Pâncreas endócrino, diabetes melito e glibenclamida

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Stephanie Liberatori
Pâncreas endócrino
· O pâncreas endócrino consiste nas ilhotas de Langerhans, que contêm quatro células principais – células beta, alfa, delta e PP (polipeptídeo pancreático).
· Célula beta: produz insulina, que regula a utilização de glicose nos tecidos e reduz os níveis de glicose no sangue.
· Célula alfa: secreta glucagon, que eleva os níveis de glicose através da sua atividade glicogenolítica no fígado.
· Células delta: secretam somatostatina, que suprime a liberação de insulina e de glucagon.
· Células PP: secretam o polipeptídeo pancreático, que exerce vários efeitos gastrointestinais, como estimulação da secreção de enzimas gástricas e intestinais e inibição da motilidade intestinal.
· A doença mais importante do pâncreas endócrino é o diabetes melito, causada por produção ou ação deficiente de insulina.
Fisiologia normal da insulina e homeostase da glicose
· A homeostase normal da glicose é regulada por três processos inter-relacionados:
· produção de glicose no fígado;
· captação de glicose e utilização pelos tecidos periféricos, principalmente musculatura estriada esquelética;
· as ações da insulina e dos hormônios contrarregulatórios (especialmente o glucagon).
· A principal função da insulina é aumentar a taxa de transporte de glicose para certas células do corpo, como as células musculares estriadas e adipócitos.
· A captação de glicose em outros tecidos periféricos, principalmente no cérebro, é independente de insulina.
· Nas células musculares, a glicose é então armazenada como glicogênio ou oxidada para gerar adenosina trifosfato (ATP) e intermediários metabólicos necessários para o crescimento celular.
· No tecido adiposo, a glicose é metabolizada em lipídeos, que são armazenados como gordura.
· Além de promover a síntese lipídica (lipogênese), a insulina também inibe a degradação lipídica (lipólise) nos adipócitos.
· Da mesma forma, a insulina promove a captação de aminoácidos e a síntese proteica enquanto inibe a degradação proteica. Assim, os efeitos metabólicos da insulina podem ser resumidos como anabólicos, com aumento da síntese e redução da degradação de glicogênio, lipídeos e proteínas.
· Além desses efeitos metabólicos, a insulina tem várias funções mitogênicas, incluindo o início da síntese de DNA em certas células e a estimulação de seu crescimento e diferenciação.
· A insulina reduz a produção de glicose no fígado.
· A insulina e o glucagon têm efeitos regulatórios opostos sobre a homeostase da glicose.
· Durante o estado de jejum, níveis reduzidos de insulina e níveis elevados de glucagon facilitam a gliconeogênese e a glicogenólise hepáticas (degradação do glicogênio), ao mesmo tempo que reduzem a síntese de glicogênio, evitando, desta forma, a hipoglicemia.
· Após uma refeição, os níveis de insulina aumentam e os níveis de glucagon caem em resposta à grande carga de glicose.
· O estímulo mais importante que desencadeia a liberação de insulina pelas células beta pancreáticas é a própria glicose.
· A ingestão oral de alimentos leva à secreção de múltiplos hormônios, nomeadamente as incretinas produzidas pelas células nos intestinos.
· Esses hormônios estimulam a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas, e também reduzem a secreção de glucagon e retardam o esvaziamento gástrico, o que promove a saciedade.
· O efeito da incretina está significativamente embotado em pacientes com diabetes tipo 2, e restaurar a função da incretina pode levar a um controle glicêmico melhorado e à perda de peso (através da restauração da saciedade).
· Nos tecidos periféricos, a insulina secretada se liga ao receptor de insulina, desencadeando uma série de respostas intracelulares que promovem a captação de glicose e a utilização pós-prandial de glicose, mantendo, assim, a homeostase da glicose.
Diabetes melito
· Diabetes é a doença metabólica mais comum, com incidência cumulativa de 5 a 10% em pessoas acima de 40 anos em países desenvolvidos, nos quais mais de 90% dos casos são de diabetes tipo 2.
· O diabetes melito é um grupo de distúrbios metabólicos caracterizados por hiperglicemia.
· Resulta de defeitos na secreção da insulina, na ação da insulina ou, mais comumente, ambas.
· Pré-diabetes: açúcar elevado no sangue que não atinge o critério aceito para um diagnóstico completo de diabetes.
· A hiperglicemia crônica e as consequentes anormalidades metabólicas do diabetes são frequentemente associadas a danos secundários em múltiplos sistemas de órgãos, especialmente rins, olhos, nervos e vasos sanguíneos.
· Os estilos de vida cada vez mais sedentários e os hábitos alimentares inadequados contribuíram para o aumento do diabetes e da obesidade, o que alguns denominaram epidemia de diabesidade.
Classificação
· Embora todas as formas de diabetes compartilhem a hiperglicemia como característica comum, as causas subjacentes da hiperglicemia variam amplamente.
· A grande maioria dos casos de diabetes se enquadra em uma de duas grandes classes:
· Diabetes tipo 1: doença autoimune caracterizada por destruição de células β pancreáticas e uma deficiência absoluta de insulina.
· Representa cerca de 5% a 10% de todos os casos e é o subtipo mais comum diagnosticado em pacientes com menos de 20 anos de idade.
· Diabetes tipo 2: causado por uma combinação de resistência periférica à ação da insulina e uma resposta secretória inadequada pelas células β pancreáticas (“deficiência relativa de insulina”)
· Aproximadamente 90% a 95% dos pacientes diabéticos têm diabetes tipo 2, e muitos deles estão acima do peso.
· Embora classicamente seja considerada de “início na idade adulta”, a prevalência do diabetes tipo 2 em crianças e adolescentes está aumentando em um ritmo alarmante devido às taxas crescentes de obesidade nessas faixas etárias.
