Fisiopatologia do Diabetes Mellitus

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NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 1 
 
 
Diabetes  é o aumento da excreção de qualquer coisa pelo rim 
• Se há aumento da excreção de glicose  Diabetes Melito 
• Se há aumento da excreção de água  Diabetes insipidus 
etc 
PÂNCREAS ENDÓCRINO 
- O pâncreas endócrino consiste em cerca de 1 milhão de grupos de células, as ilhotas de Langerhans, as 
quais contêm 4 tipos principais de célula e 2 tipos menores 
- Os 4 tipos principais são as células β, α, δ e PP (polipeptídeo pancreático), que podem ser diferenciados 
por características ultraestruturais de seus grânulos e por seu conteúdo hormonal 
 As células β produzem insulina, que regula a utilização da glicose em tecidos e reduz os níveis de 
glicose no sangue 
 As células α secretam glucagon, que estimula a glicogenólise no fígado e, portanto, aumenta o 
açúcar no sangue 
 As células δ contêm somatostatina, que suprime tanto a liberação de insulina quanto de glucagon 
 As células PP secretam um polipeptídeo pancreático que é responsável por diversos efeitos 
gastrointestinais, como, por exemplo, a estimulação da secreção de enzimas gástricas e intestinais e 
a inibição da mobilidade intestinal 
- Essas células não somente estão presentes nas ilhotas, como também estão espalhadas no pâncreas 
exócrino 
- Os 2 tipos celulares raros são as células D1 e as células enterocromafins 
 As células D1 produzem um polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP), um hormônio que induz a 
glicogenólise e a hiperglicemia; esse hormônio também estimula a secreção de líquido 
gastrointestinal e causa diarreia secretória 
 As células enterocromafinas sintetizam serotonina e dão origem aos tumores pancreáticos, que 
causam a síndrome carcinoide 
DIABETES MELITO: 
- É um grupo de distúrbios metabólicos que compartilham a característica subjacente comum da 
hiperglicemia 
- A hiperglicemia no diabetes resulta de um defeito na secreção de insulina, na ação da insulina, ou, mais 
comumente, em ambas 
- A hiperglicemia crônica e a desrregulação metabólica concomitante podem estar associadas a danos 
secundários em múltiplos sistemas de órgãos, especialmente rins, olhos, nervos e vasos sanguíneos 
DIAGNÓSTICO: 
- Os valores da glicose sanguínea são normalmente mantidos em uma faixa muito estreita – de 70-120 ml/dl 
- Os critérios de diagnóstico do diabetes incluem: 
 
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1. Glicose no plasma em jejum ≥ 126 mg/dL 
2. Glicose no plasma aleatório ≥ 200 mg/dL (em um paciente com sinais hiperglicêmicos clássicos) 
3. Glicose no plasma de 2 horas ≥ 200 mg/dL durante a realização de um teste oral de tolerância à 
glicose (OGTT) com uma dose de carga de 75 g 
4. Nível de hemoglobina glicosilada (HbA1C ) ≥ 6,5% 
- Todos os testes, exceto o teste aleatório de glicose no sangue realizado em um paciente com sinais 
clássicos de hiperglicemia, precisam ser repetidos e confirmados noutra ocasião. Se houver discordância 
entre os 2 testes (p. ex., nível de glicemia em jejum e HbA1C), então o resultado com maior grau de 
anomalia é considerado para a avaliação 
- Deve-se prestar atenção também ao fato de que muitos estresses agudos, como infecções graves, 
queimaduras ou traumas, podem levar à hiperglicemia transitória, em virtude da secreção de hormônios 
como catecolaminas e cortisol, que se opõem à ação da insulina 
- O diagnóstico do diabetes requer persistência de hiperglicemia após a resolução da doença aguda 
- A tolerância diminuída à glicose (pré-diabetes) é definida como: 
1. Glicose no plasma em jejum entre 100 e 125 mg/dL (“glicemia de jejum alterada”) 
2. Glicose de 2 horas no plasma entre 140 e 199 mg/dL após uma glicose de 75 g TOTG e/ou; 
3. Nível de hemoglobina glicosilada (HbA1C ) entre 5,7% e 6,4% 
CLASSIFICAÇÃO: 
- Embora todas as formas de diabetes melito compartilhem a hiperglicemia como característica comum, as 
alterações subjacentes envolvidas no desenvolvimento da hiperglicemia variam amplamente 
- A maioria dos casos de diabetes se encaixa em uma das 2 grandes classes: 
 DM tipo 1  é uma doença autoimune caracterizada pela destruição das células β e por deficiência 
absoluta de insulina. É responsável por aproximadamente 5% a 10% de todos os casos e consiste 
no subtipo mais comum diagnosticado nos pacientes com menos de 20 anos 
 
 DM tipo 2  é causado pela combinação de resistência periférica à ação da insulina e resposta 
secretória inadequada das células β pancreáticas (“deficiência relativa de insulina”) 
Aproximadamente 90% a 95% dos pacientes diabéticos têm o diabetes do tipo 2, e a maioria deles é 
obesa 
Embora classicamente considerada como “de início na vida adulta”, a prevalência do tipo 2 do 
diabetes em crianças e adolescentes está se ampliando a passos alarmantes, devido ao aumento 
das taxas de obesidade nesses grupos etários 
 
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- Embora os principais tipos de diabetes tenham mecanismos patogênicos diferentes, as complicações de 
longo prazo que afetam rins, olhos, nervos e vasos sanguíneos são as mesmas, assim como o são as 
principais causas de morbidade e morte 
HOMEOSTASE DA GLICOSE: 
- A homeostase normal da glicose é fortemente regulada por 3 processos inter-relacionados: 
 produção de glicose no fígado; 
 captação de glicose e utilização pelos tecidos periféricos, principalmente músculos esqueléticos; 
 ações da insulina e de hormônios contrarregulatórios, incluindo glucagon, na captação de glicose e 
no metabolismo 
- A insulina e o glucagon têm efeitos regulatórios opostos na homeostase da glicose 
- Durante o estado de jejum, os níveis baixos de insulina e altos de glucagon facilitam a gliconeogênese 
hepática e a glicogenólise (quebra de glicogênio) enquanto diminuem a síntese de glicogênio, evitando, 
assim, a hipoglicemia. Logo, os níveis plasmáticos de glicose no jejum são determinados primariamente pela 
produção de glicose hepática 
- Após uma refeição, os níveis de insulina aumentam e os níveis de glucagon caem em resposta à grande 
carga de glicose. A insulina promove a captação de glicose e sua utilização nos tecidos 
- O músculo esquelético é o principal local responsivo à insulina para a utilização de glicose pós-
alimentação, revelando-se crítico para evitar hipoglicemia e manter a homeostase da glicose 
REGULAÇÃO DA LIBERAÇÃO DE INSULINA: 
- A insulina é produzida nas células β das ilhotas pancreáticas como uma proteína precursora, sendo clivada 
proteoliticamente no complexo de Golgi para gerar o hormônio maduro e um subproduto peptídico, o C-
peptídeo 
- Tanto a insulina quanto o C-peptídeo são, então, armazenados em grânulos secretórios e secretados em 
quantidades equimolares após o estímulo fisiológico; portanto, os níveis do C-peptídeo funcionam como um 
substituto para a função da célula β, diminuindo com a perda de massa da célula β no diabetes tipo 1, ou 
aumentando com a hiperinsulinemia associada à resistência 
 
