11 - Diabetes

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Cap. 24 - O Sistema Endócrino
Pâncreas Endócrino 
INTRODUÇÃO
· Consiste em cerca de 1 milhão de grupos de células, das ilhotas de Langerhans
· Contém quatro tipos principais de célula e dois tipos menores
· São as células β, α, δ e PP 
· As células β produzem insulina, que regula a utilização da glicose em tecidos e reduz os níveis de glicose no sangue
· As células α secretam glucagon, que estimula a glicogenólise no fígado e, aumenta o açúcar no sangue
· As células δ contêm somatostatina, que suprime tanto a liberação de insulina quanto de glucagon
· As células PP secretam um polipeptídeo pancreático que é responsável por diversos efeitos gastrointestinais
· Dois tipos celulares raros são as células D1 e as células enterocromafins
· As células D1 produzem um polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP), um hormônio que induz a glicogenólise e a hiperglicemia; também estimula a secreção de líquido gastrointestinal e causa diarréia secretória
· As células enterocromafinas sintetizar serotonina e dão origem aos tumores pancreáticos, que causam a síndrome carcinóide
	Produção hormonal nas células das ilhotas pancreáticas
(A), Coloração com imunoperoxidase mostra um produto de reação acastanhada para insulina em células β 
(B) glucagon em células α 
(C) somatostatina em células δ 
D, Micrografia eletrônica de uma célula β mostra os grânulos característicos cercados por uma membrana contendo um núcleo denso, frequentemente retangular e com um halo claro distinto. 
E, Partes de uma célula α (esquerda) e uma célula δ (direita) também mostram grânulos, alocados bem mais próximos às membranas. O grânulo de células α apresenta um centro redondo e denso
DIABETES MELITO
· É um grupo de distúrbios metabólicos que compartilham a característica subjacente comum da hiperglicemia
· Hiperglicemia 
· Defeito na secreção de insulina e na ação de insulina 
· Hábitos 
· Hábito de vida sedentário e alimentação contribui para diabetes
· Diagnóstico 
· Glicose sanguínea: 70 - 120 mg/dL
· Critérios de diagnóstico do diabetes
1. Glicose no plasma em jejum ≥ 126 mg/dL.
2. Glicose no plasma aleatório ≥ 200 mg/dL 
3. Glicose no plasma de 2 horas ≥ 200 mg/dL durante a realização de um teste oral de tolerância à glicose (OGTT) com uma dose de carga de 75 g.
4. Nível de hemoglobina glicosilada (HbA1C) ≥ 6,5% 
· O diagnóstico do diabetes requer persistência de hiperglicemia após a resolução da doença aguda 
· A tolerância diminuída à glicose (pré-diabetes) é definida: 
1. Glicose no plasma em jejum entre 100 e 125 mg/dL (“glicemia de jejum alterada”)
2. Glicose de 2 horas no plasma entre 140 e 199 mg/dL após uma glicose de 75 g TOTG e/ou
3. Nível de hemoglobina glicosilada (HbA1C) entre 5,7% e 6,4%
· Classificação 
· Diabetes tipo 1: doença autoimune caracterizada pela destruição das células β e por deficiência absoluta de insulina
· Diabetes tipo 2: causado pela combinação de resistência periférica à ação da insulina e resposta secretória inadequada das células β pancreáticas (“deficiência relativa de insulina”)
· Complicações a longo prazo: afetam rins, olhos, nervos e vasos sanguíneos 
· Homeostase da Glicose 
· A homeostase normal da glicose é fortemente regulada por três processos inter-relacionados: produção de glicose no fígado; captação de glicose e utilização pelos tecidos periféricos, principalmente músculos esqueléticos; e ações da insulina e de hormônios contra regulatórios, incluindo glucagon, na captação de glicose e no metabolismo
· Regulação da Liberação de Insulina 
· A insulina é produzida nas células β das ilhotas pancreáticas como uma proteína precursora, sendo clivada proteoliticamente no complexo de Golgi para gerar o hormônio maduro e um subproduto peptídico, o C-peptídeo
· Insulina como C-peptídeo são armazenados em grânulos secretários e secretados em quantidades equimolares após estímulo fisiopatológico
· O estímulo mais importante para a síntese e a liberação de insulina é a própria glicose
· O aumento nos níveis de glicose sanguínea resulta em captação de glicose pelas células β pancreáticas, facilitada pelo transportador de glicose independente de insulina, o GLUT-2
· Ação da Insulina e Respectivas Vias de Sinalização 
· Insulina é um hormônio anabólico potente, com múltiplos efeitos de síntese e promotores de crescimento 
· Principal função metabólica, majorar a taxa de transporte de glicose em determinadas células do corpo 
· Células do músculo estriado , em menor grau os adipócitos
 
· O receptor de insulina é uma proteína tetramérica composta de duas subunidades α e duas β. O domínio citoplasmático da subunidade-β tem atividade de tirosina-cinase