Diabetes tipo 1
· O diabetes tipo 1 é uma doença autoimune em que a destruição das ilhotas é causada principalmente por células efetoras imunológicas que reagem contra antígenos endógenos das células beta.
· Caracterizado por severa deficiência de insulina decorrente da destruição das células β.
· O grau de deficiência insulínica é tão severo que os pacientes necessitam de terapia com insulina exógena a fim de evitar o rápido declínio a caquexia, desidratação, cetoacidose e morte.
· A maioria dos pacientes de diabetes tipo 1 recorre a atendimento médico dentro de semanas ou, no máximo, meses após seu início, tamanha sua severidade.
· Em contrapartida, o início do diabetes tipo 2 é insidioso, podendo a doença estar presente por vários anos antes do diagnóstico.
· A maioria dos pacientes o apresentam na infância e o diagnóstico raramente é feito depois dos 30 anos de idade.
· Quando a confirmação do diabetes tipo 1 (autoimune) é necessária, pode ser útil a quantificação de anticorpos contra descarboxilase do ácido glutâmico (GAD) e/ou células das ilhotas (ICA).
· Estes anticorpos podem ser detectáveis em indivíduos saudáveis (aproximadamente 2%), e a possibilidade de um resultado positivo no real diabetes autoimune diminui de acima de 85%, no início da doença, a taxas negligenciáveis depois de 10-15 anos.
· Indivíduos que não apresentam diabetes, mas que possuem níveis detectáveis de anti-GAD ou anti-ICAs, podem estar em maior risco de desenvolver diabetes tipo 1 (e outras doenças autoimunes), no futuro.
Etiologia
· O diabetes tipo 1 resulta, normalmente, de um ataque autoimune contra as células β pancreáticas.
· Em pacientes com outras doenças autoimunes (p. ex.doença de Addison, doença autoimune da tireoide, doença celíaca), parece que o ataque ao pâncreas é parte de um processo de múltiplos órgãos ou poliglandular.
· É marcado por índices sistêmicos do processo autoimune, como autoanticorpos circulantes contra células das ilhotas (os quais, em altas concentrações, podem ser fixadores de complemento) e mudanças nos níveis de linfócitos T e B circulantes. 
· O processo de destruição das células β geralmente leva vários meses e ocorre em ciclos de deterioração e remissão.
· A apresentação aguda do diabetes tipo 1 ocorre, usualmente, duranteuma deterioração aguda da função das células β, sendo a doença frequentemente descoberta por uma intercorrência.
· Após a recuperação do paciente, que adota uma dieta adequada e é tratado com insulina exógena, há uma melhora temporária da função das células β, conhecida clinicamente como “fase lua-de-mel”, durante a qual o controle glicêmico pode ser relativamente fácil de manter. 
· A fase lua-de-mel pode durar de 6 até 24 meses, ocasionalmente, e a função das células β pode ser enganosamente boa durante este período.
· Subsequentemente, a secreção de insulina e peptídeo C é perdida quase completamente; entretanto, o grau de qualquer função residual das células β pode determinar a facilidade com a qual o controle glicêmico pode ser alcançado com a terapia de insulina exógena.
· Apesar da destruição das células β ser a causa do diabetes melito tipo 1, outros prejuízos secundários ocorrem, inclusive resistência à insulina exógena, apesar disto ser mais comum no diabetes tipo 2.
· Fatores ambientais, especialmente infecções, estão envolvidos no diabetes tipo 1.
· Foi proposto que certos vírus (vírus da caxumba, rubéola e coxsackie B, em particular) possam ser desencadeantes, talvez porque alguns antígenos virais se assemelham aos antígenos das células beta, levando a destruição das ilhotas, mas essa ideia não está estabelecida de forma conclusiva.
· Estudos de associação ampla do genoma identificaram mais de 20 loci de suscetibilidade para o diabetes tipo 1.
· Destes, a associação mais forte é com os genes MHC de classe II (HLA-DR).
· Entre 90% e 95% dos pacientes brancos com diabetes tipo 1 têm HLADR3, ou DR4, ou ambos, ao contrário dos cerca de 40% dos indivíduos normais, e 40% a 50% dos pacientes são heterozigotos DR3/DR4, em comparação com 5% dos indivíduos normais.
· A maioria dos indivíduos que herdam esses alelos HLA não desenvolve diabetes, indicando que esses genes contribuem para a doença, mas que, por si só, não a causam.
· Vários genes não HLA também aumentam a suscetibilidade ao diabetes tipo 1, incluindo polimorfismos dentro do gene que codifica a própria insulina, bem como em CTLA4 e PTPN22.
· CTLA-4 é um receptor inibitório de células T, e PTPN-22 é uma proteína tirosina fosfatase; acredita-se que ambos inibem as respostas das células T, de modo que se espera que os polimorfismos que interferem em sua atividade funcional estabeleçam as condições para a ativação excessiva das células T.
· A anormalidade imune fundamental no diabetes tipo 1 é uma falha da autotolerância em células T específica para os antígenos das células beta.
· Uma consequência da perda de autotolerância é a produção de autoanticorpos contra antígenos de células beta, incluindo a insulina e a enzima descarboxilase do ácido glutâmico da célula beta, que são detectados no sangue de 70% a 80% dos pacientes.
Diabetes melito tipo 2
· O diabetes tipo 2 é a forma mais comum de diabetes melito no mundo. 
· O diabetes tipo 2 é uma doença complexa heterogênea e multifatorial que envolve interações entre a genética, fatores de risco ambientais e a inflamação.
· Geralmente é considerado um diagnóstico de exclusão, ou seja, pacientes são diagnosticados com diabetes tipo 2 porque não apresentam as características típicas do tipo 1.