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- O estímulo mais importante para a síntese e a liberação de insulina é a própria glicose 
- O aumento nos níveis de glicose sanguínea resulta em captação de glicose pelas células β pancreáticas, 
facilitada pelo transportador de glicose independente de insulina, o GLUT-2 
- As células β expressam um canal de K + 
sensível ao ATP na membrana, que 
apresenta duas subunidades: o canal de K 
+ sensível ao ATP e o receptor de 
sulfonilureia, sendo este último o local de 
ligação dos agentes hipoglicemiantes orais 
(sulfonilureias), uma das várias classes de 
medicamentos usados no tratamento do 
diabetes 
- O metabolismo da glicose gera ATP, que 
inibe a atividade do canal de K + sensível 
ao ATP, levando à despolarização da 
membrana e ao influxo do Ca 2+ 
- O aumento resultante no Ca 2+ 
intracelular estimula a secreção de insulina, 
presumivelmente do hormônio armazenado 
dentro dos grânulos das células β. Essa é a fase de liberação imediata de insulina- Se o estímulo secretório persistir, segue uma 
resposta tardia e prolongada que envolve a síntese 
ativa de insulina 
- A ingestão oral de alimentos leva à secreção de 
vários hormônios que desempenham papel relevante 
na homeostase da glicose e de saciedade 
- Observa-se que a classe mais importante de 
hormônios responsáveis pela promoção da secreção 
de insulina a partir de células pancreáticas β 
consecutivamente à alimentação são as incretinas. 2 
incretinas foram identificadas: o polipeptídeo 
insulinotrópico dependente de glicose (GIP), 
secretado por “células K” enteroendócrinas no 
intestino delgado proximal, e o peptídeo-1 similar ao 
glucagon (GLP-1), secretado por “células L” no íleo 
distal e no cólon 
- A elevação nos níveis de GIP e GLP-1 após a 
ingestão de alimentos por via oral é conhecida como 
“efeito da incretina” 
- Além do aumento da secreção de insulina a partir 
de células β, esses hormônios também reduzem a 
secreção de glucagon e retardam o esvaziamento gástrico, o que promove saciedade 
- Uma vez liberados, o GIP e GLP-1 circulantes são degradados na circulação por uma classe de enzimas 
conhecidas como dipeptidil-peptidase (DPPs), especialmente DPP-4 
 
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- O “efeito da incretina” está significativamente atenuado em pacientes com diabetes tipo 2, e os esforços 
para restaurar a função da incretina podem levar a melhor controle glicêmico e perda de peso (através da 
restauração de saciedade). Essas observações resultaram no desenvolvimento de duas novas classes de 
medicamentos para pacientes com diabetes tipo 2: agonistas do receptor de GLP-1 – mimetizadores 
sintéticos do GLP-1 que se ligam ao receptor de GLP-1 e o ativam em locais extrapancreáticos e nas ilhotas 
– e inibidores de DPP-4, que melhoram os níveis de incretinas endógenas ao retardar sua degradação 
AÇÃO DA INSULINA E RESPECTIVAS VIAS DE SINALIZAÇÃO: 
- A insulina é o hormônio anabólico conhecido mais 
potente, com múltiplos efeitos de síntese e promotores de 
crescimento 
- A principal função metabólica da insulina consiste em 
majorar a taxa de transporte de glicose em determinadas 
células do corpo, aumentando, assim, a mais importante 
fonte de energia, bem como de metabólitos intermediários 
que são usados na biossíntese de componentes 
estruturais celulares, como, por exemplo, lípidos, 
nucleotídeos e aminoácidos 
- Essas células são as células do músculo estriado 
(incluindo as miocárdicas) e, em menor grau, adipócitos 
- A captação de glicose em outros tecidos periféricos, 
mais notavelmente no cérebro, independe de insulina 
- Nas células musculares, a glicose é tanto armazenada com glicogênio quanto oxidada para gerar ATP 
- No tecido adiposo, a glicose é primariamente armazenada como lipídio 
- Além de promover a síntese lipídica, a insulina também inibe a degradação lipídica nos adipócitos. De 
modo similar, a insulina promove captação de aminoácidos e síntese proteica enquanto inibe a degradação 
proteica 
- Os efeitos anabólicos da insulina são atribuíveis à síntese aumentada e à degradação reduzida de 
glicogênio, lipídios e proteínas. Além disso, a insulina tem diversas funções mitogênicas, incluindo a 
iniciação da síntese de DNAem certas células e a estimulação de seu crescimento e diferenciação 
- O receptor de insulina é uma proteína tetramérica composta de 2 subunidades α e 2 β 
- O domínio citoplasmático da subunidade-β tem atividade de tirosina-cinase 
- A ligação da insulina ao domínio extracelular da subunidade-α ativa a tirosina-cinase da subunidade-β, 
resultando em autofosforilação do receptor e em fosforilação (ativação) de diversas proteínas substrato 
intracelulares, como, por exemplo, a família das proteínas substrato do receptor de insulina (IRS), as quais 
incluem IRS1-IRS4 e GAB1 
- As proteínas substrato, por sua vez, ativam múltiplas cascatas de sinalização subsequentes, inclusive as 
vias da PI3K e da MAP cinase, que medeiam as atividades mitogênicas e metabólicas da insulina na célula 
- A sinalização da insulina facilita o tráfego e o atracamento das vesículas que contêm a proteína 
transportadora de glicose GLUT-4 na membrana plasmática, o que promove captação de glicose. Esse 
processo é mediado por AKT, o principal efetor da via da PI3K, mas também ocorre de forma independente 
pela proteína citoplasmática CBL, que é um alvo de fosforilação direta do receptor de insulina 
 
