Necrose e Apoptose

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Necrose e Apoptose 
Se os limites das respostas adaptativas forem excedidos ou se as células forem 
expostas a agentes ou estímulos nocivos, privadas de nutrientes essenciais, ou 
ficarem comprometidas por mutações que afetem constituintes celulares 
essenciais, ocorre uma sequência de eventos denominada lesão celular. A lesão 
celular é reversível até certo ponto, mas se o estímulo persistir ou for intenso o 
suficiente desde o início, a célula sofre lesão irreversível e, finalmente, ocorre 
morte celular. 
 
11/08/2021 
A morte celular, condição final da lesão celular progressiva, é um dos mais 
cruciais eventos na evolução de uma doença em qualquer tecido ou órgão. Ela 
resulta de várias causas, incluindo isquemia (redução do fluxo sanguíneo), 
infecção e substâncias tóxicas. A morte celular constitui também um processo 
normal e essencial na embriogênese, no desenvolvimento dos órgãos e na 
manutenção da homeostase. Existem duas vias principais de morte celular, a 
necrose e a apoptose. A privação de nutrientes induz uma resposta celular 
adaptativa chamada autofagia, que pode culminar em morte celular. 
Todos os agentes prejudiciais atuam interrompendo uma das quatro vias 
celulares: 
As quatro vias estão interrelacionadas. A falha em qualquer uma delas irá levar, 
em última analise, à falha das outras. 
Lesão celular Reversível: 
A lesão pode progredir a partir de um estágio reversível e culminar na morte 
celular. Nos estágios iniciais ou nas formas leves de lesão, as alterações 
 
morfológicas e funcionais são reversíveis, se o estímulo nocivo for removido. Os 
principais marcos da lesão reversível são a redução da fosforilação oxidativa, 
com consequente depleção do armazenamento de energia na forma de trifosfato 
de adenosina (ATP), e tumefação celular causada por alterações da 
concentração de íons e influxo de água. Além disso, várias organelas 
intracelulares, tais como as mitocôndrias e o citoesqueleto, podem mostrar 
alterações. 
Necrose: 
A necrose foi considerada uma forma “acidental” e desregulada de morte celular 
resultante de danos às membranas celulares e perda da homeostase dos íons. 
Quando a lesão das membranas é grave, as enzimas lisossômicas entram no 
citoplasma e digerem a célula, dando origem a um conjunto de alterações 
morfológicas descritas como necrose. Conteúdos celulares também são 
perdidos, através da membrana 
plasmática lesada, para o espaço 
extracelular, onde despertam uma reação 
no hospedeiro (inflamação). A necrose é 
o padrão de morte celular encontrado em 
diversas agressões comuns, como as que 
se seguem à isquemia, exposição a 
substâncias tóxicas, várias infecções e trauma. 
Necrose x Apoptose: 
 
Em contraste com a necrose, situações em que o DNA ou as proteínas celulares 
são lesados de modo irreparável, a célula se suicida por apoptose, uma forma 
de morte celular caracterizada pela dissolução nuclear, fragmentação da célula 
sem perda completa da integridade da membrana, e rápida remoção dos restos 
celulares. Como o conteúdo celular não é perdido, ao contrário da necrose, não 
existe reação inflamatória. Em termos de mecanismo, a apoptose é conhecida 
por ser um processo altamente regulado, dirigido por uma série de vias 
genéticas. É, por isso, às vezes, também chamada de “morte celular 
programada”. 
 
Em alguns casos, a necrose também 
é regulada por uma série de vias de 
sinalização, embora bastante 
diferentes daquelas que estão 
envolvidas na apoptose. Em outras 
palavras, em alguns casos, a 
necrose, assim como a apoptose, 
também é uma forma de morte celular programada. Em reconhecimento a essa 
semelhança, essa forma de necrose foi chamada de necroptose. 
Conceitos: 
 Autólise: 
 Digestão de um tecido morto por suas próprias enzimas; 
Enquanto a necrose é sempre um processo patológico, a apoptose auxilia 
muitas funções normais e não é, necessariamente, associada à lesão celular. 
 