· Os dois defeitos que caracterizam o diabetes tipo 2 são:
· diminuição da capacidade dos tecidos periféricos de responderem à insulina (resistência à insulina)
· disfunção de células beta que se manifesta como secreção inadequada de insulina diante da resistência à insulina e hiperglicemia
· A resistência à insulina antecede o desenvolvimento da hiperglicemia e, geralmente, está acompanhada por hiperinsulinemia e hiperfunção compensatória das células beta nos estágios iniciais da evolução do diabetes.
· O paciente típico de diabetes tipo 2 tem sobrepeso (média de IMC na apresentação acima de 27 kg/m2), com distribuição central da obesidade (avaliada mais convenientemente pela circunferência da cintura ou pela razão cintura: quadril), o que confere um risco independente e adicional ao do índice de massa corporal (IMC) elevado.
· Aumentos na massa de gordura abdominal, ganho de peso desde o período adulto jovem e um estilo de vida sedentário são fatores de risco relacionados à obesidade adicionais para diabetes.
· Outros fatores de risco ambientais independentes incluem nascer de uma mãe com diabetes melito gestacional, apresentar um peso excepcionalmente alto ou baixo ao nascer.
· Pacientes magros com diabetes tipo 2 tendem a apresentar deficiência insulínica mais severa.
· Graus mais altos de obesidade são associados a maior resistência à insulina.
· Dado que muitos indivíduos com resistência à insulina severa não apresentam diabetes e que alguns pacientes com diabetes tipo 2 têm baixa resistência à insulina, é provavelmente verdade dizer que a resistência à insulina não é uma causa necessária nem suficiente: em vez disso, algum grau de disfunção da célula β (como uma tendência herdada, resultado da disfunção da célula β, ou como parte de um processo degenerativo) é a condição sine qua non para diabetes tipo 2. 
· Tal disfunção da célula β pode tomar a forma de uma falta relativa da secreção de insulina ou de padrões anormais da secreção de insulina. 
· Tais anormalidades foram descritas em pacientes que, mais tarde, desenvolveram diabetes tipo 2, e incluem mudanças na amplitude e frequência dos pulsos secretores de insulina e a perda da secreção de insulina de primeira fase (o pulso inicial de secreção de insulina observado após uma refeição ou o teste de tolerância à glicose), com prolongamento e aumento da segunda fase (a última resposta observada depois de uma refeição). 
· Estas alterações da secreção de insulina são reversíveis após algumas formas de cirurgia bariátrica para obesidade mórbida em pacientes com diabetes tipo 2.
· A existência concomitante, em um indivíduo, de uma causa para a resistência à insulina (geralmente obesidade) e de uma causa para uma reserva secretória de insulina relativamente baixa prediz o início tardio do diabetes melito tipo 2.
Fatores genéticos no diabetes melito tipo 2
· Estudos familiares sugerem que o diabetes melito tipo 2 é fortemente hereditário.
· A história natural do diabetes tipo 2 e sua propensão a complicações de longo prazo varia entre as raças (como exemplos sendo a ausência relativa de doença do pé diabético em asiáticos britânicos e a alta prevalência de neuropatia diabética entre os descendentes afro-caribenhos).
· Na maioria dos pacientes com diabetes tipo 2, o padrão de hereditariedade sugere uma doença poligênica, com importante papel dos fatores ambientais, como obesidade e baixo nível de exercício.
· Técnicas de biologia molecular não mostraram, ainda, associação consistente do diabetes tipo 2 a quaisquer alterações da codificação da insulina no DNA, do receptor de insulina ou dos peptídeos transportadores de glicose.
· Anormalidades do gene da glicoquinase e de certos genes de fator nuclear hepático têm sido apontadas como causa de alguns casos de diabetes tipo MODY, mas não de diabetes tipo 2.
· Evidências adicionais para uma base genética surgiram a partir de estudos recentes de associação ampla do genoma em larga escala, que identificaram dezenas de loci de suscetibilidade denominados genes diabetogênicos. 
· Ao contrário do diabetes tipo 1, no entanto, a doença não está ligada a genes envolvidos na tolerância e regulação imunológica (p. ex., HLA, CTLA4).
Defeitos glicorregulatórios no diabetes melito tipo 2
· A causa exata do diabetes melito tipo 2 é desconhecida.
· A hiperglicemia é decorrente da alta produção hepática de glicose e, em menor grau, falência do músculo esquelético na captação da glicose e seu armazenamento como glicogênio.
· Apesar de muitos fatores contribuírem para estes dois defeitos, eles podem ser amplamente categorizados em três grupos: deficiência/disfunção das células β, resistência à insulina e alterações da disponibilidade de glicose mediada por outros fatores que não a insulina.
Deficiência/disfunção dascélulas β no diabetes melito 2
· A função das células beta realmente aumenta no início do processo da doença na maioria dos pacientes com diabetes tipo 2, principalmente como uma medida compensatória para combater a resistência à insulina e manter a euglicemia.
· Com o tempo, as células beta tornam-se incapazes de se adaptar às demandas em longo prazo da resistência à insulina periférica e o estado hiperinsulinêmico dá lugar a um estado de deficiência relativa de insulina.
· Diversos mecanismos foram implicados na disfunção das células beta no diabetes tipo 2, incluindo os seguintes:
· Excesso de ácidos graxos livres que comprometem a função das células beta e atenuam a liberação de insulina (lipotoxicidade).
· Hiperglicemia crônica (glicotoxicidade).
· O “efeito incretina” anormal, que leva à secreção reduzida de hormônios que promovem a liberação de insulina.
· Substituição das ilhotas por substância amiloide, presente em mais de 90% das “ilhotas diabéticas”. Não está claro se o amiloide é uma causa ou efeito do “esgotamento” das células beta.
