8 - Colo uterino

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Cap. 22 - O trato Genital Feminino
INTRODUÇÃO
· Colo uterino
· Compreende a porção vaginal externa (ectocérvice) e o canal endocervical.
· A ectocérvice é visível no exame vaginal e é coberta por um epitélio escamoso contínuo com a parede vaginal
· O epitélio escamoso converge centralmente em uma pequena abertura chamada de orifício externo, que se continua com o canal endocervical
· A endocérvice é revestida por um epitélio colunar secretor de muco 
· Junção escamocolunar 
· É o ponto onde o epitélio escamoso e o colunar se encontram 
· A posição dessa junção varia e muda com a idade e influência hormonal, em geral sobe ao longo do canal endocervical com o tempo
· Metaplasia escamosa 
· É a substituição do epitélio glandular pelo avanço do epitélio escamoso
 
· Zona de transformação
· É a área do colo uterino onde o epitélio toca o epitélio escamoso
· O ambiente epitelial singular do colo uterino o faz altamentente suscetível a infecções com HPV (principal causa de câncer de colo de útero)
· As células epiteliais metaplásicas escamosas imaturas na zona de transformação são mais suscetíveis a infecção por HPV 
	 Junção escamocolunar cervical exibindo epitélio escamoso glicogenizado, maduro, células escamosas metaplásicas imaturas e epitélio glandular endocervical colunar.
INFLAMAÇÕES
· Cervicites aguda e crônica
· No início da menarca, a produção de estrogênio pelos ovários estimula a maturação da mucosa escamosa cervical e vaginal e a formação de vacúolos de glicogênio intracelular nas células escamosas.
· A medida que essas células descamam o glicogênio fornece um substrato para microrganismos vaginais endógenos aerobicos e anaerobicos, mas particularmente para os lactobacilos, que são a espécie vegetal dominante na vagina normal
· Os lactobacilos produzem um ácido lático, que mantém o pH vaginal abaixo de 4,5
· Isso suprime o crescimento de outros organismos saprófitas e patogênicos
· O baixo pH da vagina produzido pelos lactobacilos produz peróxido de hidrógeno (H2O2) bacteriológico.
· Se o pH se tornar alcalino a produção de H2O2 pelos lactobacilos diminui
	
· Essa diminuição pode ocorrer devido:
· A sangramento
· Relação sexual
	
· Uso de ducha vaginal
· Uso de antibióticos que suprime os lactobacilos
· Quando ocorre alteração no pH vaginal o ambiente alterado promove o crescimento excessivo de outros microrganismos, o que pode resultar em cervicite e vaginite
· A infecção cervical é normal e nao tem muitas consequências
· A cervicite aguda ou crônica pode ser causada por infecções por: 
· Gonodococos
· Clamídia
· Micoplasma
· Vírus herpes simples 
· A identificação dessas infecções que podem levar a cervicite aguda ou crônica é importante pois podem estar associadas com doenças do trato genital superior, complicações durante a gravidez e transmissão sexual.
· Uma inflamação cervical pronunciada produz alterações reparadoras e reativas no epitélio e descamação de células escamosas de aparência atípica, e, portanto, podem causar um resultado anormal e específico no exame do papanicolau
PÓLIPOS ENDOCERVICAIS
· Definição
· São crescimentos exofíticos benignos que surgem dentro do canal endocervical
· Elas variam de protuberâncias presas pequenas a grandes massas polipóides que podem avançar através do orifício externo cervical
· Histologia
· São compostos por um estroma fibro mixomatoso frouxo coberto por glândulas endocervicais secretoras de muco, frequentemente associadas por inflamação
· A maior parte dos pólipos podem ser fonte de sangramento de escape ou fontes maiores de sangramento.
· Tratamento
· Curetagem (raspagem da cavidade uterino) 
· Excisão cirurgia 
	Pólipo endocervical composto por estroma fibroso denso, recoberto com epitélio colunar endocervical.