 
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PATOGÊNESE DO DM TIPO 1: 
- O diabetes do tipo 1 é uma doença autoimune em que a destruição das ilhotas é causada principalmente 
por células efetoras imunológicas que reagem contra antígenos endógenos das células β 
- O diabetes do tipo 1 se desenvolve com mais frequência na infância, tornando-se manifesto na puberdade 
e progredindo com o avançar da idade 
- A maioria dos pacientes com diabetes do tipo 1 necessita de insulina para sobreviver; sem ela, esses 
pacientes desenvolvem sérias complicações metabólicas, como, por exemplo, cetoacidose e coma 
- Assim como ocorre na maior parte das doenças autoimunes, a patogênese do diabetes tipo 1 envolve a 
interação de fatores genéticos e fatores ambientais 
SUSCETIBILIDADE GENÉTICA: 
- Atualmente, são conhecidos mais de trinta loci de suscetibilidade para o diabetes tipo 1. Destes, de longe o 
mais importante é o locus HLA no cromossomo 6p21, que, de acordo com algumas estimativas, contribui 
para até 50% da suscetibilidade genética do diabetes tipo 1 
- Cerca de 90% a 95% dos caucasianos com essa doença têm tanto o haplotipo HLA-DR3 quanto o HLA-
DR4, contrariamente a cerca de 40% dos indivíduos normais; além do mais, 40% a 50% dos pacientes com 
diabetes do tipo 1 são heterozigotos combinados de DR3/DR4, contrariamente aos 5% de indivíduos 
normais 
- Os indivíduos que apresentam tanto o DR3 quanto o DR4 em concomitância com um haplotipo DQ8 (o 
qual corresponde aos alelos DQA1*0301-DQB1*0302) ostentam um dos mais elevados riscos herdados 
para o diabetes tipo 1 em estudos realizados com irmãos 
- De forma previsível, os polimorfismos nas moléculas de HLAestão localizados ou adjacentes aos bolsos de 
ligação peptídica, o que é consistente com a noção de que os alelos associados à doença codificam 
moléculas com a capacidade de apresentar antígenos em particular 
- Não se sabe ainda se as associações da doença-HLArefletem a habilidade de moléculas de 
HLAespecíficas apresentarem antígenos de ilhotas próprios ou se estão relacionadas com o papel das 
moléculas HLAna seleção e tolerância das células T 
- Diversos genes não HLA também conferem suscetibilidade ao diabetes tipo 1. O primeiro gene não MHC 
associado à doença a ser identificado foi o da insulina, com um número variável de repetições tandem 
(VNTRs) na região promotora associado à suscetibilidade da doença. O mecanismo subjacente a essa 
associação é desconhecido 
- É possível que esses polimorfismos influenciem o nível de expressão da insulina no timo, afetando, assim, 
a seleção negativa de células T reativas à insulina 
- A associação entre polimorfismos em CTLA4 e PTPN22 e tireoidite autoimune já foi mencionada; não 
surpreendentemente, ambos os genes também estão ligados à suscetibilidade ao diabetes tipo 1 
- A relação do diabetes tipo 1 com a seleção e a regulação de células T alteradas também é ressaltada pela 
prevalência marcante dessa doença em indivíduos com defeitos de linha germinativa rara em genes que 
codificam para os reguladores do sistema imunológico, como, por exemplo, AIRE, mutações que causam a 
síndrome de poliendocrinopatia autoimune do tipo 1 (APS, tipo 1) 
FATORES AMBIENTAIS: 
- Como ocorre em outras doenças autoimunes, a suscetibilidade genética contribui apenas em parte para o 
risco de diabetes, e os fatores ambientais devem desempenhar algum papel 
 
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- Embora se tenha sugerido que infecções virais anteriores talvez tenhamfuncionado como gatilho para o 
desenvolvimento da doença, nem o tipo de vírus nem a forma como promove a autoimunidade específica da 
ilhota foram estabelecidos. Alguns estudos sugerem que os vírus podem partilhar antígenos com epitopos 
das ilhotas, e a resposta imunitária aos vírus resulta em reatividade cruzada e destruição dos tecidos das 
ilhotas, um fenômeno conhecido como mimetismo molecular 
- Por outro lado, infecções também são conhecidas por serem protetoras contra o diabetes tipo 1 
MECANISMOS DE DESTRUIÇÃO DA CÉLULA ΒETA: 
- Embora o início clínico do DM tipo 1 seja 
abrupto, há um longo período de latência entre o 
início do processo autoimune e o aparecimento da 
doença 
- Nesse período, ocorre perda progressiva das 
reservas de insulina 
- As manifestações clássicas da doença ocorrem 
tardiamente em seu curso, após mais de 90% das 
células β terem sido destruídas 
- A anomalia imunológica fundamental no diabetes 
tipo 1 é uma falha da autotolerância em células T 
específicas para antígenos das ilhotas. Essa falha 
da tolerância pode resultar de algumas 
combinações de deleções clonais defeituosas das 
células T autorreativas no timo, assim como de 
defeitos nas funções das células T regulatórias ou 
resistência das células T efetoras à supressão 
pelas células regulatórias. Portanto, as células T 
autorreativas não somente sobrevivem, como também são estabilizadas para responder aos autoantígenos 
- A ativação inicial dessas células é conhecida por ocorrer nos linfonodos peripancreáticos, talvez em 
resposta aos antígenos que são liberados das ilhotas danificadas 
- As células T ativadas trafegam, então, até o pâncreas, onde causam lesão à célula β 
- Múltiplas populações de células T foram implicadas nesse dano, incluindo as células TH1 (que podem 
secretar citocinas, abrangendo IFN-γ e TNF, que danificam as células β) e CTLs CD8+ (que matam 
diretamente as células β) 
- Os autoantígenos das ilhotas que são alvos do ataque imunológico podem incluir insulina, a enzima 
descarboxilase do ácido glutâmico (GAB) das células β e o autoantígeno 512 das células da ilhota (ICA512) 
- No entanto, não está claro se os autoanticorpos causam a lesão ou se somente são produzidos como 
consequência da lesão da ilhota 
PATOGÊNESE DO DM TIPO 2: 
- O DM tipo 2 é uma doença complexa que envolve a interação de fatores genéticos e ambientais, além de 
um estado pró-inflamatório 
- Não há evidência de base autoimune 
 
 
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FATORES GENÉTICOS: 
- A suscetibilidade genética contribui para a patogênese, como resta evidenciado pela taxa de concordância 
da doença, acima de 90%, nos gêmeos monozigóticos. Além disso, parentes de 1º grau apresentam de 5-
10x mais risco de desenvolver diabetes tipo 2 do que aqueles sem histórico familiar, quando comparados 
por idade e peso 
- Estudos de associação ampla de genoma (GWAS) realizados ao longo da última década identificaram pelo 
menos 30 loci que conferem individualmente um aumento mínimo a modesto do risco de vida para o 
diabetes tipo 2 
- A elucidação dos mecanismos bioquímicos pelos quais esses e outros genes ligados contribuem para 
patogênese do diabetes é um trabalho em andamento 
FATORES AMBIENTAIS: 
- O mais importante fator de risco ambiental para o diabetes tipo 2 é a obesidade, particularmente a 
obesidade central ou visceral 
- Mais que 80% dos indivíduos com diabetes tipo 2 são obesos, e a incidência de diabetes em todo o mundo 
tem aumentado proporcionalmente à obesidade 
- A obesidade contribui para as alterações metabólicas principais do diabetes e a resistência à insulina no 
início da doença 
- Um estilo de vida sedentário (caracterizado por falta de exercício) é outro fator de risco para diabetes, 
independente da obesidade. Perda de peso e a prática de exercícios geralmente têm efeitos aditivos para 
melhorar a sensibilidade à insulina e, muitas vezes, são as primeiras medidas não farmacológicas tentadas 
em pacientes com diabetes tipo 2 mais branda 
DEFEITOS METABÓLICOS DO DIABETES: 
- Os 2 efeitos metabólicos primordiais que caracterizam 
o DM tipo 2 são: 
 Diminuição da resposta dos tecidos periféricos, 
especialmente de músculo esquelético, tecido adiposo 
e fígado em relação à insulina (resistência à insulina) 
 Secreção inadequada de insulina em virtude da 
resistência desenvolvida e hiperglicemia (disfunção da 
célula β) 
- A resistência à insulina prediz o desenvolvimento da 
hiperglicemia e, geralmente, faz-se acompanhar do 
hiperfuncionamento compensatório das células β e da 
hiperinsulinemia nos estágios precoces da evolução do 
diabetes 
- Ao longo do tempo, a incapacidade das células β em 
se adaptar às necessidades secretoras crescentes para 
a manutenção de um estado euglicêmico resulta em 
hiperglicemia crônica e nas complicações de longo 
prazo resultantes do diabetes permanente 
 