· Polimorfismos associados a um risco aumentado ao longo da vida para diabetes tipo 2 em genes que controlam a secreção de insulina.
Resistência à insulina no diabetes melito tipo 2
· Estado em que são necessárias quantidades de insulina maiores que as normais para desencadear uma resposta quantitativamente normal [à glicose].
· A resistência à insulina é definida como a incapacidade dos tecidos-alvo em responder normalmente à insulina.
· O fígado, músculos esqueléticos e tecido adiposo são os principais tecidos onde a resistência à insulina se manifesta da seguinte forma:
· Falha na inibição da produção de glicose endógena (gliconeogênese) no fígado, o que contribui para altos níveis de glicemia em jejum.
· Captação de glicose e síntese de glicogênio anormalmente reduzidos na musculatura esquelética após uma refeição, o que contribui para um elevado nível de glicemia pós-prandial.
· Falha na inibição da lipase hormônio-sensível no tecido adiposo, levando ao excesso de ácidos graxos livres (AGLs) circulantes, o que, como será discutido, exacerba o estado de resistência à insulina.
· Poucos fatores desempenham um papel tão importante no desenvolvimento da resistência à insulina como a obesidade.
· A associação entre obesidade e diabetes tipo 2 foi reconhecida há décadas, sendo a obesidade visceral comum na maioria dos pacientes afetados.
· A resistência à insulina está presente mesmo com obesidade simples não acompanhada por hiperglicemia, indicando uma anormalidade fundamental da sinalização de insulina em estados de excesso de gordura.
· Não é apenas a quantidade absoluta, mas também a distribuição da gordura corporal que tem efeito sobre a sensibilidade à insulina: a obesidade central (gordura abdominal) apresenta maior probabilidade de estar associada à resistência à insulina do que a obesidade periférica (glútea/subcutânea).
· A obesidade pode afetar negativamente a sensibilidade à insulina de várias formas:
· Excesso de AGLs: o nível de triglicerídeos intracelulares frequentemente encontra-se aumentado de forma acentuada nos músculos e no fígado em indivíduos obesos, presumivelmente porque o excesso de AGLs circulante é absorvido por esses órgãos.
· O tecido adiposo central é mais “lipolítico” do que o tecido adiposo periférico, o que pode explicar as consequências particularmente nocivas do padrão central de distribuição de gordura.
· Os triglicerídeos intracelulares e os produtos do metabolismo dos ácidos graxos são potentes inibidores da sinalização de insulina e resultam em um estado de resistência à insulina adquirida.
· Adipocinas: o tecido adiposo não é meramente um depósito passivo de armazenamento de gordura; ele também é um órgão endócrino que libera hormônios em resposta a mudanças no estado metabólico.
· Algumas adipocinas promovem hiperglicemia e outras (como a leptina e a adiponectina) diminuem a glicemia, em parte ao aumentar a sensibilidade à insulina dos tecidos periféricos.
· Os níveis de adiponectina estão reduzidos na obesidade, contribuindo, assim, para a resistência à insulina.
· Inflamação: um meio inflamatório permissivo (mediado por citocinas pró-inflamatórias que são secretadas em resposta a excesso de nutrientes, como AGLs) resulta em resistência periférica à insulina e disfunção de células beta.
· O excesso de AGLs dentro de macrófagos e células beta pode ativar o inflamassoma, um complexo multiproteico citoplasmático que leva à secreção da citocina interleucina (IL-1 β).
· A IL-1 β estimula a secreção de citocinas pró-inflamatórias adicionais por macrófagos, ilhotas e outras células, e a IL-1, bem como outras citocinas, promovem a resistência à insulina nos tecidos periféricos.
Alterações da disponibilidade de glicose não mediada pela insulina no diabetes melito tipo 2
· A maior parte da eliminação de glicose do plasma ocorre independentemente de insulina.
· Este processo, amplamente via GLUT1, encontra-se defeituoso no diabetes tipo 2 e contribui para a hiperglicemia, apesar de o mecanismo ser incerto. 
· Mudanças no fluxo sanguíneo nos tecidos, no diabetes, particularmente no músculo esquelético, pode também reduzir a eliminação de glicose do plasma.
Associações ao diabetes melito tipo 2
Síndrome metabólica e obesidade
· O termo síndrome metabólica tem sido aplicado a uma constelação de achados dominados pela obesidade visceral, acompanhados de resistência à insulina, intolerância à glicose e fatores de risco cardiovascular como hipertensão e perfis lipídicos anormais. Os indivíduos com síndrome metabólica apresentam alto risco para o desenvolvimento de diabetes tipo 2.
· As características incluem resistência à insulina, dislipidemia, obesidade (particularmente obesidade abdominal) e hipertensão, entre outros.
· Indivíduos com síndrome metabólica, com ou sem diabetes, têm predisposição aumentada a aterosclerose, e sujeitos com intolerância à glicose (diabetes melito tipo 2 ou TGD) têm maior predisposição para aterosclerose mediada por estes fatores de risco associados.
· A história natural do diabetes tipo 2 geralmente envolve uma evolução de tolerância normal à glicose a prejuízo da tolerância à glicose (é comum estar acompanhada por outras características de síndromes de resistência à insulina) até o início do diabetes em si, seguida por uma falência contínua das células beta, resultando na necessidade de insulina exógena. A obesidade, baixos níveis de atividade física ou outros fatores hereditários podem acelerar esta evolução.
· As associações morfológicas do diabetes melito tipo 2 incluem baixa estatura (em torno de 1 a 4 cm comparados com sujeito não diabéticos), com obesidade do tipo androide (também conhecida como “maçã”, obesidade no tronco, central ou visceral) marcada por uma alta razão cintura:quadril, baixa densidade capilar no músculo esquelético e altas razões de fibras de contração muscular lenta: rápida. 