NEOPLASIAS PRÉ-MALIGNAS E MALIGNAS DO COLO UTERINO
· Carcinoma cervical
· É o terceiro câncer mais comum em mulheres no mundo todo
· O papanicolau detecta as lesões precursoras
· Importante para a doenca nao evoluir
· Patogenia
· O HPV é o maior fator de risco
· São vírus de DNA 
· São agrupados em: 
· Alto risco oncogênico
· Há 15 tipos
· O HPV-16 sozinho representa quase 60% dos casos
· Eles estão associados nos carcinomas de células escamosas que surgem em outros locais, incluindo a vagina, a vulva, o penis, anus, tonsilas palatinas e outros locais da orofaringe
· Baixo risco oncogênico
· A maioria das infecções são assintomáticas e não causam qualquer alteração do tecido 
· Não podem ser detectadas no papanicolau
· A maioria das infecções são eliminadas denree 8 meses ou 2 anos
· A infecção persistente aumenta o risco de desenvolvimento das lesões precursoras do colo uterino e do carcinoma subsequente
· O HPV infecta as células basais imaturas do epitélio esmagamos em áreas de ruptura epitelial ou células escamosas metaplásicas imaturas presentes na junção escamocolunar
· Os HPV não infectam as células superficiais escamosas maduras que recobrem a ectocérvice, a gina e a vulva
· O colo uterino é mais vulnerável à infecção por HPV pois está recoberto por células imaturas da camada basal, diferente da pele e mucosa da vulva, que são recobertas por células escamosas maduras
· A capacidade HPV agir como carcinógeno depende das proteínas virais E6 e E7, que interferem na atividade das proteínas supressoras de tumor, que regulam o crescimento e a sobrevivência das células
· A replicação viral ocorre durante a maturação das células escamosas
· Lembrando que eles infectam as células escamosas imaturas
· A proteína E7 se liga a forma hiperfosforilada (ativa) do RB e promove sua degradação através da via do proteossomo e também inibe a p21 e p27
· Isso atrapalha a capacidade das células de reparar o DNA
· A proteína E6 se liga a proteína supressora de tumor p53 e promove sua degradação pelo proteassoma. Além disso ela aumenta a expressão da telomerase que leva a imortalização celular
· Isso leva a aumento proliferativo das células com mutações que podem aumentar o risco de câncer
· O HPV não é suficiente para causar câncer. 
· Essa conclusão é apoiada pelo fato de que uma alta porcentagem de mulheres jovens é infectada por um ou mais tipos de HPV durante seus anos reprodutivos, mas apenas algumas desenvolvem câncer. 
· Dessa forma, outros fatores como a exposição a carcinógenos e o estado imune do hospedeiro influenciam se uma infecção por HPV regride ou persiste, e, enfim, evolui para um câncer.
· Neoplasia intraepitelial cervical (lesões intraepiteliais escamosas)
· Classificação de neoplasia cervical (NIC) 
· NIC 1 ou LSIL - displasia leve 
· Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau 
· NIC 2 ou HSIL - displasia moderada e grave
· Lesão intraepitelial escamosa de alto grau
· A decisão da conduta para o paciente tem dois níveis: 
· Observação VS tratamento cirúrgico
· A LSIL é associada com a infecção de HPV produtiva. Nela a um alto nível de replicação viral e pequenas alterações no crescimento das células hospedeiras
· Não progride diretamente para carcinoma invasivo. Em muitos casos regride espontaneamente. Apenas poucos casos evoluem para HSIL
· A LSIL não é tratada como uma lesão pré-maligna
· Na HSIL ocorre uma desregulação progressiva do ciclo celular pelo HPV que resulta em aumento da proliferação celular, diminuição ou parada da maturação epitelial e uma menor taxa de replicação viral, em comparação com a LSIL
· O desarranjo pode se tornar irreversível e resultar em malignidade
· Portanto, considera-se que possuem alto risco de progredirem para um carcinoma
· Morfologia - O diagnóstico de SIL 
· Se baseia na identificação de atipia nuclear caracterizada por aumento nuclear, hipercromasia (coloração escura)
· Presença de grânulos grosseiros de cromatina
· Variação dos tamanhos e formas nucleares 
· As mudanças nucleares são frequentemente acompanhadas por halos citoplasmáticos. 
· No nível ultraestrutural, esses halos consistem em vacúolos perinucleares, uma mudança citopática criada em parte por umaproteína codificada no HPV chamada E5 que se concentra nas membranas do retículo endoplasmático. 
· As alterações nucleares e o halo perinuclear associado são chamados de atipia coilocitótica. 
· A classificação de SIL em baixo ou alto grau se baseia na expansão da camada de células imaturas a partir de sua localização basal normal. 
· Se as células escamosas imaturas estiverem confinadas ao terço inferior do epitélio, a lesão é classificada como LSIL; se houver expansão para dois terços da espessura epitelial, é classificada como HSIL.
· As características histológicas da LSIL se correlacionam com a replicação do HPV e com as mudanças no crescimento das células hospedeiras e na expressão genética.
