluem trombocitopenia, diarreia, náuseas e, raramente, eritema e tonturas. 
· A linezolida é um inibidor não seletivo da monoamina oxidase, e precauções apropriadas devem ser observadas 
· Ácido Fusídico
· O ácido fusídico é um antibiótico esteróide de espectro estreito ativo principalmente contra bactérias gram-positivas. 
· Atua por meio da inibição da síntese proteica bacteriana, mas a resistência surge com frequência se for usado como agente isolado. 
· É usado em combinação com outros agentes antiestafilocócicos na sepse estafilocócica, e é administrado topicamente para infecções estafilocócicas (p. ex., gotas oftálmicas ou creme).
· Aspectos farmacocinéticos
· Tal como o sal de sódio, o fármaco é bem absorvido pelo intestino e é amplamente distribuído pelos tecidos. 
· Alguns são excretados na bile e outros são metabolizados.
· Efeitos adversos
· Os efeitos indesejados como distúrbios GI são relativamente comuns. 
· Podem ocorrer erupções cutâneas e icterícia. 
· A resistência ocorre se for usado de forma sistêmica como agente isolado; portanto, é sempre combinado com outros fármacos antibacterianos quando usado de forma sistêmica.
· Estreptograminas
· A quinupristina e a dalfopristina são peptídeos cíclicos que inibem a síntese proteica bacteriana por meio da ligação da subunidade 50S do ribossomo bacteriano. 
· A dalfopristina altera a estrutura do ribossomo de modo a promover a ligação da quinupristina. 
· A combinação é usada para tratar infecções graves, normalmente quando mais nenhum antibacteriano é adequado. 
· Aspectos farmacocinéticos
· Ambos os fármacos são submetidos a um extenso metabolismo hepático de primeira passagem e, portanto, devem ser administrados por infusão intravenosa. 
· A meia-vida de cada composto é de 1 a 2 horas.
· Efeitos adversos 
· Incluem inflamação e dor no local de infusão, artralgia, mialgia e náuseas, vômitos e diarreia. 
· Até o momento, a resistência a quinupristina e dalfopristina não parece ser um grande problema.
· Clindamicina
· A lincosamida clindamicina é ativa contra cocos gram-positivos, incluindo muitos estafilococos penicilino-resistentes e bactérias anaeróbias como a Bacteroides spp. 
· Atua da mesma forma que os macrolídeos e o cloranfenicol 
· Além do seu uso nas infecções causadas por organismos do gênero Bacteroides, é usada para tratar infecções estafilocócicas de ossos e articulações. 
· Também é administrada topicamente, na forma de gotas oftálmicas, para a conjuntivite estafilocócica e como fármaco antiprotozoário 
AGENTES ANTIMICROBIANOS QUE AFETAM A TOPOISOMERASE
· Quinolonas
· As quinolonas incluem agentes de amplo espectro, como ciprofloxacino, levofloxacino, ofloxacino, norfloxacino e moxifloxacino e ácido nalidíxico.
· A maioria é fluorada (fluoroquinolonas). 
· Esses agentes inibem a topoisomerase II (uma DNA girase bacteriana), a enzima que produz a super-helicoidização negativa do DNA e que possibilita, desse modo, a transcrição ou replicação 
· Espectro antibacteriano e uso clínico
· Ciprofloxacino
· É o mais utilizado. 
· Tem amplo espectro antibiótico efetivo, tanto contra microrganismos gram-positivos quanto contra os gram-negativos, 
· Aspectos farmacocinéticos
· As fluoroquinolonas são bem absorvidas após a administração oral. 
· Os fármacos acumulam-se em vários tecidos, principalmente em rins, próstata e pulmões. 
· Todas as quinolonas estão concentradas em fagócitos; 
· A maioria não atravessa a barreira hematoencefálica, mas o ofloxacino consegue atravessá-la. 
· Os antiácidos de alumínio e magnésio interferem na absorção das quinolonas. 
· A eliminação de ciprofloxacino e norfloxacino é parcialmente feita via metabolismo hepático pelas enzimas P450 e parcialmente via excreção renal. 
· O ofloxacino é excretado na urina.
· Efeitos adversos
· São pouco frequentes, normalmente leves e reversíveis. 