 
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RESISTÊNCIA A INSULINA: 
- É a incapacidade de os tecidos-alvo responderem normalmente à insulina 
- Fígado, músculo esquelético e tecido adiposo são os principais tecidos em que a resistência à insulina se 
manifesta na tolerância anormal à glicose 
- A resistência à insulina resulta em: 
• Incapacidade para inibir a produção endógena de glicose no fígado (gluconeogênese), o que 
contribui para os altos níveis de glicose no sangue em jejum 
• Incapacidade para absorver a glicose e síntese de glicogênio ocorrendo no músculo esquelético logo 
após uma refeição, o que contribui para o elevado nível de glicose pós-prandial no sangue 
• Incapacidade para inibir a lipoproteína lipase no tecido adiposo, conduzindo a um excesso circulante 
de ácidos graxos livres (AGLs), que, por sua vez, amplificam o estado de resistência à insulina 
- Uma variedade de defeitos funcionais foi relatada na via de sinalização de insulina em estados de 
resistência a essa substância. Por exemplo, observa-se fosforilação reduzida da tirosina do receptor de 
insulina e de proteínas IRS nos tecidos periféricos, o que compromete a sinalização da insulina e reduz o 
nível do transportador de glicose GLUT-4 na superfície da célula 
• Obesidade e Resistência à Insulina: 
- A obesidade é o fator mais importante que contribui para a resistência à insulina 
- A obesidade pode ter impacto adverso na sensibilidade à insulina de diversas maneiras: 
1. Ácidos graxos livres (AGLs)  O tecido adiposo central é mais lipolítico do que os locais periféricos, 
o que pode explicar as consequências particularmente deletérias desse padrão de distribuição da 
gordura. O excesso de AGLs sobrecarrega as vias de oxidação dos ácidos graxos intracelulares, 
levando ao acúmulo de intermediários citoplasmáticos, como, por exemplo, o diacilglicerol (DAG). 
Esses intermediários “tóxicos” podem atenuar a sinalização através da via do receptor de insulina 
Nos hepatócitos, a insulina normalmente inibe a gliconeogênese através do bloqueio da atividade da 
carboxicinase fosfoenolpiruvato, o 1º passo enzimático nesse processo. A sinalização atenuada da 
insulina permite que a fosfoenolpiruvato carboxicinase aumente a gliconeogênese. O excesso de 
AGLs também compete com a glicose pela oxidação do substrato, levando à inibição retroativa das 
enzimas glicolíticas, agravando, assim, ainda mais o desequilíbrio existente da glicose 
 
2. Adipocina  É preciso lembrar que o tecido adiposo não é somente um depósito passivo de 
armazenamento de gordura, mas também um órgão endócrino funcional que libera hormônios em 
resposta a alterações no estado metabólico 
Uma variedade de proteínas secretadas na circulação sistêmica pelo tecido adiposo foi identificada, 
e são chamadas coletivamente de adipocinas (ou citocinas adiposas). Algumas promovem a 
hiperglicemia, enquanto outras adipocinas (como a leptina e a adiponectina) diminuem a glicose no 
sangue, em parte por causa do aumento da sensibilidade à insulina emtecidos periféricos. Os níveis 
de adiponectina estão reduzidos na obesidade, contribuindo, assim, para a resistência à insulina 
 
3. Inflamação  Sabe-se que um ambiente inflamatório – mediado não somente por um processo 
autoimune, tal como o diabetes do tipo 1, mas também por citocinas pró-inflamatórias que são 
secretadas em resposta ao excesso de nutrientes, como, por exemplo, os ácidos graxos livres (AGL) 
e a glicose – resulta tanto da resistência à insulina quanto da disfunção de célula β 
O excesso de AGLs no interior de macrófagos e células β pode ativar o inflamassoma, um complexo 
citoplasmático multiproteico que leva à secreção da citocina interleucina IL-1β 
AIL-1β, por sua vez, faz a mediação da secreção das citocinas pró-inflamatórias de macrófagos 
adicionais, células de ilhotas e outras células 
 
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AIL-1 e outras citocinas são liberadas na circulação e agem sobre os principais locais de ação da 
insulina para promover resistência à insulina. Assim, AGLs em excesso podem impedir a sinalização 
de insulina diretamente nos tecidos periféricos, bem como indiretamente, através da liberação das 
citocinas pró-inflamatórias 
DISFUNÇÃO DA CÉLULA BETA: 
- Embora a resistência à insulina, por si só, possa levar a uma tolerância limitada à glicose, a disfunção das 
células β é praticamente um requisito para o desenvolvimento do diabetes patente 
- Em contraste com os defeitos genéticos graves na função da célula β que ocorre em formas monogênicas 
de diabetes, a função da célula β aumenta precocemente, no processo da doença, na maioria dos pacientes 
com diabetes do tipo 2 “esporádica”, principalmente como uma medida compensatória para combater a 
resistência à insulina e manter a euglicemia. No entanto, às vezes, aparentemente esgotam sua capacidade 
de se adaptar às demandas de longo prazo da resistência periférica à insulina, e o estado hiperinsulinêmico 
dá lugar a um estado de deficiência relativa de insulina 
- Vários mecanismos têm sido implicados na promoção da disfunção da célula β no diabetes tipo 2, entre 
eles: 
• Excesso de ácidos graxos livres, os quais comprometem a função da célula β e atenuam a liberação 
de insulina (“lipotoxicidade”) 
• Impacto da hiperglicemia crônica (“glicotoxicidade”) 
• “Efeito incretina” anormal, levando à redução da secreção de GIP e GLP-1, os hormônios que 
promovem liberação de insulina 
• Deposição amiloide dentro ilhotas. Esse é um achado característico nos indivíduos com diabetes tipo 
2 prolongado, fazendo-se presente em mais de 90% das ilhotas diabéticas examinadas, mas não 
está claro se é uma causa ou um efeito do “esgotamento” da célula β 
• O impacto da genética não pode ser descontado, dado que muitos dos polimorfismos associados ao 
aumento do risco para o diabetes tipo 2 ocorrem em genes que controlam a secreção de insulina 
ASPECTOS CLÍNICOS DO DIABETES: 
- Anteriormente, acreditava-se que o diabetes tipo 1 ocorria primariamente em pessoas mais jovens que 18 
anos, mas agora sabe-se que acomete pessoas em qualquer idade 
- Nos dois primeiros anos após o início do diabetes tipo 1 patente, as necessidades de insulina exógena 
podem ser mínimas por causa da continuidade da secreção de insulina endógena (conhecida como período 
de lua de mel). Posteriormente, toda reserva residual de célula β é exaurida, e a necessidade de insulina 
aumenta significativamente. Embora a destruição das células β seja um processo prolongado, a transição da 
tolerância à glicose alterada para o diabetes propriamente dito pode ser abrupta, e frequentemente é trazida 
à tona por um evento, como, por exemplo, uma infecção, que também está associada à necessidade 
aumentada de insulina 
- Os pacientes com diabetes tipo 2 normalmente têm mais de 40 anos e, frequentemente, são obesos. No 
entanto, com o aumento da obesidade e do estilo de vida sedentário na sociedade, o diabetes tipo 2 agora é 
visto em crianças e adolescentes com frequência crescente. Em alguns casos, a atenção médica é 
procurada por causa de fadiga, tonturas ou visão turva inexplicadas. Mais frequentemente, o diagnóstico do 
diabetes do tipo 2 é feito após testes de sangue rotineiros em pessoas assintomáticas. O teste de glicose de 
rotina é recomendado para todos com idade superior a 45 anos 
A TRÍADE CLÁSSICA DO DIABETES: 
- O aparecimento do diabetes tipo 1 é normalmente marcado pela tríade de poliúria, polidipsia e polifagia, e, 
quando grave, também cetoacidose diabética, todas resultantes de desarranjos metabólicos 
 