· As cargas virais mais altas (medidas pela hibridização in situ do DNA do HPV, são encontradas nos queratinócitos em processo de amadurecimento na metade superior do epitélio.
· As proteínas HPV, E6 e E7 evitam que o ciclo celular seja detido. Como resultado, as células na porção superior do epitélio expressam marcadores de células em divisão ativa, como a Ki-67, que são normalmente confinados à camada basal do epitélio. 
· A perturbação na regulação do crescimento também resulta em expressão excessiva do p16, um inibidor da cinase dependente de ciclina.
· Tanto a marcação para Ki-67 quanto a para p16 estão altamente correlacionadas com a infecção por HPV e são úteis para a confirmação do diagnóstico em casos equivocados de SIL.
	Espectro das neoplasias intraepiteliais cervicais: epitélio escamoso normal para comparação;
LSIL (NIC I) com atipia coilocitótica; 
HSIL (NIC II) com atipia progressiva e expansão das células basais imaturas acima do terço inferior da espessura epitelial; 
HSIL (NIC III) com atipia difusa, perda de maturação e expansão das células basais imaturas até a superfície epitelial.
	A, Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LSIL) — coloração de rotina da hematoxilina-eosina exibindo alteração coilocitótica acentuada, observada como “halos” perinucleares nas células suprabasais. 
B, Teste de hibridização in situ para identificação de DNA HPV. A marcação granular escura denota DNA HPV, que é tipicamente mais abundante nos coilócitos. 
C, A positividade difusa para o marcador de proliferação Ki-67 (vista como marcação nuclear marrom) ilustra a expansão anormal das células proliferativas a partir da localização basal normal para as camadas superficiais do epitélio. 
D, Expressão aumentada do inibidor de cinase dependente de ciclina p16 (visto aqui como marcação marrom) caracteriza as infecções por HPV de alto risco.
· Histórico Natural de Lesões Intraepiteliais Escamosas com Acompanhamento de Aproximadamente 2 Anos
· Carcinoma cervical	
· A idade média das pacientes com carcinoma cervical invasor é de 45 anos
· Morfologia 
· O carcinoma cervical invasor pode se manifestar como massa vegetante (exofítico) ou infiltrativa. 
· O carcinoma de células escamosas é composto por ninhos e projeções de epitélio escamoso maligno, queratinizado ou não queratinizado, invadindo o estroma cervical subjacente
· Os adenocarcinomas são caracterizados pela proliferação de epitélio glandular composto por células endocervicais malignas com núcleos grandes, hipercromáticos, e citoplasma com relativa diminuição de mucina, resultando em um aspecto escuro das glândulas, em comparação ao epitélio endocervical normal 
· Os carcinomas adenoescamosos são tumores compostos por uma mistura de epitélio maligno glandular e escamoso. O carcinoma cervical neuroendócrino tem uma aparência similar à do carcinoma de pequenas células do pulmão, mas a diferença é que ele é positivo para HPVs de alto risco.
· O carcinoma cervical avançado se estende por disseminação direta para envolver tecidos contíguos, incluindo os tecidos paracervicais, a bexiga, os ureteres (resultando em hidronefrose), o reto e a vagina.
· A invasão linfovascular resulta em metástases de linfonodos locais e distantes. 
· As metástases distantes também podem ser encontradas no fígado, pulmões, medula óssea e outros órgãos.
· O câncer cervical é estadiado da seguinte forma:
· Estádio 0 — Carcinoma in situ (NIC III, HSIL)
· Estádio I — Carcinoma confinado ao colo uterino
· Ia — Carcinoma pré-clínico, ou seja, diagnosticado apenas por microscopia
· Ia1 — Invasão do estroma não mais profunda que 3 mm e não mais larga que 7 mm (o chamado carcinoma microinvasor)
· Ia2 — Profundidade máxima de invasão do estroma acima de 3 mm e não mais profundo que 5 mm, considerado a partir da base do epitélio; invasão horizontal de no máximo 7 mm
· Ib — Carcinoma histologicamente invasivo confinado ao colo uterino e maior que o estágio Ia2
· Estádio II — O carcinoma se estende além do colo uterino, mas não até a parede pélvica. O carcinoma envolve a vagina, mas não o terço inferior.
· Estádio III — O carcinoma se estende para a parede pélvica. No exame retal não existe um espaço sem câncer entre o tumor e a parede pélvica. O tumor envolve o terço inferior da vagina.
· Estádio IV — O carcinoma se estende além da pelve verdadeira ou envolve a mucosa da bexiga ou do reto. Esse estádio também inclui câncer com disseminação metastática.