· As manifestações mais frequentes são distúrbios GI e erupções cutâneas. 
· Existe uma interação clinicamente importante entre ciprofloxacino e teofilina (via inibição das enzimas P450), que pode provocar toxicidade devido à teofilina em pacientes asmáticos tratados com fluoroquinolonas. 
· O moxifloxacino prolonga o intervalo QT do eletrocardiograma
OUTROS AGENTES ANTIBACTERIANOS
· Fidaxomicina
· Fármaco relativamente novo 
· Inibe a RNA polimerase bacteriana. 
· Não é usada para tratar infecções sistêmicas porque é má absorvida no intestino, mas desempenha um papel no tratamento das infecções por C. difficile.
· Metronidazol
· Foi apresentado como um agente anti protozoário, mas também é ativo nas bactérias anaeróbias como Bacteroides, Clostridium spp. e alguns estreptococos. 
· É eficaz na terapia da colite pseudomembranosae importante no tratamento de infecções anaeróbias graves 
· Tem ação semelhante à do dissulfiram, portanto, os pacientes devem evitar bebidas alcoólicas enquanto estiverem sendo tratados com metronidazol.
· Nitrofurantoína
· É um composto ativo contra vários microrganismos gram-positivos e gram-negativos. 
· O desenvolvimento da resistência em microrganismos suscetíveis é raro 
· É provável que seu mecanismo de ação esteja relacionado com sua capacidade de danificar o DNA bacteriano. 
· A metenamina tem aplicação clínica semelhante à da nitrofurantoína e apresenta alguns efeitos adversos similares. 
· Exerce os seus efeitos após conversão lenta (em urina ácida) a formaldeído.
· Aspectos farmacocinéticos
· A nitrofurantoína é administrada por via oral e é rapidamente absorvida pelo sistema digestório e também rapidamente excretada pelos rins. 
· Está limitada ao tratamento das infecções urinárias.
· Efeitos adversos
· Os distúrbios GI são relativamente comuns, e podem ocorrer reações de hipersensibilidade da pele e da medula óssea (p. ex., leucopenia). Também foram relatadas hepatotoxicidade e neuropatia periférica.
AGENTES ANTIMICOBACTERIANOS
· Principais infecções micobacterianas nos seres humanos 
· Tuberculose (TB) 
· Hanseníase
· Infecções crônicas causadas por Mycobacterium tuberculosis e M. leprae, respectivamente. 
· Outras infecções são causadas por M. avium-intracellulare 
· Micobactérias
· Um problema específico com as micobactérias é que podem sobreviver nos macrófagos após a fagocitose, a não ser que essas células sejam “ativadas” por citocinas produzidas pelos linfócitos Th1 
A - Fármacos Utilizados Para Tratar Tuberculose
· Tratamentos
· Os tratamentos são liderados pelos fármacos de primeira linha: 
· Isoniazida, rifampicina, rifabutina, etambutol e pirazinamida. 
· Os fármacos de segunda linha incluem :
· Capreomicina, ciclosserina, estreptomicina, claritromicina e ciprofloxacino.
· Esses são utilizados para tratar infecções provavelmente resistentes aos fármacos de primeira linha ou quando os agentes de primeira linha não podem ser usados devido a efeitos adversos. 
· Dois novos fármacos, bedaquilina e delamanida, foram recentemente introduzidos para uso em casos de TB multirresistente, normalmente em conjunto com outros agentes.
· Para diminuir a probabilidade de surgimento de microrganismos resistentes, é obrigatório o tratamento combinado de fármacos, o qual costuma envolver:
· Fase inicial (cerca de 2 meses) com combinação de isoniazida, rifampicina e pirazinamida 
· Segunda fase (cerca de 4 meses) de tratamento com isoniazida e rifampicina. São necessários tratamentos mais prolongados em pacientes com meningite, problemas nas articulações, ósseos ou infecção resistente.
· Isoniazida
· A atividade antibacteriana da isoniazida está limitada às micobactérias. 
· Ela interrompe o crescimento dos microrganismos em repouso (i. e., bacteriostáticos), mas também pode eliminar as bactérias que se dividem. 
· A isoniazida penetra livremente nas células dos mamíferos e, por isso, revela-se eficaz contra microrganismos intracelulares. 