· A resistência à insulina é uma característica proeminente da obesidade, especialmente no tipo androide, mesmo na ausência de diabetes, e a obesidade identifica, de maneira poderosa dentro de uma população, indivíduos com alto risco de desenvolver diabetes tipo 2. 
· A hiperinsulinemia compensatória é marcada na obesidade e contribui para a dislipidemia associada e, provavelmente, para a hipertensão.
Hipertensão
· A prevalência de hipertensão em pacientes obesos com diabetes tipo 2 aproxima-se de 50% em algumas séries.
· Em pacientes com diabetes tipo 1 ou tipo 2 e hipertensão e caracteristicamente tem retenção de sódio e natriurese prejudicada: o sódio corporal trocável está aumentado em média 10%.
· Esta anormalidade é observada até mesmo antes do desenvolvimento de quaisquer complicações clínicas detectáveis do diabetes. 
· Possíveis mecanismos de retenção de sódio incluem hiperatividade de transportadores tubulares de sódio induzida por hiperinsulinemia, filtração glomerular de glicose aumentada, levando a aumento do cotransporte tubular proximal de sódio-glicose, extravasamento extravascularde fluido com sódio e, em estágios avançados, prejuízo renal.
· A atividade da renina plasmática e as concentrações de angiotensina 2, aldosterona e catecolaminas são geralmente normais em pacientes tipo 1 e tipo 2 bem controlados glicemicamente. Por outro lado, as concentrações plasmáticas de peptídeo natriurético estão geralmente aumentadas e uma exagerada reatividade vascular a noradrenalina (norepinefrina) angiotensina 2 é comum, mesmo em diabetes tipo 1 e tipo 2 sem complicações.
· No diabetes tipo 1, a hipertensão é fortemente ligada ao desenvolvimento da nefropatia diabética.
· Dados do UKPDS confirmam a impressão clínica de que a hipertensão no diabetes tipo 2 é geralmente refratária ao tratamento. Normalmente, uma combinação de três agentes anti-hipertensivos era necessária para manter um bom controle da pressão arterial.
Dislipidemia
· O diabetes é fortemente associado a alterações do metabolismo de lipídeos.
· A glicação não enzimática de apolipoproteínas prejudica a eliminação de lipoproteínas. A insulina é o principal regulador antilipolítico por meio de sua inibição da lipase sensível a hormônio. Esta enzima decompõe o triglicerídeo do tecido adiposo e, consequentemente, mobiliza estoques de gordura para subsequente utilização. 
· Como resultado de sua regulação pela insulina, a lipase sensível a hormônio é mais ativa no estado de jejum e menos ativa no estado alimentado. 
· No diabetes, a inibição mediada por insulina é atenuada ou perdida, assim, a decomposição dos estoques de gordura permanece mesmo que o alimento esteja disponível. 
· A liberação descontrolada de ácidos graxos livres é seguida por sua captação pelo fígado de maneira dependente de concentração.
· Os ácidos graxos livres são metabolizados por β-oxidação, mas uma vez que sua concentração exceda a capacidade para oxidação, estes serão reesterificados com glicerol para formar triacilglicerol (triglicéride), que leva a um aumento da taxa de síntese (e, portanto, a liberação) de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), ricas em triglicérides. A eliminação periférica de VLDL-triglicéride pode ser prejudicada porque a insulina é necessária para sintetizar e secretar a lipoproteína lipase, a principal enzima responsável por eliminar o VLDL-triglicéride.
· O diabetes melito tipo 2 está associado a baixas concentrações plasmáticas de lipoproteínas de alta densidade (HDL), as quais, por agirem como antioxidante, podem limitar a peroxidação lipídica, que é um dos fatores responsáveis pela formação de ateroma. Isto pode contribuir para risco cardiovascular elevado no diabetes, mas altas concentrações de VLDL-colesterol e triglicérides também podem contribuir.
· A concentração total de colesterol no plasma é geralmente normal no diabetes tipo 2, mas as razões HDL:LDL e HDL:colesterol total são geralmente baixas.
· No diabetes tipo 1, o controle glicêmico pobre é tipicamente associado a altas concentrações plasmáticas de VLDL-colesterol, LDL-colesterol e triglicérides, e às vezes com baixas concentrações de HDL-colesterol. A concentração de triglicérides diminui em resposta ao aumento do controle glicêmico e as alterações de VLDL e LDL também melhoram, em geral. 
· Em contraste aos pacientes com diabetes tipo 2, aqueles com diabetes tipo 1 bem controlada geralmente atingem concentrações lipídicas plasmáticas similares àquelas observadas em grupos não diabéticos; as concentrações de HDL podem até ser elevadas.
Lipotoxicidade e glicotoxicidade
Lipotoxicidade
· As consequências do acúmulo de lipídeos em tecidos magros incluem esteatose hepática, cardiomiopatia induzida por lipídeos, resistência à insulina e diabetes melito tipo 2.
· Em humanos com lipodistrofia generalizada, o tratamento de longo prazo com leptina melhora drasticamente a resistência à insulina, a hiperlipidemia e a esteatose hepática.
· Os ácidos graxos não esterificados podem induzir a resistência à insulina no músculo por meio de, no mínimo, três mecanismos possíveis: 
· via ciclo da glicose-ácido graxo, em que o aumento de citrato intracelular derivado de gordura leva ao desvio da glicose do ciclo do ácido tricarboxílico; 
· via efeito de intermediários como diacilglicerol, que aumenta a atividade da proteína quinase C, portanto, fosforilando e inativando o receptor de insulina e o substrato do receptor de insulina 1 (IRS1); 
· por meio da ativação da via do fator de transcrição NFκB, que possui possíveis efeitos vasculares que podem contribuir para o aumento do dano vascular observado que precede a hiperglicemia.