 Vale tanto para um tecido necrótico num organismo vivo como para a 
decomposição do organismo após a morte; 
 Heterólise: Digestão das células necróticas por enzimas derivadas dos 
leucócitos e desnaturação proteica; 
 Necrose: é o evento da parada de funcionamento da célula como máquina 
organizada; 
 Necrofanerose: 
 Aparecimento das características morfológicas da necrose no tecido 
(ou seja, picnose nuclear, eosinofilia do citoplasma); 
 Tempo para necrofanerose varia com o tipo de tecido, temperatura, 
circunstâncias metabólicas e o método de observação empregado; 
o Microscópio óptico: o tempo para necrofanerose é tipicamente de 
6 horas; 
o Microscópio eletrônico: alterações irreversíveis (ruptura da 
membrana celular, degeneração das mitocôndrias), são 
demonstráveis já minutos após a necrose. 
Características Morfológica da Lesão Celular: 
A lesão reversível é caracterizada por tumefação generalizada da célula e suas 
organelas, formação de bolhas na membrana plasmática, destacamento dos 
ribossomos do RE, e agregação da cromatina nuclear. Essas alterações 
morfológicas estão associadas com a diminuição da produção de ATP, perda da 
integridade da membrana celular, deficiência na síntese de proteínas, e danos 
ao citoesqueleto e ao DNA. Dentro de certos limites, a célula pode reparar essas 
desordens e, cessado o estímulo nocivo, ela retornará à normalidade. Contudo, 
havendo agressão excessiva ou persistente, a célula ultrapassa o ainda 
nebuloso “ponto de não retorno”, evoluindo para a lesão irreversível e morte 
celular. Diferentes estímulos nocivos podem induzir a morte por necrose ou 
apoptose. 
 
Alterações na membrana celular: 
 Formação de bolhas na superfície (destacamento da membrana do 
citoesqueleto); 
 Ruptura da membrana celular: 
 Enfraquecimento decorrente da redução da síntese proteica e alteração 
nos ácidos graxos dos fosfolipídios; 
 
 Liberação do material intracelular, formando uma massa indistinta 
eosinofílica homogênea, vista principalmente nas necroses de 
caseificação; 
 Junções intercelulares frouxam ou desaparecem (Alterações estruturais da 
membrana). 
 
Alterações nas Mitocôndrias: 
 Condensação da matriz mitocondrial: Deficiência de O2; 
 Tumefação mitocondrial: expansão da câmara interna leva a redução do 
número de cristas, que vão achatando até o desaparecimento completo 
(cristólise); 
 É uma lesão reversível se conservado a arquitetura das cristas; 
 
 Perda das cristas e aparecimento de estruturas amorfas são indicativos 
de lesão irreversível. 
Alterações citoplasmáticas: 
 Aumento da acidofilia citoplasmática (eosinofílico): Desacoplamento 
ribossômico (diminuição de RNA no citosol), ao aumento de ácido láctico no 
citosol e à desnaturação de cadeias peptídicas com incremento de cargas 
negativas; 
 Granulação citoplasmáticas: Tumefação e posterior ruptura de organelas 
(principalmente mitocôndrias e REL); 
 
 Homogeneização citoplasmática: com a lise das organelas e coagulação das 
proteínas, formam-se uma massa opaca e acidófila, vista principalmente nas 
necroses coagulativas. 
Alterações Nucleares: 
 Picnose: Retração e adensamento do 
núcleo, com perda da individualidade dos 
grânulos de cromatina; 
 Cariorrexe: Fragmentação do núcleo 
picnótico; 
 Cariolise: coloração nuclear pálida e fraca. 
 
Depleção de ATP: 
A redução dos níveis de ATP é a causa fundamental da morte celular por 
necrose. A depleção de ATP e a redução de síntese de ATP são frequentemente 
associadas a lesão isquêmica e química (tóxica). O ATP é produzido de duas 
 