· A isoniazida é um profármaco que deve ser ativado pelas enzimas bacterianas antes de poder exercer sua atividade inibitória na síntese dos ácidos micólicos, constituintes importantes da parede celular específica das micobactérias. 
· Aspectos farmacocinéticos
· A isoniazida é rapidamente absorvida pelo sistema digestório e apresenta ampla distribuição nos tecidos e líquidos corporais, incluindo o LCR. 
· A meia-vida nos inativadores lentos é de 3 horas, e de 1 hora nos inativadores rápidos. 
· A isoniazida é excretada na urina – uma parte inalterada e outra sob a forma acetilada ou outra forma inativa.
· Efeitos adversos 
· Dependem da dosagem 
· O mais comum as reações alérgicas cutâneas. 
· Foram relatados outros efeitos adversos, incluindo febre, hepatoxicidade, alterações hematológicas, artroses e vasculite. 
· Rifampicina
· A rifampicina atua via ligação e inibição de RNA polimerase DNA-dependente nas células procarióticas, mas não nas eucaróticas 
· Trata-se de um dos antituberculosos conhecidos mais ativos e também é ativo contra hanseníase e grande parte das bactérias gram-positivas, bem como em muitas espécies gram-negativas. 
· Ação :
· Penetra nas células fagocitárias e elimina os bacilos intracelulares da tuberculose. 
· A resistência pode desenvolver-se rapidamente em um processo único em que uma mutação cromossômica modifica o alvo na RNA polimerase DNA-dependente
· Aspectos farmacocinéticos
· Administrada por via oral e exibe boa distribuição nos tecidos e líquidos corporais (incluindo o LCR), conferindo uma tonalidade laranja a saliva, expectoração, lágrimas e suor. 
· É parcialmente excretada na urina e parcialmente na bile, parte da qual entra no ciclo êntero-hepático. 
· O metabólito retém a atividade antibacteriana, mas é mal absorvido pelo sistema digestório. 
· A meia-vida é de 1 a 5 horas e torna-se inferior durante o tratamento devido à indução de enzimas microssômicas hepáticas.
· Efeitos adversos 
· Erupções cutâneas, febre e distúrbios GI. 
· Foram relatados danos no fígado acompanhados por icterícia, que, em uma proporção muito pequena de pacientes, revelaram-se fatais; a função hepática deve ser avaliada antes de iniciar o tratamento. 
· A rifampicina acelera o metabolismo dos hepatócitos, aumentando a degradação de varfarina, glicocorticóides, analgésicos narcóticos, hipoglicemiantes orais, dapsona e estrógenos (daí ser desaconselhado o uso de contraceptivos orais).
· Etambutol
· O etambutol afeta apenas as micobactérias. 
· É captado por estas e exerce efeito bacteriostático 24 horas após, provavelmente pela inibição da síntese micobacteriana da parede celular. 
· A resistência surge rapidamente se for utilizado de forma isolada.
· Aspectos farmacocinéticos
· O etambutol é administrado por via oral e é bem absorvido
· Pode atingir concentrações terapêuticas no LCR, no caso da meningite tuberculosa. 
· No sangue, é captado pelos eritrócitos e liberado lentamente. 
· O etambutol é parcialmente metabolizado e excretado na urina.
· Efeitos adversos 
· São pouco comuns, 
· Distúrbios visuais que se manifestam inicialmente por alteração das cores, em particular do vermelho e do verde, ocorrendo decréscimo progressivo da acuidade visual. 
· Pirazinamida
· A pirazinamida é inativa em pH neutro, mas turbeculostática em pH ácido. 
· É eficaz contra os microrganismos intracelulares nos macrófagos porque, após a fagocitose, os microrganismos ficam contidos em fagolisossomos, em que o pH é baixo. 
· O fármaco provavelmente inibe a síntese de ácidos graxos. 
· A resistência desenvolve-se rapidamente, mas a resistência cruzada não ocorre com isoniazida.
· Aspectos farmacocinéticos
· O fármaco é bem absorvido após administração oral e é distribuído por todo o corpo, penetrando nas meninges. 
· É excretado pelos rins, principalmente por filtração glomerular.