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- Devido ao fato de a insulina ser um 
dos principais hormônios anabólicos, 
sua deficiência resulta em um estado 
catabólico que afeta não somente o 
metabolismo de glicose, mas também o 
metabolismo de gordura e proteínas 
- A secreção não contraposta de 
hormônios contrarregulatórios 
(glucagon, hormônio do crescimento e 
epinefrina) também desempenha papel 
relevante nesses desarranjos 
metabólicos 
- A assimilação da glicose nos tecidos 
musculares e adiposos é nitidamente 
diminuída ou abolida. Não só o 
armazenamento de glicogênio no 
fígado e no músculo cessa, como 
também as reservas são depletadas 
pela glicogenólise 
- A hiperglicemia resultante excede o 
limiar renal para a reabsorção e segue-
se a glicosúria. A glicosúria induz 
diurese osmótica e logo poliúria, 
causando profunda perda de água e 
eletrólitos. A perda de água renal 
obrigatória, combinada com a 
hiperosmolaridade resultante dos 
níveis aumentados de glicose no sangue, tende a depletar a água intracelular, disparando os 
osmorreceptores dos centros de sede do cérebro. Desse modo, aparece sede intensa (polidipsia) 
- Com a deficiência de insulina, a balança muda de anabolismo promovido pela insulina a catabolismo de 
proteínas e gorduras. A proteólise se segue, liberando os aminoácidos gliconeogênicos que são removidos 
pelo fígado e usados como blocos de construção para a glicose 
- O catabolismo de proteínas e gorduras tende a induzir um balanço de energia negativo, o que, por sua vez, 
leva ao apetite aumentado (polifagia), logo completando a tríade clássica do diabetes: poliúria, polidipsia e 
polifagia 
- A despeito do apetite aumentado, os efeitos catabólicos prevalecem, resultando em perda de peso e 
fraqueza muscular. A combinação de polifagia e perda de peso é paradoxal e sempre deve levantar suspeita 
de diabetes 
COMPLICAÇÕES METABÓLICAS AGUDAS DO DIABETES: 
CETOACIDOSE DIABÉTICA 
- A cetoacidose diabética é uma complicação grave do diabetes tipo 1, mas também pode ocorrer no 
diabetes tipo 2, embora não tão comumente nem em extensão tão significativa. O fator precipitante mais 
comum é a falta de tomar insulina, embora outros fatores de estresse, como infecções intercorrentes, 
doenças, traumas e certas drogas, também possam levar a essa complicação. Muitos desses fatores estão 
associados à liberação da catecolamina epinefrina, que bloqueia qualquer ação residual de insulina e 
estimula a secreção de glucagon. A deficiência de insulina acoplada com o excesso de glucagon diminui a 
 
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utilização periférica de glicose enquanto aumenta a gliconeogênese, exacerbando gravemente a 
hiperglicemia (os níveis de glicose plasmática estão, em geral, na faixa de 250 a 600 mg/dL). Hiperglicemia 
causa diurese e desidratação osmóticas, características do estado de cetoacidose 
- O 2º efeito importante da deficiência de insulina é a ativação da maquinaria cetogênica. A deficiência de 
insulina estimula a lipoproteína lipase, com interrupção resultante do armazenamento adiposo e aumento 
nos níveis de ácidos graxos livres. Quando esses ácidos graxos livres alcançam o fígado, são esterificados 
à acil-coenzima A graxo. A oxidação das moléculas de acil-coenzima A graxo nas mitocôndrias hepáticas 
produz corpos cetônicos (ácido acetoacético e ácido β-hidroxibutírico).A taxa na qual os corpos cetônicos 
são formados pode exceder aquela em que o ácido acetoacético e o ácido β-hidroxibutírico podem ser 
utilizados pelos tecidos periféricos, levando à cetonemia e à cetonúria. Se a excreção urinária das cetonas 
estiver comprometida pela desidratação, o resultado é cetoacidose metabólica sistêmica. A liberação de 
aminoácidos cetogênicos pelo catabolismo das proteínas agrava o estado cetótico 
- As manifestações clínicas da cetoacidose diabética incluem fadiga, náuseas e vômitos, dor abdominal 
grave, odor frutado característico e respiração trabalhosa e profunda (também conhecida como respiração 
de Kussmaul) 
- A persistência do estado cetótico leva à depressão na consciência cerebral e ao coma 
- A reversão de cetoacidose requer administração de insulina, correção da acidose metabólica e tratamento 
dos fatores precipitantes subjacentes, como, por exemplo, infecção 
- A cetoacidose é significativamente baixa no DM tipo 2, por causa dos níveis mais altos de insulina na veia 
portal nesses pacientes, o que evita a oxidação de ácidos graxos hepáticos irrestrita e mantém a formação 
dos corpos cetônicos sob controle 
SÍNDROME HIPEROSMÓTICA HIPEROSMOLAS (HHS) 
- O DM tipo 2 pode desenvolver a HHS 
- É decorrente da desidratação grave como resultado de uma diurese osmótica sustentada (em especial, em 
pacientes que não bebem água suficiente para compensar as perdas urinárias da hiperglicemia crônica) 
- Tipicamente, o paciente é uma pessoa mais velha diabética que foi debilitada por um AVE ou uma infecção 
e se mostra incapaz de manter a ingestão normal de água 
- A ausência de cetoacidose e de seus sintomas (náuseas, vômitos e respiração de Kussmaul) retarda a 
busca por cuidados médicos até que a desidratação seja bastante grave e ocorra comprometimento do 
estado mental 
- Em geral, a hiperglicemia é mais grave do que na cetoacidose diabética, dentro da faixa de 600 a 1.200 
mg/dL 
HIPOGLICEMIA: 
- A complicação metabólica aguda mais comum em qualquer tipo de diabetes é a hipoglicemia 
- Geralmente é resultado da perda de uma refeição, do esforço físico excessivo, da administração de 
insulina em excesso ou durante a fase de determinação de dose para agentes antidiabéticos 
- Os sinais e sintomas de hipoglicemia incluem tonturas, confusão, sudorese, palpitações e taquicardia; se a 
hipoglicemia persistir, pode ocorrer perda de consciência 
- A reversão da hipoglicemia através da ingestão oral ou intravenosa de glicose previne o aparecimento de 
danos neurológicos permanentes 
 