 
maneiras. A principal via nas células dos mamíferos é a fosforilação oxidativa do 
difosfato de adenosina, em uma reação que resulta na redução do oxigênio pelo 
sistema de transferência de elétrons das mitocôndrias. A segunda é a via 
glicolítica, que pode gerar ATP na ausência do oxigênio usando glicose derivada 
dos líquidos corporais ou da hidrólise do glicogênio. Asprincipais causas de 
depleção de ATP são a redução do fornecimento de oxigênio e nutrientes, danos 
mitocondriais e a ação de algumas substâncias tóxicas. 
A depleção de 5% a 10% dos níveis normais de ATP produz extensos efeitos em 
muitos sistemas celulares críticos: 
 Atividade da bomba de sódio dependente de energia da membrana 
plasmática é reduzida. A falha desse sistema de transporte leva à entrada de 
sódio e sua acumulação dentro das células e difusão do potássio para fora. 
O ganho final de soluto é acompanhado por um ganho isosmótico de água, 
causando tumefação celular e dilatação do RE. 
 O metabolismo energético celular é alterado. Quando o fornecimento de 
oxigênio para as células é reduzido, como na isquemia, a fosforilação 
oxidativa cessa, resultando em decréscimo do ATP celular e aumento 
associado de monofosfato de adenosina. Essas alterações estimulam as 
atividades da fosfofrutocinase e da fosforilase, levando a uma taxa 
aumentada de glicólise anaeróbica, com o propósito de manter as fontes de 
energia da célula gerando ATP através do metabolismo da glicose derivada 
do glicogênio. Em consequência, as reservas de glicogênio são rapidamente 
exauridas. A glicólise anaeróbica resulta em acúmulo de ácido lático e 
fosfatos inorgânicos da hidrólise de ésteres de fosfato. Isso diminui o pH 
intracelular, resultando na diminuição da atividade de muitas enzimas 
celulares. 
 A falência da bomba de Ca 2+ leva ao influxo de Ca 2+, com efeitos danosos 
em vários componentes celulares. 
 
Influxo de Cálcio e perda da Homeostase do Cálcio; 
O cálcio livre no citosol é normalmente mantido em concentrações muito baixas 
(≈ 0,1 µmol) em comparação com os níveis extracelulares de 1,3 mmol, e a maior 
 
parte do cálcio intracelular fica sequestrada na mitocôndria e no RE. A isquemia 
e certas substâncias tóxicas causam um aumento da concentração do cálcio 
citosólico, inicialmente pela liberação do Ca 2+ dos estoques intracelulares e, 
posteriormente, pelo aumento do influxo através da membrana plasmática. 
O aumento do Ca 2+ intracelular causa lesão celular por vários mecanismos: 
 
 O acúmulo de Ca 2+ nas mitocôndrias leva à abertura dos poros de transição 
de permeabilidade mitocondrial e, como descrito, à falência na geração de 
ATP. 
 O aumento do cálcio citosólico ativa diversas enzimas, com efeitos 
potencialmente deletérios sobre a célula. Essas enzimas incluem as 
fosfolipases (que causam danos às membranas), proteases (que clivam as 
proteínas de membrana e do citoesqueleto), endonucleases (que são 
responsáveis pela fragmentação da cromatina e do DNA) e as ATPases 
(acelerando, assim, o esgotamento de ATP). 
 O aumento dos níveis de Ca 2+ intracelular resultam, também, na indução do 
apoptose, pela ativação direta das caspases e pelo aumento da 
permeabilidade mitocondrial. 
 
Radicais Livres Derivados do Oxigênio (Estresse Oxidativo): 
Os radicais livres são espécies químicas que têm um único elétron não 
emparelhado em um orbital externo. Os elétrons não emparelhados são 
altamente reativos e “atacam” e modificam moléculas adjacentes, tanto 
substâncias inorgânicas quanto orgânicas. 
As espécies reativas de oxigênio (ERO) são um tipo de radical livre derivado do 
oxigênio, cujo papel na lesão celular está bem estabelecido. Normalmente, ERO 
são produzidas nas células durante a respiração mitocondrial e geração de 
energia, mas são degradadas e removidas pelos sistemas de defesa celulares. 
O aumento da produção ou a diminuição da eliminação das ERO provoca um 
excesso desses radicais livres, uma condição chamada de estresse oxidativo. 
Efeito patológico dos Radicais Livres: 
 Peroxidação lipídica nas membranas: na presença de O2, os radicais livres 
causam peroxidação dos lipídios dentro das membranas plasmáticas e das 
organelas. As interações lipídio-radical livre geram peróxidos, que são 
instáveis e reativos, e sobrevém uma reação em cadeia autocatalítica 
(chamada propagação), que pode resultar em lesão extensa das membranas. 
 Modificação oxidativa de proteínas: os radicais livres promovem a oxidação 
das cadeias laterais de aminoácidos, formação de ligações covalentes 
proteína-proteína cruzadas (p. ex., pontes dissulfeto) e oxidação da estrutura 
da proteína. 
 Lesões no DNA. Os radicais livres são capazes de causar quebra das cadeias 
simples e duplas do DNA, ligações cruzadas das cadeias do DNA e a 
formação de complexos de adição. 
Lesão de Isquemia – Reperfusão: 
As células que são relativamente resistentes à lesão isquêmica sofrem lesão 
adicional e necrose após o reinício da perfusão (lesão por reperfusão). 
 