· Efeitos adversos 
· Incluem gota, associada às altas concentrações de uratos no plasma. Também foram relatados transtornos GI, mal-estar e febre. 
· Capreomicina
· É um antibiótico de ligação peptídica administrado por injeção intramuscular. 
· Principal mecanismo de ação 
· Ligação à unidade ribossômica 70S, inibindo, assim, a síntese proteica bacteriana, mas pode ter outros efeitos na membrana celular bacteriana.
· Efeitos adversos 
· Incluem lesões nos rins e no nervo vestibulococlear, com consequentes surdez e ataxia. 
· O fármaco não deve ser administrado em combinação com estreptomicina ou outros fármacos que possam causar surdez.
· Ciclosserina
· É um antibiótico de amplo espectro que inibe o crescimento de muitas bactérias, incluindo coliformes e micobactérias. 
· É hidrossolúvel e destruída em pH ácido.
 
· Atua via inibição competitiva da síntese da parede celular bacteriana; 
· É absorvida por via oral e distribuída nos tecidos e líquidos corporais, incluindo LCR. Seu uso está limitado à TB resistente a outrosfármacos.
· Aspectos farmacocinéticos
· A maior parte do fármaco é eliminada na forma ativa na urina
· Efeitos adversos 
· Majoritariamente no SNC. 
· Vários distúrbios, de cefaléia e irritabilidade a depressão, convulsões e estados psicóticos.
B - Fármacos Utilizados Para Tratar A Hanseníase
· Hanseníase
· O microrganismo causador é M. leprae. 
· Trata-se de uma doença crônica desfigurativa com longa latência. 
· Existem duas formas:
· Hanseníase paucibacilar
· Caracterizada por uma a cinco lesões cutâneas, é majoritariamente do tipo tuberculóide, sendo geralmente tratada durante 6 meses com dapsona e rifampicina
· Hanseníase multibacilar
· Caracterizada por mais de cinco lesões cutâneas, é majoritariamente do tipo virchowiano, sendo tratada durante 2 anos no mínimo, com rifampicina, dapsona e clofazimina.
· Dapsona
· A dapsona está quimicamente relacionada com as sulfonamidas e, como sua ação é antagonizada pelo PABA, atua provavelmente por meio da inibição da síntese do folato bacteriano. 
· A resistência ao fármaco tem aumentado de forma consistente desde a sua introdução e, atualmente, recomenda-se o tratamento combinado com outros fármacos.
· Aspectos farmacocinéticos
· A dapsona é administrada por via oral
· É bem absorvida e amplamente distribuída pela água corporal por todos os tecidos. 
· A meia-vida plasmática é de 24 a 48 hora
· A dapsona também é empregada no tratamento da dermatite herpetiforme, uma dermatose crônica pruriginosa associada à doença celíaca.
· Efeitos adversos
· Ocorrem com razoável frequência e incluem hemólise (em geral, sem gravidade suficiente para provocar anemia grave), metemoglobinemia, anorexia, náuseas e vômitos, febre, dermatite alérgica e neuropatia. Podem ocorrer reações virchowia-nas (exacerbação das lesões virchowianas) e, vez ou outra, uma síndrome potencialmente fatal semelhante à mononucleose infecciosa.
· Clofazimina
· A clofazimina é um corante com estrutura complexa. 
· Seu mecanismo de ação contra o bacilo da hanseníase pode envolver alterações no DNA. 
· Também tem ação anti-inflamatória e é útil em pacientes em que a dapsona causa efeitos secundários inflamatórios.
· Aspectos farmacocinéticos
· A clofazimina é administrada por via oral e acumula-se no corpo, sendo capturada pelo sistema mononuclear fagocitário. 
· A meia-vida plasmática pode prolongar-se até 8 semanas. 
· O efeito anti-hansênico é lento e só se torna evidente a partir de 6 a 7 semanas.
· Efeitos adversos 
· Podem estar relacionados com o fato de a clofazimina ser um corante. 
· A pele e a urina podem desenvolver uma coloração avermelhada, e as lesões, uma descoloração negro-azulada. 
· Também podem ocorrer distúrbios relacionados com a dosagem, como náuseas, tonturas, cefaléia e de natureza GI.