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COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES: 
- A morbidade associada ao diabetes de longa duração de um ou outro tipo se deve a danos induzidos em 
artérias musculares de grande e médio porte (doença macrovascular diabética) e em pequenos vasos 
(doença macrovascular diabética) por hiperglicemia crônica 
- A doença macrovascular causa aterosclerose acelerada entre os diabéticos, resultando em risco 
aumentado de infarto do miocárdico, AVC e isquemia das extremidades inferiores 
- Os efeitos da doença microvascular são mais profundos na retina, nos rins e nervos periféricos, resultando 
em retinopatia diabética, nefropatia e neuropatia, respectivamente 
PATOGÊNESE DAS COMPLICAÇÕES CRÔNICAS: 
- A hiperglicemia persistente (“glicotoxicidade”) parece ser responsável pelas complicações no longo prazo 
do diabetes 
- A maioria das evidências que suportam o papel do controle glicêmico na melhora das complicações em 
longo prazo veio de grandes experimentos randômicos. Nesses experimentos, a avaliação do controle 
glicêmico baseou-se no percentual de hemoglobina glicosada, também conhecida como HbA1C ,que é 
formado pela adição covalente não enzimática das metades de glicose na hemoglobina das células 
vermelhas. Diferentemente dos níveis da glicose sanguínea, o HbA1C fornece uma medida do controle 
glicêmico ao longo do tempo de vida de uma célula vermelha (120 dias) e é pouco afetado por variações 
diárias 
- Recomenda-se que o HbA1C seja mantido abaixo de 7% em pacientes diabéticos 
- É importante enfatizar que a hiperglicemia não é o único fator responsável pelas complicações em longo 
prazo do diabetes, e que outras alterações subjacentes, como a resistência à insulina, e comorbidades, 
como a obesidade, também desempenham papel importante 
- Pelo menos 4 mecanismos diferentes foram implicados nos efeitos deletérios da hiperglicemia persistente 
nos tecidos periféricos, embora a primazia de qualquer uma sobre a outra não esteja clara. Em cada um dos 
mecanismos propostos, considera-se que o aumento do fluxo de glicose através de várias vias metabólicas 
intracelulares gere precursores prejudiciais que contribuem para danos nos órgãos-alvo 
FORMAÇÃO DE PRODUTOS FINAIS DA GLICAÇÃO AVANÇADA: 
- Os produtos finais da glicação avançada (AGEs) resultam das reações não enzimáticas entre os 
precursores dicarbonil derivados da glicose (glioxal, metilglioxal e 3-deoxyglicosona) com os grupos amino 
das proteínas intracelulares e extracelulares 
- A taxa natural da formação do AGE é mais acelerada na presença de hiperglicemia 
- O AGE se liga a um receptor específico (RAGE), que é expresso nas células inflamatórias (macrófagos e 
células T), no endotélio e no músculo liso vascular 
- Os efeitos prejudiciais do eixo de sinalização AGE-RAGE dentro do compartimento vascular incluem: 
• Libertação de citocinas e fatores de crescimento, incluindo o fator de crescimento transformante β 
(TGF-β), o qual leva à deposição de excesso de material de membrana basal e do fator de 
crescimento endotelial vascular (VEGF), envolvido na retinopatia diabética 
• Geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) em células endoteliais 
• Aumento da atividade pró-coagulante em células endoteliais e macrófagos 
• Proliferação aumentada das células musculares lisas vasculares e síntese da matriz extracelular 
- Além dos efeitos mediados pelo receptor, os AGEs podem interagir com proteínas da matriz extracelular 
 
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- A ligação cruzada de moléculas de colágeno tipo I nos grandes vasos diminui sua elasticidade, o que, 
eventualmente, predispõe esses vasos ao rompimento pelo estresse e à lesão endotelial. De modo similar, a 
ligação cruzada do colágeno tipo IV induzida por AGE na membrana basal reduz a adesão das células 
endoteliais e aumenta o extravasamento de fluidos 
- As proteínas com ligações cruzadas pelos AGEs mostram-se resistentes à digestão proteolítica. Logo, a 
ligação cruzada diminui a remoção de proteínas enquanto acentua a deposição de proteínas 
- Os componentes da matriz modificados pelo AGE também aprisionam proteínas plasmáticas ou 
intersticiais 
• Nos grandes vasos, o aprisionamento de LDL, por exemplo, retarda seu efluxo da parede dos vasos 
e acentua a deposição de colesterol na íntima, acelerando, assim, a aterogênese 
• Nos capilares, inclusive naqueles dos glomérulos renais, as proteínas plasmáticas, como, por 
exemplo, a albumina, se ligam à membrana basal glicada, sendo responsáveis, em parte, pelo 
espessamento da membrana basal (característica da microangiopatia diabética) 
ATIVAÇÃO DA PROTEÍNA CINASE C: 
- A ativação dependente de cálcio da proteína cinase C intracelular (PKC) e pelo segundo mensageiro 
diacilglicerol (DAG) é uma importante via de transdução de sinais 
- A hiperglicemia intracelular estimula a síntese de novo de DAG a partir de intermediários glicolíticos, 
levando, portanto, à ativação excessiva da PKC 
- Os efeitos consequentes da ativação da PKC são numerosos, incluindo produção de VEGF, TGF-β e da 
proteína procoagulante inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1) pelo endotélio vascular 
- É evidente que alguns efeitos dos AGEs e da PKC ativada se sobrepõem, e ambos provavelmente 
contribuem para a microangiopatia diabética. 
MORFOLOGIA E CARACTERÍSTICAS DAS COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES: 
-As alterações morfológicas 
importantes estão relacionadas com 
as muitas complicações sistêmicas 
tardias do diabetes 
- Essas alterações são observadas 
tanto no diabetes tipo 1 quanto no 
tipo 2 
PÂNCREAS: 
- As lesões no pâncreas são 
inconstantes e raramente de valor 
diagnóstico 
- As alterações típicas estão 
associadas com mais frequência ao 
tipo 1 do que ao tipo 2 
- Uma ou mais das seguintes 
alterações podem estar presentes: 
• Redução no número e no tamanho 
das ilhotas. Esse problema é 
 