· Patogênese do Diabetes Melito tipo 1
· Doença autoimune em que a destruição das ilhotas é causada principalmente por células efetoras imunológicas que reagem contra antígenos endógenos das células β
· Mais frequente na infância 
· Suscetibilidade Genética
· Locus HLA no cromossomo 6p21, que, de acordo com algumas estimativas, contribui para até 50% da suscetibilidade genética do diabetes tipo 1
· Diversos genes não HLA também conferem suscetibilidade ao diabetes tipo 1
· Mecanismos de Destruição da Célula β
· A anomalia imunológica fundamental no diabetes tipo 1 é uma falha da autotolerância em células T específicas para antígenos das ilhotas
· Essa falha da tolerância pode resultar de algumas combinações de deleções clonais defeituosas das células T autorreativas no timo, assim como de defeitos nas funções das células T regulatórias ou resistência das células T efetoras à supressão pelas células regulatórias. Portanto, as células T autorreativas não somente sobrevivem, como também são estabilizadas para responder aos auto antígenos
· Patogênese do Diabetes Melito tipo 2
· Doença complexa que envolve a interação de fatores genéticos e ambientais, além de um estado pró-inflamatório
· Fatores Genéticos 
· A suscetibilidade genética contribui para a patogênese, como resta evidenciado pela taxa de concordância da doença, acima de 90%, nos gêmeos monozigóticos
· Fatores Ambientais 
· Obesidade (central ou visceral) 
· Defeitos Metabólicos do Diabetes 
· Diminuição da resposta dos tecidos periféricos, especialmente de músculo esquelético, tecido adiposo e fígado em relação à insulina (resistência à insulina)
· Secreção inadequada de insulina em virtude da resistência desenvolvida e hiperglicemia (disfunção da célula β)
· Resistência à Insulina 
· Incapacidade de os tecidos alvo respondem normalmente à insulina 
· Incapacidade para inibir a produção endógena de glicose no fígado (gluconeogênese), o que contribui para os altos níveis de glicose no sangue em jejum
· Incapacidade para absorver a glicose e síntese de glicogênio ocorrendo no músculo esquelético logo após uma refeição, o que contribui para o elevado nível de glicose pós-prandial no sangue
· Incapacidade para inibir a lipoproteína lipase no tecido adiposo, conduzindo a um excesso circulante de ácidos graxos livres (AGLs), que, por sua vez, amplificam o estado de resistência à insulina
· Obesidade e resistência à Insulina 
· A obesidade por ter impacto adverso na sensibilidade à insulina de diversas maneiras 
· Ácidos graxos 
· Adipocina 
· Inflamação 
· Disfunção da Célula β
· Disfunção das células β é praticamente um requisito para o desenvolvimento do diabetes patente 
· Excesso de ácidos graxos livres, os quais comprometem a função da célula β e atenuam a liberação de insulina (“lipotoxicidade”)
· Impacto da hiperglicemia crônica (“glicotoxicidade”)
· “Efeito incretina” anormal, levando à redução da secreção de GIP e GLP-1, os hormônios que promovem liberação de insulina (ver anteriormente)
· Deposição amiloide dentro ilhotas. Esse é um achado característico nos indivíduos com diabetes tipo 2 prolongado, fazendo-se presente em mais de 90% das ilhotas diabéticas examinadas, mas não está claro se é uma causa ou um efeito do “esgotamento” da célula β
· Finalmente, o impacto da genética não pode ser descontado, dado que muitos dos polimorfismosassociados ao aumento do risco para o diabetes tipo 2 ocorrem em genes que controlam a secreção de insulina
· Formas monogênicas do Diabetes
· As formas de diabetes estão classificadas em tipo 1 e 2. Essas formas podem resultar de um defeito primário na função da célula β ou em um defeito na sinalização do receptor de insulina
· Defeitos genéticos na função da célula β 
· Esse defeito genético ocorre sem ou com perda da célula β, afetando ou a massa de célula β ou a produção de insulina
· Essa forma é causada por um grupo heterogêneo de defeitos genéticos
· A maioria dos pacientes diagnosticados com esse tipo são jovens e foram designados como tendo "diabetes de jovens no início da maturidade" (MODY)
· O MODY pode resultar de mutações da perda de função da linha germinativa em um de seis genes, entre os quais as mutações de glucocinase (GCK) são as mais comuns
· A GCK é uma etapa limitante da taxa do metabolismo da glicose, que, por sua vez, está acoplado a secreção de insulina dentro das células β das ilhotas 
	
· Outras causas genéticas raras para defeitos primários na função da célula β incluem mutações de genes que codificam as duas subunidades do canal de K + sensível a ATP, defeitos no DNA mitocondrial (capaz de impedir a síntese de ATP) e as mutações do gene da insulina em si.