· No fígado, os AGNEs inibem a supressão de glicogenólise pela insulina. 
· Outros mecanismos incluem a modulação de adipocinas, tais como o fator de necrose tumoral α (TNF-α), o qual pode promover a resistência à insulina, e a adiponectina, que a diminui.
· Os AGNEs podem ser capazes de causar diabetes naqueles com predisposição genética para disfunção da célula β, mas não naqueles com reserva normal de células β.
Glicotoxicidade
· A elevação aguda da concentração de glicose plasmática a níveis muito altos é capaz de induzir um estado de resistência à insulina caracterizado pelo prejuízo da secreção de insulina em resposta à glicose.
· A elevação da glicemia a níveis acima dos fisiológicos, quando transiente e na presença de massa normal de células β, potencializa a secreção de insulina em humanos e animais, mas a reduz em outras condições.
· No mesmo sentido, o rigoroso controle metabólico é capaz de induzir melhoras tanto na secreção de insulina quanto em sua sensibilidade, mas não recupera a normalidade.
· É provável que múltiplos mecanismos contribuam para este efeito, inclusive mudanças no Km dos sistemas de detecção de glicose, tais como glicoquinase/hexoquinase, o que pode resultar em alteração da curva dose-resposta das células das ilhotas a concentrações de glicose no sangue, mudança das taxas de pró-insulina a secreção de insulina e alteração na atividade funcional dos canais de potássio sensíveis a sulfonilureia, que estão presentes na membrana. 
· É provável que o período de “lua de mel”, geralmente observado no início do diabetes tipo 1, seja, ao menos em parte, atribuível à redução da glicotoxicidade.
Mecanismos de dano tecidual diabético
Complicações metabólicas agudas do diabetes
Apresentação inicial
· Nos primeiros 1 ou 2 anos após a manifestação de diabetes tipo 1 manifesto (chamado período de lua de mel), os requisitos de insulina exógena podem ser mínimos devido à secreção residual de insulina, mas, com o tempo, a reserva de células beta esgota-se e a insulina exógena torna-se essencial no controle da hiperglicemia.
· O início do diabetes é marcado por poliúria, polidipsia, polifagia (conhecida como a tríade clássica do diabetes), e em casos graves, cetoacidose, todos resultantes de alterações metabólicas.
· Uma vez que a insulina é um importante hormônio anabólico, sua deficiência tem efeitos generalizados.
· A assimilação de glicose no tecido muscular e adiposo é fortemente diminuída ou abolida.
· O armazenamento de glicogênio no fígado e nos músculos cessa, e as reservas são esgotadas pela glicogenólise.
· A hiperglicemia resultante excede o limiar renal de reabsorção e a glicosúria ocorre.
· A glicosúria induz a diurese osmótica e a poliúria, causando a perda de água e eletrólitos.
· A perda renal de água combinada com a hiperosmolaridade, devido ao aumento dos níveis de glicose no sangue, tende a repletar a água intracelular, deflagrando osmorreceptores no cérebro. Esta sequência de eventos gera sede intensa (polidipsia).
· A deficiência de insulina leva ao catabolismo de proteínas e gorduras.
· Os aminoácidos gliconeogênicos produzidos por proteólise são captados pelo fígado e utilizados como “substrato” para a produção de glicose.
· O catabolismo das proteínas e gorduras induz um balanço energético negativo, que, por sua vez, leva ao aumento do apetite (polifagia), completando, assim, a tríade clássica.
· Apesar do aumento do apetite, os efeitos catabólicos dominam, resultando em perda de peso e fraqueza muscular.· A combinação de polifagia e perda de peso é paradoxal e deve sempre apontar para a possibilidade de diabetes.
Cetoacidose diabética e coma hiperosmolar não cetótico
· Em pacientes com diabetes tipo 1, desvios significativos da ingestão dietética normal, atividade física incomum, infecção ou qualquer outra forma de estresse podem piorar o desequilíbrio metabólico, levando à cetoacidose diabética.
· A glicose plasmática geralmente está na faixa de 500 a 700 mg/dL como resultado da deficiência absoluta de insulina e dos efeitos sem oposição dos hormônios contrarregulatórios (epinefrina, glucagon).
· A hiperglicemia acentuada causa diurese osmótica e desidratação características do estado cetoacidótico.
· O segundo maior efeito é a ativação da maquinaria cetogênica.
· A deficiência de insulina leva à ativação da lipase hormônio-sensível, com consequente degradação excessiva dos estoques adiposos, dando origem a AGLs aumentados, que são oxidados pelo fígado para produzir cetonas.
· A cetogênese é um fenômeno adaptativo para tempos de fome, gerando cetonas como fonte de energia para consumo por órgãos vitais (p. ex., o cérebro). 
· A taxa na qual as cetonas são formadas pode exceder a taxa na qual elas podem ser usadas pelos tecidos periféricos, levando a cetonemia e cetonúria. Se a excreção urinária de cetonas estiver comprometida pela desidratação, as cetonas acumuladas diminuem o pH sanguíneo, resultando em acidose metabólica.
· O diabetes tipo 2 também pode se manifestar com poliúria e polidipsia.
· No estado descompensado, pacientes com diabetes tipo 2 podem desenvolver coma hiperosmolar não cetótico.
· Esta síndrome é engendrada pela desidratação grave resultante da diurese osmótica prolongada e da perda de líquido urinário devido à hiperglicemia crônica.
· A ausência de cetoacidose e seus sintomas (náuseas, vômitos, dificuldades respiratórias) atrasam o reconhecimento da gravidade da situação até o início da desidratação grave e coma.