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observado mais frequentemente no diabetes tipo 2, em especial quando há avanço rápido da 
doença. A maioria das ilhotas é pequena e inconspícua 
• Infiltrados leucocitários nas ilhotas (insulite) são compostos principalmente de linfócitos T e são 
também observados nos modelos animais do diabetes autoimune. O infiltrado linfocitário pode estar 
presente nos diabéticos tipo 1 no momento da apresentação clínica 
• No diabetes tipo 2 pode haver redução sutil da massa celular das ilhotas 
• A deposição amiloide nas ilhotas no diabetes tipo 2 começa ao redor ou nos próprios capilares e 
entre as células. Em estágios avançados, as ilhotas podem ser virtualmente obliteradas; também é 
possível observar fibrose. Lesões similares podem ser encontradas em pessoas mais velhas não 
diabéticas, aparentemente como parte normal do envelhecimento 
• O aumento no número e no tamanho das ilhotas é especialmente característico dos recém-nascidos 
não diabéticos de mães diabéticas. Presumivelmente, as ilhotas fetais sofrem hiperplasia em 
resposta à hiperglicemia materna 
DOENÇA MACROVASCULAR DIABÉTICA: 
- O diabetes exige um tributo pesado do sistema vascular 
- A disfunção endotelial, que predispõe à aterosclerose e a outras morbidades cardiovasculares, é 
generalizada no diabetes, como consequência dos efeitos deletérios da hiperglicemia persistente e da 
resistência à insulina no compartimento vascular 
- O marco da doença macrovascular diabética é a aterosclerose acelerada que envolve a aorta e as artérias 
de médio e grande calibre. Exceto por sua elevada gravidade e por seu início em idade precoce, a 
aterosclerose nos diabéticos é indistinguível daquela que ocorre nos não diabéticos 
- O infarto do miocárdio, causado pela aterosclerose das artérias coronárias, é a causa mais comum de 
morte nos diabéticos 
- A gangrena dos MMII, como resultado da doença vascular avançada, é cerca de 100x mais comum nos 
diabéticos do que na população em geral 
- As maiores artérias renais também estão sujeitas à aterosclerose grave, porém o efeito mais danoso do 
diabetes nos rins é exercido nos glomérulos e na microcirculação 
- A arteriosclerose hialina, lesão vascular associada à hipertensão, é mais prevalente e mais grave nos 
diabéticos do que nos não diabéticos, mas não é específica para o diabetes e pode ser vista em pessoas 
mais velhas não diabéticas sem hipertensão. Assume a forma de um espessamento amorfo e hialino na 
parede das arteríolas, o que causa estreitamento da luz. Não surpreendentemente, nos diabéticos está 
relacionada não somente à duração da doença, mas também ao nível da pressão sanguínea 
MICROANGIOPATIA DIABÉTICA: 
- Uma das características morfológicas mais consistentes do diabetes é o espessamento difuso das 
membranas basais 
- O espessamento é mais evidente nos capilares da pele, dos músculos esqueléticos, da retina, dos 
glomérulos renais e da medula renal. No entanto, também pode ser observado em estruturas não 
vasculares, como os túbulos renais, a cápsula de Bowman, os nervos periféricos e a placenta 
- Devemos notar que, a despeito do aumento na espessura das membranas basais, os capilares diabéticos 
são mais permeáveis às proteínas plasmáticas do que os normais 
- A microangiopatia é a base do desenvolvimento da nefropatia, da retinopatia e de algumas formas de 
neuropatia diabética 
 
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NEFROPATIA DIABÉTICA: 
- Os rins são os alvos primários do diabetes 
- A falência renal fica atrás somente do infarto do miocárdio como causa de morte dessa doença 
- 3 lesões são encontradas: 
(1) lesões glomerulares 
(2) lesões vasculares renais, principalmente arteriosclerose 
(3) pielonefrite, incluindo papilite necrotizante 
- As lesões glomerulares mais importantes são espessamento da membrana basal capilar, esclerose 
mesangial difusa e glomerulosclerose nodular 
ESPESSAMENTO DA MEMBRANA BASAL CAPILAR: 
- O espessamento generalizado da membrana basal capilar glomerular (GBM) ocorre em praticamente todos 
os casos de nefropatia diabética e faz parte da microangiopatia diabética 
- Estudos morfométricos meticulosos demonstram que esse espessamento começa até 2 anos após o início 
do diabetes tipo 1 e, em 5 anos, atinge cerca de 30% de aumento 
- O espessamento continua progressivamente e, em geral, de forma concorrente com o alargamento 
mesangial 
- Simultaneamente, há espessamento da membrana basal tubular 
ESCLEROSE MESANGIAL DIFUSA: 
- Essa lesão consiste no aumento difuso da matriz mesangial 
- Pode haver proliferação leve e precoce das células mesangiais no processo da doença, mas a proliferação 
celular não é parte proeminente dessa lesão 
- O aumento mesangial está tipicamente associado ao espessamento geral da GBM 
- Com a progressão da doença, a expansão das áreas mesangiais pode evoluir para configurações 
nodulares 
- A expansão progressiva do mesângio se correlaciona bem com as medidas de deterioração da função 
renal, como a proteinúria aumentada 
GLOMERULOSCLEROSE NODULAR: 
- Também é conhecida como glomerulosclerose intercapilar ou doença de Kimmelstiel-Wilson 
- As lesões glomerulares assumem a forma de nódulos de matriz, ovoides ou esféricos, frequentemente 
laminados, situados na periferia do glomérulo 
- Os nódulos frequentemente mostram características de mesangiólise com desgaste da interface luz 
capilar/ mesangial e ruptura dos locais em que os capilares estão ancorados nos eixos mesangiais. O último 
pode produzir microaneurismas capilares decorrentes da distensão externa dos capilares livres como 
resultado das pressões e dos fluxos intracapilares 
- Em geral, nem todos os lóbulos no glomérulo individual estão envolvidos por lesões nodulares, mas até 
mesmo os lóbulos não envolvidos e os glomérulos mostram uma esclerose mesangial difusa surpreendente 
 
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- Com o avanço da doença, os nódulos individuais aumentam e, eventualmente, podem comprimir e 
incorporar os capilares, obliterando o tufo glomerular. Com frequência, essas lesões nodulares estão 
acompanhadas por acúmulo proeminente de material hialino nas alças capilares (“capas de fibrina”) ou 
aderentes às cápsulas de Bowman (“gotas capsulares”). Tanto as arteríolas hilares glomerulares aferentes 
quanto as eferentes mostram hialinose 
- Como consequência das lesões glomerulares e arteriolares, os rins sofrem isquemia, desenvolvem atrofia 
tubular e fibrose intersticial e, em geral, sofrem contração geral no tamanho 
- Aproximadamente 15% a 30% dos indivíduos com diabetes de longa duração desenvolvem 
glomerulosclerose nodular, que, na maioria dos casos, está associada a uma falência renal 
ATEROSCLEROSE E ARTERIOLOSCLEROSE RENAL: 
- Constituem parte da doença macrovascular nos diabéticos 
- O rim é um dos órgãos mais frequente e gravemente afetados; no entanto, as alterações nas artérias e 
arteríolas são similares àquelas encontradas por todo o corpo 
- A arteriolosclerose hialina afeta não somente a arteríola aferente, mas também a eferente 
PIELONEFRITE: 
- É a inflamação aguda ou crônica dos rins que, em geral, começa no tecido intersticial e depois se espalha 
para afetar os túbulos 
- Tanto a forma aguda quanto a forma crônica dessa doença são mais comuns nos diabéticos do que na 
população em geral, e, uma vez afetados, os diabéticos tendem a apresentar um envolvimentomais grave 
- Um padrão especial de pielonefrite aguda, a papilite necrotizante (ou necrose papilar), é muito mais 
prevalente nos diabéticos do que nos não diabéticos 
COMPLICAÇÕES OCULARES DIABÉTICAS: 
- O olho é profundamente afetado pelo DM 
- Hiperglicemia induzida pelo diabetes conduz à opacificação adquirida da lente, condição conhecida como 
catarata 
- O diabetes de longa data também está associado ao aumento da pressão intraocular (glaucoma) e os 
danos resultantes no nervo óptico 
- As mudanças histopatológicas mais profundas do diabetes são vistas na retina. A vasculopatia retinal do 
diabetes melito pode ser classificada em retinopatia diabética de fundo (preproliferativa) e retinopatia 
diabética proliferativa 
NEUROPATIA DIABÉTICA: 
- A prevalência da neuropatia periférica em indivíduos com diabetes depende da duração da doença; em 
geral, até 50% dos pacientes diabéticos apresentam clinicamente neuropatia periférica, e até 80% daqueles 
que tiveram a doença por mais de 15 anos 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DO DIABETES CRÔNICO: 
- Em ambos os tipos, os efeitos em longo prazo do diabetes, mais do que as complicações metabólicas 
agudas, é que são os responsáveis pela maioria esmagadora de morbidade e mortalidade 
 