· Defeitos genéticos que comprometem a resposta dos tecidos a insulina
· Mutações no receptor de insulina que afetam a síntese do receptor, a ligação da insulina ou a atividade tirosina-cinase do receptor podem causar resistência grave à insulina, acompanhada por hiperinsulinemia e diabetes (resistência à insulina tipo A).
· Sintomas: 
· Hiperpigmentação aveludada da pele → acantose nigricans
· Mulheres apresentam a síndrome do ovário policístico e níveis elevados de andrógenos
· Diabetes lipoatrófico
· É uma hiperglicemia acompanhada de perda de tecido adiposo, a última ocorrendo seletivamente na gordura subcutânea. 
· Diabetes e Gravidez
· A gravidez pode ser complicada pela diabetes nas seguintes situações: 
· Mulheres com diabetes preexistente engravidam (“pré-gestacional” ou diabetes patente)
· Mulheres que anteriormente eram euglicêmicas e desenvolvem tolerância limitada à glicose e diabetes pela primeira vez durante a gravidez (diabetes “gestacional”).
	
· A gravidez é um estado “diabetogênico”, em que o ambiente hormonal predominante favorece um estado de resistência à insulina. 
· Em uma mulher anteriormente euglicêmica que, de outra forma, seja suscetível devido a fatores genéticos e ambientais simultâneos, a consequência pode ser a diabetes gestacional. 
· As mulheres com diabetes pré-gestacional (em que a hiperglicemia já está presente no período periconcepcional) têm risco aumentado de natimortos e malformações congênitas do feto
· Aspectos clínicos da diabetes
· Diabetes tipo I 	
· Pode ocorrer em qualquer idade
· Nos dois primeiros anos após o início do diabetes tipo 1 patente, as necessidades de insulina exógena podem ser mínimas por causa da continuidade da secreção de insulina endógena 
· Posteriormente, toda reserva residual de célula β é exaurida, e a necessidade de insulina aumenta significativamente. 
· Embora a destruição das células β seja um processo prolongado, a transição da tolerância à glicose alterada para o diabetes propriamente dito pode ser abrupta, e frequentemente é trazida à tona por um evento, como, por exemplo, uma infecção, que também está associada à necessidade aumentada de insulina.
· Diabetes tipo II 	
· Ocorre normalmente em pessoas com mais de 40 anos, porém com o aumento da obesidade e estilo de vida, é visto hoje em dia também em crianças e adolescentes
· Alguns sintomas relatados são:
· Fadiga
· Visão turva
· Tonturas
· O diagnostico é feito após exames de sangue rotineiros
· A tríade clássica da diabetes 	
· Diabetes tipo I:
· Sintomas:
· Poliúria
· Polidipsia
· Polifagia
· Cetoacidose diabetica
	A insulina é um dos principais hormônios anabólicos e sua deficiência resulta em um estado catabólico que afeta não somente o metabolismo de glicose, mas também o metabolismo de gordura e proteínas. 
A secreção não contraposta de hormônios contrarregulatórios (glucagon, hormônio do crescimento e epinefrina) também desempenha papel relevante nesses desarranjos metabólicos. 
A assimilação da glicose nos tecidos musculares e adiposos é nitidamente diminuída ou abolida. 
Não só o armazenamento de glicogênio no fígado e no músculo cessa, como também as reservas são depletadas pela glicogenólise. 