Complicações crônicas do diabetes
· A morbidade associada ao diabetes de longa duração, de qualquer tipo, resulta das complicações crônicas causadas pela hiperglicemia, e do dano resultante induzido nas artérias musculares de grande e médio calibre (doença macrovascular diabética) e nos pequenos vasos (doença microvascular diabética).
· A doença macrovascular provoca aterosclerose acelerada entre os diabéticos, resultando em aumento do infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico e isquemia das extremidades inferiores.
· Os efeitos da doença microvascular são mais profundos na retina, nos rins e nos nervos periféricos, resultando em retinopatia, nefropatia e neuropatia diabéticas, respectivamente.
Patogenia das complicações crônicas do diabetes
· A patogenia das complicações em longo prazo do diabetes é multifatorial, embora a hiperglicemia persistente (glicotoxicidade) pareça ser um mediador chave.
· Pelo menos três vias metabólicas distintas parecem estar envolvidas na patogenia das complicações de longo prazo; é provável que todos eles desempenhem um papel de uma maneira que é específica ao tecido.
· Formação de produtos finais da glicação avançada (AGEs): os AGEs são formados como resultado de reações não enzimáticas entre precursores intracelulares derivados da glicose e os grupos amino de proteínas.
· A taxa de formação de AGE encontra-se altamente acelerada pela hiperglicemia.
· Os AGEs se ligam a um receptor específico (RAGE), que é expresso em células inflamatórias (macrófagos e células T), endotélio e músculo liso vascular. Os efeitos prejudiciais da sinalização AGE-RAGE dentro do compartimento vascular incluem:
· Liberação de citocinas e fatores de crescimento, incluindo o fator de crescimento transformante β (TGFβ), que leva à deposição de excesso de material da membrana basal e o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), implicado na retinopatia diabética.
· Geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) em células endoteliais.
· Aumento da atividade pró-coagulante em células endoteliais e macrófagos.
· Intensificação da proliferação de células do músculo liso vascular e da síntese de matriz extracelular.
· Os AGEs podem fazer diretamente ligação cruzada com proteínas da matriz extracelular, as quais podem capturar outras proteínas plasmáticas ou intersticiais; por exemplo, a LDL fica presa nas paredes de grandes vasos modificados pelo AGE, acelerando a aterosclerose, enquanto a albumina pode ficar presa nas paredes capilares, respondendo, em parte, pelo espessamento da membrana basal que é característico da microangiopatia diabética.
· Ativação da proteína cinase C (PKC): acontece por íons de cálcio e pelo segundo mensageiro diacilglicerol (DAG), e é uma importante via de transdução de sinal em muitos sistemas celulares.
· A hiperglicemia intracelular pode estimular a síntese de novo de DAG a partir de intermediários glicolíticos e, assim, causar a ativação da PKC. Os efeitos posteriores da ativação da PKC são numerosos e incluem a produção de moléculas pró-angiogênicas, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), implicado na neovascularização observada na retinopatia diabética, e de moléculas pró-fibrogênicas, como o fator de crescimento transformante β, levando a uma deposição aumentada de material da matriz extracelular e da membrana basal.
· Perturbações nas vias de poliol: em alguns tecidos que não requerem insulina para o transporte da glicose (p. ex., nervos, cristalino, rins, vasos sanguíneos), a hiperglicemia leva a um aumento da glicose intracelular que é então metabolizada pela enzima aldose redutase em sorbitol, um poliol e, posteriormente, em frutose, em uma reação que usa NADPH como um cofator. 
· O NADPH também é requerido pela enzima glutationa redutase, em uma reação que regenera a glutationa reduzida (GSH).
· A GSH é um dos importantes mecanismos antioxidantes na célula e reduções na GSH aumentam a suscetibilidade celular ao estresse oxidativo. Nos neurônios, a hiperglicemia persistente parece ser a principal causa subjacente da neuropatia diabética (neurotoxicidade por glicose).
Características clínicas do diabetes crônico
· As sequelas em longo prazo dos diabetes tipo 1 e 2, decorrente da hiperglicemia descontrolada ou mal controlada, são semelhantes e são responsáveis por grande parte da morbidade e mortalidade em diabéticos.
· Na maioria dos casos, essas complicações aparecem aproximadamente 15 a 20 anos após o início da hiperglicemia.
· As complicações macrovasculares, como infarto do miocárdio, insuficiência vascular renal e acidentes vasculares encefálicos, são as causas mais comuns de mortalidade no diabetes de longa duração.
· Os diabéticos têm uma incidência entre duas a quatro vezes maior de doença arterial coronariana e um risco quatro vezes maior de morte por complicações cardiovasculares do que os não diabéticos.
· O diabetes geralmente é acompanhado por condições subjacentes que favorecem o desenvolvimento de eventos cardiovasculares adversos, incluindo hipertensão e dislipidemia.
· A característica distintiva das doenças cardiovasculares é a aterosclerose acelerada das artérias de grande e médio calibre (ou seja, doença macrovascular). 
· A importância da obesidade na patogenia da resistência à insulina é um fator de risco independente para o desenvolvimento da aterosclerose.
· A nefropatia diabética é uma das principais causas de doença renal em estágio terminal nos Estados Unidos.
· A manifestação mais precoce da nefropatia diabética é o aparecimento de pequenas quantidades de albumina na urina (>30mg/dia, porém <300 mg/dia).
· Sem intervenções específicas, aproximadamente 80% dos pacientes com diabetes tipo 1 e 20% a 40% daqueles com diabetes tipo 2 desenvolverão nefropatia manifesta com macroalbuminúria (excreção de >300 mg/dia) nos 10 a 15 anos subsequentes, geralmente acompanhada pelo aparecimento de hipertensão.