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- Na maioria dos casos, essas complicações aparecem aproximadamente 15 a 20 anos após o início da 
hiperglicemia 
- A severidade das complicações crônicas está relacionada tanto com o grau quanto com a duração da 
hiperglicemia, como evidenciado pela atenuação do dano do órgão-alvo através do controle glicêmico eficaz 
em estudos prospectivos 
- Complicações macrovasculares, como o infarto de miocárdio, a insuficiência vascular renal e os acidentes 
vasculares encefálicos, são as causas mais comuns de mortalidade no diabetes de longa duração. Os 
diabéticos têm uma incidência 2-4x maior de doença da artéria coronariana e apresentam risco 4x maior de 
morte por causa de complicações cardiovasculares do que os não diabéticos. Igualmente, observa-se 
elevado risco de doença cardiovascular nos pré-diabéticos. O diabetes é, com frequência, acompanhado por 
condições subjacentes que favorecem o desenvolvimento de eventos cardiovasculares adversos. Por 
exemplo, hipertensão é encontrada em aproximadamente 75% dos indivíduos com diabetes tipo 2 e 
potencializa os efeitos da hiperglicemia e da resistência à insulina na disfunção e na aterosclerose 
endoteliais. Outro risco cardiovascular visto com frequência em diabéticos é a dislipidemia, que inclui tanto 
os níveis aumentados de triglicerídeos e de LDL quanto os níveis diminuídos da lipoproteína “protetora”, a 
lipoproteína de alta densidade. Acredita-se que a resistência à insulina contribua para a “dislipidemia 
diabética” pelo favorecimento da produção hepática de lipoproteínas aterogênicas e pela supressão da 
captação dos lipídios circulantes nos tecidos periféricos. Finalmente, os diabéticos apresentam níveis 
elevados de PAI-1, que é um inibidor de fibrinólise e atua, portanto, como um pró-coagulante na formação 
de placas ateroscleróticas 
- Nefropatia diabética é a principal causa da doença renal em estágio terminal nos Estados Unidos. Cerca 
de 30% a 40% de todos os diabéticos desenvolvem evidências clínicas de nefropatia, porém uma fração 
consideravelmente pequena de pacientes com diabetes tipo 2 progridem para a doença renal terminal. A 
frequência da nefropatia diabética é fortemente influenciada pela composição genética da população em 
questão. As primeiras manifestações da nefropatia diabética é o surgimento de pequenas quantidades de 
albumina na urina (> 30 mg/dia, porém < 300 mg/dia), que é a microalbuminúria. Notavelmente, a 
microalbuminúria também é um marcador para a morbidade e a mortalidade cardiovascular fortemente 
aumentado no caso de pessoas com diabetes tipo 1 ou tipo 2. Por isso, todos os pacientes com 
microalbuminúria devem ser avaliados para doença macrovascular, e a intervenção agressiva deve ser 
realizada, a fim de reduzir os fatores de risco cardiovascular. Sem intervenções específicas, 
aproximadamente 80% dos diabéticos do tipo 1 e 20% a 40% dos diabéticos tipo 2 irão desenvolver 
nefropatia patente com macroalbuminúria (> 300 mg de albumina urinária por dia) ao longo de 10 a 15 anos, 
geralmente acompanhada pelo aparecimento de hipertensão. A progressão da nefropatia patente para a 
fase final da doença renal é altamente variável, mas, em cerca de 20 anos, mais de 75% dos diabéticos tipo 
1 e aproximadamente 20% dos diabéticos tipo 2 com nefropatia desenvolverão doença renal terminal, o que 
requer diálise ou transplante renal 
- Danos visuais, algumas vezes cegueira total, são uma das consequências mais temidas do diabetes de 
longa duração. Cerca de 60% a 80% dos pacientes desenvolvem alguma forma de retinopatia diabética 
aproximadamente 15 a 20 anos depois do diagnóstico. A lesão fundamental da retinopatia – 
neovascularização – é atribuída à superexpressão de VEGF induzida por hipóxia na retina. O tratamento 
atual para essa condição inclui a administração intravítrea de agentes antiangiogênicos. Os diabéticos 
também apresentam propensão aumentada para glaucoma e formação de catarata, ambos contribuindo 
para o dano visual no diabetes 
- A nefropatia diabética pode evocar uma variedade de síndromes clínicas, afligindo o SNC, os nervos 
sensorimotores periféricos e o SNA. O padrão mais frequente de envolvimento é a polineuropatia simétrica 
distal dos membros inferiores, que afeta tanto a função motora quanto a sensorial. Ao longo do tempo, os 
membros superiores também podem ser envolvidos, aproximando-se, assim, de um padrão de 
polineuropatia de “luvas e meias”. Outras formas incluem neuropatia autonômica, que produz distúrbios na 
 
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função intestinal e na bexiga, e algumas vezes impotência sexual e mononeuropatia diabética, que pode 
manifestar-se como pés caídos, punhos caídos ou paralisia súbita dos nervos craniais isolados 
- Diabéticos são afligidos pela suscetibilidade acentuada a infecções de pele e a tuberculose, pneumonia e 
pielonefrite. Em um indivíduo com neuropatia diabética, uma infecção trivial do dedo do pé pode ser o 1º 
evento de uma longa sucessão de complicações (gangrena, bacteremia, pneumonia) que pode, por fim, 
levar à morte. A base da suscetibilidade acentuada é multifatorial e inclui funções neutrofílicas diminuídas 
(quimiotaxia, aderência ao epitélio, fagocitose e atividade microbiana) e produção de citocinas pelos 
macrófagos prejudicada. O comprometimento vascular também reduz a distribuição das células e moléculas 
circulantes que são requeridas pela defesa do hospedeiro