A hiperglicemia resultante excede o limiar renal para a reabsorção e segue-se a glicosúria. 
A glicosúria induz diurese osmótica e logo poliúria, causando profunda perda de água e eletrólitos
A perda de água renal obrigatória, combinada com a hiperosmolaridade resultante dos níveis aumentados de glicose no sangue, tende a depletar a água intracelular, disparando os osmorreceptores dos centros de sede do cérebro → Desse modo, aparece sede intensa (polidipsia).
 
Com a deficiência de insulina, a balança muda de anabolismo promovido pela insulina a catabolismo de proteínas e gorduras. 
A proteólise se segue, liberando os aminoácidos gliconeogênicos que são removidos pelo fígado e usados como blocos de construção para a glicose. 
O catabolismo de proteínas e gorduras tende a induzir um balanço de energia negativo, o que, por sua vez, leva ao apetite aumentado (polifagia), logo completando a tríade clássica do diabetes: poliúria, polidipsia e polifagia. 
A despeito do apetite aumentado, os efeitos catabólicos prevalecem, resultando em perda de peso e fraqueza muscular. 
· Complicações metabólicas agudas da diabetes 
· Cetoacidose diabética
· É uma complicação grave do diabetes tipo 1, mas também pode ocorrer no diabetes tipo 2
· O fator precipitante mais comum é a falta de tomar insulina, embora outros fatores de estresse, como infecções intercorrentes, doenças, traumas e certas drogas, também possam levar a essa complicação. 
· Muitos desses fatores estão associados à liberação da catecolamina epinefrina, que bloqueia qualquer ação residual de insulina e estimula a secreção de glucagon. 
· A deficiência de insulina acoplada com o excesso de glucagon diminui a utilização periférica de glicose enquanto aumenta a gliconeogênese, exacerbando gravemente a hiperglicemia 
· Hiperglicemia causa diurese e desidratação osmóticas, características do estado de cetoacidose.
· O segundo efeito importante da deficiência de insulina é a ativação da maquinaria cetogênica
· A deficiência de insulina estimula a lipoproteína lipase, com interrupção resultante do armazenamento adiposo e aumento nos níveis de ácidos graxos livres. 
· Quando esses ácidos graxos livres alcançam o fígado, são esterificados à acil-coenzima A graxo. 
· A oxidação das moléculas de acil-coenzima A graxo nas mitocôndrias hepáticas produz corpos cetônicos (ácido acetoacético e ácido β-hidroxibutírico). 
· A taxa na qual os corpos cetônicos são formados pode exceder aquela em que o ácido acetoacético e o ácido β-hidroxibutírico podem ser utilizados pelos tecidos periféricos, levando à cetonemia e à cetonúria. 
· Se a excreção urinária das cetonas estiver comprometida pela desidratação, o resultado é cetoacidose metabólica sistêmica. 
· A liberação de aminoácidos cetogênicos pelo catabolismo das proteínas agrava o estado cetótico.
· Manifestações clínicas da cetoacidose diabética incluem:
· Fadiga
· Náuseas
· Vômitos
· Dor abdominal grave
· Odor frutado característico
· Respiração trabalhosa e profunda 
· A persistência do estado cetótico leva, eventualmente, à depressão na consciência cerebral e ao coma. 
· Em contraste com o diabetes do tipo 1, a frequência de cetoacidose é significativamente baixa no diabetes do tipo 2, presumivelmente por causa dos níveis mais altos de insulina na veia portal nesses pacientes, o que evita a oxidação de ácidos graxos hepáticos irrestrita e mantém a formação dos corpos cetônicos sob controle. 
· Em vez disso, o diabetes do tipo 2 pode desenvolveruma condição conhecida como síndrome hiperosmótica hiperosmolar (HHS), decorrente da desidratação grave como resultado de uma diurese osmótica sustentada.
· Complicações crônicas da diabetes 
· A morbidade associada ao diabetes de longa duração de um ou outro tipo se deve a danos induzidos em artérias musculares de grande e médio porte (doença macrovascular diabética) e em pequenos vasos (doença macrovascular diabética) por hiperglicemia crônica. 
· A doença macrovascular causa aterosclerose acelerada entre os diabéticos, resultando em risco aumentado de infarto do miocárdio, AVC e isquemia das extremidades inferiores. 