	Carcinoma de células escamosas do colo uterino.
 A, Carcinoma de células escamosas microinvasor com ninho invasivo rompendo e atravessando a membrana basal da lesão intraepitelial escamosa de alto grau. 
B, Carcinoma de células escamosas invasoras.
	Adenocarcinoma do colo uterino. 
A, Adenocarcinoma in situ (seta) mostrando glândulas escuras adjacentes às glândulas endocervicais pálidas normais.
 B, Adenocarcinoma invasor.
· Aspectos clínicos
· A maioria das pacientes com câncer de colo de útero que vão a óbito é devido a extensão do tumor a pelve, ou seja, devido a invasão tumoral local e não das complicações da doenca metastatica
· Tratamento 
· Biópsia cone
· Histerectomia com dissecção de linfonodos
· Irradiação e quimioterapia
RASTREAMENTO E PREVENÇÃO DO CÂNCER DO COLO DE ÚTERO
· Rastreamento citológico
· Não é tão eficaz na prevenção do câncer cervical pois a maioria surge de lesões precursoras por longo período.
· Papanicolau 
· Essas lesões descamam células anormais que podem ser detectadas no exame histológico
· Usando uma espátula ou escova, a zona de transformação do colo uterino é raspada de modo circunferencial, e as células são vistas em lâminas histológicas sob a forma de esfregaços ou após centrifugação. 
· Após a fixação e coloração usando o método de Papanicolaou, os esfregaços são triados microscopicamente por observação ou com sistemas de análise de imagens automatizados. 
	A citologia da neoplasia intraepitelial cervical conforme vista no esfregaço de Papanicolaou. 
A coloração citoplasmática normal de células superficiais (A e B), que pode ser vermelha ou azul. 
A, Células escamosas superficiais exfoliadas normais. 
B, Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LSIL) — coilócitos. 
C, Lesão intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL; NIC II).
 D, HSIL (NIC III). 
Observe a redução no citoplasma e o aumento na razão citoplasma-núcleo, que ocorre conforme o grau da lesão aumenta. Isso reflete a perda progressiva de diferenciação celular na superfície das lesões a partir de onde essas células são exfoliadas
· Teste de HPV
· É um método para a verificação da presença de DNA de HPV na raspagem cervical
· Tem sensibilidade alta, mas especificidade baixa
· As recomendações para frequência da triagem de Papanicolaou variam, mas em geral o primeiro esfregaço deve ocorrer aos 21 anos ou 3 anos após o início da atividade sexual, e a partir daí anualmente. 
· Após os 30, às mulheres que tiveram resultados normais de citologia e são negativas para o HPV podem ser rastreadas a cada 5 anos. 
· As mulheres com um resultado citológico normal, mas positivas para o teste de DNA de HPV de alto risco, devem passar por citologia cervical frequentemente, em intervalos de 6 a 12 meses.
· Quandoo resultado de um exame de Papanicolaou é anormal, o exame de colposcopia do colo uterino e da vagina é realizado para identificar a lesão. 
· A mucosa é examinada com uma lente de aumento, após aplicação de ácido acético, que destaca o epitélio anormal na forma de manchas brancas (áreas acetobrancas). 
· As áreas com aparência anormal são submetidas à biópsia. As mulheres com LSIL confirmada por biópsia podem ser acompanhadas de maneira tradicional. 
· Alguns ginecologistas realizam a ablação local (p. ex., crioterapia) da LSIL, particularmente se há uma preocupação com a confiabilidade do acompanhamento das pacientes. 
· As HSILs são tratadas com conização cervical (incisão superficial).
· Um novo aspecto na prevenção do câncer cervical é a vacinação contra os HPVs oncogênicos de alto risco, a qual agora é recomendada para todas as meninas e meninos de idades entre 11 e 12 anos, e para jovens de ambos os sexos até 26 anos. 
· Duas vacinas contra o HPV agora têm a licença do FDA. 
· Ambas fornecem uma proteção quase completa contra os HPVs de alto risco oncogênico dos tipos 16 e 18 (que juntos representam aproximadamente 70% dos cânceres de colo uterino), e uma delas também fornece proteção contra o HPV tipos 16 e 11, que são responsáveis pelas verrugas genitais. 
· A vacinação agora é recomendada tanto para meninos quanto para meninas devido ao papel que o homem desempenha na disseminação do HPV para mulheres, e ao dano que os cânceres da região anal e da orofaringe, relacionados ao HPV, causam nos homens. 
· As vacinas oferecem proteção por até 10 anos