· A progressão desde nefropatia franca até doença renal em estágio terminal é altamente variável e é evidenciada por uma queda progressiva na taxa de filtração glomerular.· Nos 20 anos após o diagnóstico, mais de 75% dos indivíduos com diabetes tipo 1 e cerca de 20% daqueles com diabetes tipo 2 com nefropatia franca desenvolverão doença renal terminal, necessitando de diálise ou transplante renal.
· A deficiência visual, às vezes até a cegueira total, é uma das consequências mais temidas do diabetes de longa duração.
· O diabetes é a quarta principal causa de cegueira adquirida nos Estados Unidos.
· Aproximadamente 60% a 80% dos pacientes desenvolvem alguma forma de retinopatia diabética cerca de 15 a 20 anos após o diagnóstico. 
· A lesão fundamental da retinopatia – a neovascularização – é atribuível à superexpressão, induzida pela hipóxia, do VEGF na retina.
· O tratamento atual para esta condição inclui a injeção intravítrea de agentes antiangiogênicos.
· A neuropatia diabética pode produzir uma variedade de síndromes clínicas, afligindo o sistema nervoso central, nervos sensório-motores periféricos e sistema nervoso autônomo.
· O padrão mais frequente de acometimento nervoso é uma polineuropatia distal e simétrica das extremidades inferiores que afeta tanto a função motora quanto a sensorial
· Ao longo do tempo, as extremidades superiores também podem ser acometidas, aproximando-se, assim, de um padrão de polineuropatia de “luvas e meias”.
· Outras formas incluem a neuropatia autonômica, que produz distúrbios na função intestinal e da bexiga e, às vezes, impotência sexual, e a mononeuropatia diabética, que pode se manifestar como súbita queda do pé ou do punho ou paralisias isoladas do nervo craniano.
· Os pacientes diabéticos são afligidos por uma maior suscetibilidade a infecções da pele, tuberculose, pneumonia e pielonefrite.
· As infecções causam cerca de 5% das mortes relacionadas com o diabetes.
· Em um indivíduo com neuropatia diabética, uma infecção trivial em um dos dedos do pé pode ser o primeiro evento em uma longa sucessão de complicações (gangrena, bacteremia, pneumonia) que podem acabar levando à morte.
Testes e exames diagnósticos
· A glicemia geralmente é mantida em um intervalo muito rigoroso, geralmente de 70 a 100 mg/dL.
· De acordo com a American Diabetes Association (ADA) e a Organização Mundial de Saúde (OMS), os critérios diagnósticos para diabetes incluem:
· Glicemia de jejum ≥ a 126 mg/dL e/ou
· Glicemia casual ≥ a 200 mg/dL (em um paciente com sinais hiperglicêmicos clássicos, discutidos mais tarde) e/ou
· Glicemia de 2 horas ≥ a 200 mg/dL após a realização de um teste oral de tolerância à glicose com uma sobrecarga de 75g e/ou
· Nível de hemoglobina glicada (HbA1C) maior ou igual a 5,7% (a hemoglobina glicada é discutida com mais detalhes sob complicações crônicas do diabetes).
· Todos os testes, exceto o teste de glicemia casual em um paciente com sinais hiperglicêmicos clássicos, precisam ser repetidos e confirmados em outro dia.
· Muitas condições agudas associadas ao estresse, como infecções graves, queimaduras ou trauma, podem levar à hiperglicemia transitória devido à secreção de hormônios como catecolaminas e cortisol que se opõem aos efeitos da insulina. O diagnóstico de diabetes requer persistência da hiperglicemia após a resolução da doença aguda.
· Os critérios da OMS consideram os valores de jejum e de 120 min no teste oral de tolerância à glicose (TOTG). 
· A tolerância alterada à glicose (pré-diabetes) é definida como:
· Glicemia de jejum entre 100 e 125 mg/dL (“glicemia de jejum alterada”) e/ou
· Glicemia plasmática de 2 horas entre 140 e 199 mg/dL após um teste de tolerância oral à glicose e/ou
· Nível de hemoglobina glicada (HbA1C) entre 5,7% e 6,4%.
· Até um quarto dos indivíduos com tolerância alterada à glicose desenvolverão diabetes manifesta nos próximos 5 anos, com fatores de risco adicionais, como obesidade e história familiar, aumentando esse risco. Além disso, indivíduos com pré-diabetes apresentam alto risco de doença cardiovascular.
Mecanismo de ação da Glibenclamida
· Este medicamento é destinado ao tratamento oral do diabetes mellitus não insulinodependente (tipo 2 ou diabetes do adulto), quando os níveis sanguíneos de glicose não podem ser controlados apenas por dieta, exercício físico e redução de peso.
· A glibenclamida pertence à classe dos antidiabéticos orais das sulfonilureias de segunda geração, que auxiliam do tratamento da diabetes melito tipo 2 através da indução do aumento da secreção de insulina pelo pâncreas.
· As sulfonilureias foram introduzidas no tratamento da DM2 há cerca de 50 anos e são constituídas por uma estrutura comum, a sulfa, associada à ureia que confere suas características anti-hiperglicêmicas.
· O mecanismo de ação da glibenclamida já é bem descrito e se dá pela inibição dos canais de K+ ATP, por uma ligação de alta afinidade com a subunidade SUR1 e de baixa afinidade com o Kir6.2.
· Estas interações levam a despolarização na membrana plasmática e sequente abertura de canais de cálcio.
· O cálcio intracelular em altas concentrações no interior das células é o desencadeante fundamental para a secreção de vesículas de insulina para a circulação.
· Após dose única matinal, o efeito hipoglicemiante permanece detectável por, aproximadamente, 24 horas.
· A glibenclamida é rapidamente absorvida após administração oral e não é significativamente afetada por alimentos.
· Efeitos colaterais: hipoglicemia e ganho de peso devido a alta indução de secreção de insulina.