· Os efeitos da doença microvascular são mais profundos na retina, nos rins e nervos periféricos, resultando em retinopatia diabética, nefropatia e neuropatia.
· Patogênese das complicações crônicas
· A hiperglicemia persistente (“glicotoxicidade”) é responsável pelas complicações no longo prazo do diabetes. 
· A hiperglicemia não é o único fator responsável pelas complicações em longo prazo do diabetes, e que outras alterações subjacentes, como a resistência à insulina, e comorbidades, como a obesidade, também desempenham papel importante.
· Formação de produtos finais da glicação avançada
· Os produtos finais da glicação avançada (AGEs) resultam das reações não enzimáticas entre os precursores dicarbonil derivados da glicose (glioxal, metilglioxal e 3-deoxyglicosona) com os grupos amino das proteínas intracelulares e extracelulares. 
· O AGE se liga a um receptor específico (RAGE), que é expresso nas células inflamatórias (macrófagos e células T), no endotélio e no músculo liso vascular. 
· Os efeitos prejudiciais do eixo de sinalização AGE-RAGE dentro do compartimento vascular incluem:
· Libertação de citocinas e fatores de crescimento, incluindo o fator de crescimento transformante β (TGF-β), o qual leva à deposição de excesso de material de membrana basal e do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), envolvido na retinopatia diabética
· Geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) em células endoteliais.
· Aumento da atividade pró-coagulante em células endoteliais e macrófagos.
· Proliferação aumentada das células musculares lisas vasculares e síntese da matriz extracelular.
· Nos grandes vasos, o aprisionamento de LDL, por exemplo, retarda seu efluxo da parede dos vasos e acentua a deposição de colesterol na íntima, acelerando, assim, a aterogênese
· Nos capilares, inclusive naqueles dos glomérulos renais, as proteínas plasmáticas, como, por exemplo, a albumina, se ligam à membrana basal glicada, sendo responsáveis, em parte, pelo espessamento da membrana basal (característica da microangiopatia diabética).
· Ativação de proteína Cinase C
· A ativação dependente de cálcio da proteína cinase C intracelular (PKC) e pelo segundo mensageiro diacilglicerol (DAG) é uma importante via de transdução de sinais. 
· A hiperglicemia intracelular estimula a síntese de novo de DAG a partir de intermediários glicolíticos, levando, portanto, à ativação excessiva da PKC. 
· Os efeitos consequentes da ativação da PKC são:
· produção de VEGF, TGF-β e da proteína pró coagulante inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1) pelo endotélio vascular.
· Estresse oxidativo e distúrbios na vida de poliois
· Em alguns tecidos que não requerem insulina para o transporte da glicose (p. ex., nervos, rins, vasos sanguíneos), a hiperglicemia persistente no meio extracelular leva ao aumento da glicose intracelular. 
· Esse excesso de glicose é metabolizado pela enzima aldose redutase a sorbitol, um poliol, e eventualmente a frutose, em uma reação que usa o NADPH (a forma reduzida da nicotinamida dinucleotídeo fosfato) como um cofator. 
· O NADPH também é requerido pela enzima glutationa redutase na reação que regenera a glutationa reduzida (GSH). 
· GSH é um dos mecanismos antioxidantes importantes na célula e qualquer redução em GSH aumenta a suscetibilidade celular ao ROS (“estresse oxidativo”). 
· Na situação de hiperglicemia sustentada, a depleção progressiva do NADPH intracelular pela aldose redutase compromete a regeneração da GSH, aumentando a suscetibilidade celular ao estresse oxidativo. 
· A acumulação de sorbitol no cristalino contribui para a formação de catarata.
· Vias de Hexosaminas e Geração de Frutose-6-Fosfato
· O fluxo induzido por hiperglicemia através da via de hexosamina aumenta os níveis intracelulares de frutose-6-fosfato, que é um substrato para a glicosilação de proteínas, levando à geração de proteoglicanos em excesso. 
· Tais alterações de glicosilação se fazem acompanhar por expressão anormal de TGFβ ou de PAI-1, que ainda agravam o dano do órgão-alvo.
· Morfologia e Características Clínicas das Complicações Crônicas do Diabetes 	
· Morfologia - Pâncreas
· As lesões no pâncreas são inconstantes e raramente de valor diagnóstico. 
· As alterações típicas estão associadas com mais frequência ao tipo 1 do que ao tipo 2. 
· Uma ou mais das seguintes alterações podem estar presentes:
· Redução no número e no tamanho das ilhotas. Esse problema é observado mais frequentemente no diabetes tipo 2, em especial quando há avanço rápido da doença. A maioria das ilhotas é pequena e inconspícua.
· Infiltrados leucocitários nas ilhotas (insulite) são compostos principalmente de linfócitos T e são também observados nos modelos animais do diabetes autoimune. O infiltrado linfocitário pode estar presente nos diabéticos tipo 1 no momento da apresentação clínica. A distribuição de insulite pode ser surpreendentemente assimétrica em bebês que não sobrevivem ao período pós-natal imediato.
· No diabetes tipo 2 pode haver redução sutil da massa celular das ilhotas, demonstrada apenas através de estudos morfomé tricos especiais
· A deposição amiloide nas ilhotas no diabetes tipo 2 começa ao redor ou nos próprios capilares e entre as células. Em estágios avançados, as ilhotas podem ser virtualmente obliteradas também é possível observar fibrose. Lesões similares podem ser encontradas em pessoas mais velhas não diabéticas, aparentemente como parte normal do envelhecimento.
· O aumento no número e no tamanho das ilhotas é especialmente característico dos recém-nascidos não diabéticos de mães diabéticas. Presumivelmente, as ilhotas fetais sofrem hiperplasia em resposta à hiperglicemia materna.
· Morfologia - Doença Macrovascular Diabética
· O diabetes exige um tributo pesado do sistema vascular. A disfunção endotelial,que predispõe à aterosclerose e a outras morbidades cardiovasculares, é generalizada no diabetes, como consequência dos efeitos deletérios da hiperglicemia persistente e da resistência à insulina no compartimento vascular. 
· O marco da doença macrovascular diabética é a aterosclerose acelerada que envolve a aorta e as artérias de médio e grande calibre. Exceto por sua elevada gravidade e por seu início em idade precoce, a aterosclerose nos diabéticos é indistinguível daquela que ocorre nos não diabéticos 
· O infarto do miocárdio, causado pela aterosclerose das artérias coronárias, é a causa mais comum de morte nos diabéticos. 
· As maiores artérias renais também estão sujeitas à aterosclerose grave, porém o efeito mais danoso do diabetes nos rins é exercido nos glomérulos e na microcirculação. 
· A arteriosclerose hialina, lesão vascular associada à hipertensão, é mais prevalente e mais grave nos diabéticos do que nos não diabéticos, mas não é específica para o diabetes e pode ser vista em pessoas mais velhas não diabéticas sem hipertensão. Assume a forma de um espessamento amorfo e hialino na parede das arteríolas, o que causa estreitamento da luz 
· Morfologia - Microangiopatia Diabética
· Uma das características morfológicas mais consistentes do diabetes é o espessamento difuso das membranas basais. 
· O espessamento é mais evidente nos capilares da pele, dos músculos esqueléticos, da retina, dos glomérulos renais e da medula renal. No entanto, também pode ser observado em estruturas não vasculares, como os túbulos renais, a cápsula deBowman, os nervos periféricos e a placenta. 
· Devemos notar que, a despeito do aumento na espessura das membranas basais, os capilares diabéticos são mais permeáveis às proteínas plasmáticas do que os normais. 
· A microangiopatia é a base do desenvolvimento da nefropatia, da retinopatia e de algumas formas de neuropatia diabética. 
· Uma microangiopatia indistinguível pode ser encontrada em pacientes idosos não diabéticos, mas raramente na extensão observada nos pacientes com diabetes de longa duração.
· Morfologia - Nefropatia Diabética
· Os rins são os alvos primários do diabetes. A falência renal fica atrás somente do infarto do miocárdio como causa de morte dessa doença. 
· Três lesões são encontradas: 
· 1 - lesoes glomerulares;
· 2 - lesões vasculares renais, principalmente arteriosclerose
· 3 - pielonefrite, incluindo papilite necrotizante.
· As lesões glomerulares mais importantes são espessamento da membrana basal capilar, esclerose mesangial difusa e glomerulosclerose nodular.
· Espessamento da Membrana Basal Capilar
· O espessamento generalizado da membrana basal capilar glomerular (GBM) ocorre em praticamente todos os casos de nefropatia diabética e faz parte da microangiopatia diabética. 
· O espessamento puro da membrana basal capilar somente pode ser detectado por microscopia eletrônica 
· O espessamento continua progressivamente e, em geral, de forma concorrente com o alargamento mesangial. Simultaneamente, há espessamento da membrana basal tubular 
· Esclerose Mesangial Difusa
· Essa lesão consiste no aumento difuso da matriz mesangial. Pode haver proliferação leve e precoce das células mesangiais no processo da doença, mas a proliferação celular não é parte proeminente dessa lesão. 
· O aumento mesangial está tipicamente associado ao espessamento geral da GBM. As deposições da matriz são PAS-positivas 
· Com a progressão da doença, a expansão das áreas mesangiais pode evoluir para configurações nodulares. 
· Glomerulosclerose Nodular
· Também é conhecida como glomerulosclerose intercapilar ou doença de Kimmelstiel-Wilson. 
· As lesões glomerulares assumem a forma de nódulos de matriz, ovóides ou esféricos, frequentemente laminados, situados na periferia do glomérulo. 
· Os nódulos são PAS-positivos e se situam no centro mesangial dos lóbulos glomerulares, podendo ser circundados por alças capilares periféricas patentes ou por alças que estão significativamente dilatadas. 
· Os nódulos frequentemente mostram características de mesângio lise com desgaste da interface luz capilar/ mesangial e ruptura dos locais em que os capilares estão ancorados nos eixos mesangiais. 
· O último pode produzir microaneurismas capilares decorrentes da distensão externa dos capilares livres como resultado das pressões e dos fluxos intra capilares. 
· Em geral, nem todos os lóbulos no glomérulo individual estão envolvidos por lesões nodulares, mas até mesmo os lóbulos não envolvidos e os glomérulos mostram uma esclerose mesangial difusa surpreendente. 
· Com o avanço da doença, os nódulos individuais aumentam e, eventualmente, podem comprimir e incorporar os capilares, obliterando o tubo glomerular. 
· Com frequência, essas lesões nodulares estão acompanhadas por acúmulo proeminente de material hialino nas alças capilares (“capas de fibrina”) ou aderentes às cápsulas de Bowman (“gotas capsulares”). Tanto as arteríolas hilares glomerulares aferentes quanto as eferentes mostram hialinose. 
· Como consequência das lesões glomerulares e arteriolares, os rins sofrem isquemia, desenvolvem atrofia tubular e fibrose intersticial e, em geral, sofrem contração geral no tamanho 
· Aterosclerose e arteriolosclerose renal - Constituem parte da doença macrovascular nos diabéticos. O rim é um dos órgãos mais frequente e gravemente afetados; no entanto, as alterações nas artérias e arteríolas são similares àquelas encontradas por todo o corpo. A arteriolosclerose hialina afeta não somente a arteríola aferente, mas também a eferente. Raramente – se não nunca – encontra-se arteriolosclerose eferente em indivíduos que não têm diabetes.
· Pielonefrite - É a inflamação aguda ou crônica dos rins que, em geral, começa no tecido intersticial e depois se espalha para afetar os túbulos. Tanto a forma aguda quanto a forma crônica dessa doença são mais comuns nos diabéticos do que na população em geral, e, uma vez afetados, os diabéticos tendem a apresentar um envolvimento mais grave. Um padrão especial de pielonefrite aguda, a papilite necrotizante (ou necrose papilar), é muito mais prevalente nos diabéticos do que nos não diabéticos.
· Complicações Oculares Diabéticas
· O olho é profundamente afetado pelo diabetes melito
· Hiperglicemia induzida pelo diabetes conduz à opacificação adquirida da lente, condição conhecida como catarata
· O diabetes de longa data também está associado ao aumento da pressão intraocular (glaucoma) (ver adiante) e aos danos resultantes no nervo óptico.
· As mudanças histopatológicas mais profundas do diabetes são vistas na retina
· A vasculopatia retinal do diabetes melito pode ser classificada em retinopatia diabética de fundo (preproliferativa) e retinopatia diabética proliferativa 
· Neuropatia Diabética
· A prevalência da neuropatia periférica em indivíduos com diabetes depende da duração da doença; em geral, até 50% dos pacientes diabéticos apresentam clinicamente neuropatia periférica, e até 80% daqueles que tiveram a doença por mais de 15 anos.