 O ATP residual (produzido por glicólise) permiti que as mitocôndrias 
danificadas mantenham a polarização e retornem a seu funcionamento com 
o reinício da perfusão; 
 O baixo pH intracelular resultante da glicólise estabiliza as mitocôndrias e 
retarda o processo denominado “transição de permeabilidade mitocondrial”; 
 Durante a reperfusão, tais mitocôndrias continuam a acumular Ca2+ e 
liberam quantidades significamente elevadas de espécies reativas de 
oxigênio (ERRO) no citoplasma. 
Necrose Coagulativa: 
 É o tipo mais comum de necrose, podendo ser chamada de Necrose 
Isquêmica; 
 Ocorre quando a digestão/ liquefação enzimática do tecido por autólise é 
retardada e a coagulação (desnaturação proteica) predomina; 
 Infarto: necrose que se instala após interrupção do fluxo sanguíneo; 
 Infarto Branco ou Anêmico ou Isquêmico: 
 Área de necrose de coagulação 
(isquêmica) ocasionada por hipóxia 
letal local, em território com 
circulação do tipo terminal; 
 Causa é sempre arterial (oclusão 
tromboembólica, compressiva); 
 Órgão mais comumente lesado são os rins, o baço, o coração; 
Permanência das células 
necróticas no tecido como 
restos Fantasmas são 
removidos lentamente por 
fagocitose a partir da 
periferia da área necrótica. 
 Não ocorre no cérebro. 
 Infarto Vermelho ou Hemorrágico: 
 Area de necrose edematosa e hemorrágica; 
 Ocasionada por hipóxia letal local, em território com a circulação 
preferencialmente do tipo dupla ou colateral (pulmão / fígado); 
o Órgão frouxos ou com irrigação dupla ou com rica circulação 
colateral; 
o Necrose de coagulação na presença de circulação residual (a partir 
de uma fonte alternativa), suficiente para demonstrar hemorragia 
tecidual maciça; 
 Tanto a oclusão arterial como a venosa podem causar infartos 
vermelhos. 
 
Necrose Caseosa: 
 É um tipo especial de necrose coagulativa; 
 Se instala no meio da reação inflamatória 
provocada por certas doenças, 
principalmente a tuberculose; 
 Os macrófagos não conseguem matar 
o bacilo (MBT – Mycobacterium 
tuberculosis) e aloja-o; 
 É uma ação de degradação progressiva e 
irreversível feita por enzimas em tecidos 
lesionados; 
 Ação de linfócitos T e Macrófagos; 
 Linfócitos T liberam > citocinas (IFN-gama) > macrófagos ativados e 
capaze. 
 Porção central do granuloma sofre necrose por falta de nutrição (pode 
ocorrer calcificação). 
 
 
Inicialmente as células ocupam a porção central do granuloma e, ao mesmo 
tempo, na periferia observa-se a presença de linfócitos T, nos quais 
caracterizam uma resposta da hipersensibilidade tardia. O macrófago ativado 
libera proteases metabólitos do ácido araquidônico e fatores de crescimento 
angiogênico (que estimulam a proliferação de vaso), englobando a região 
lesada, formando o granuloma complexo. 
Com a cronificação a porção central do granuloma pode sofrer necrose caseosa 
devido à ausência nutricional, formando então, um centro necrótico. O meio 
necrótico é desfavorável ao MTB, que deprime sua atividade metabólica e fica 
adormecido, condição na qual pode sobreviver por décadas. Mesmo deprimindo 
seu metabolismo, o bacilo pode proliferar dentro do granuloma, podendo reativar 
a infecção posteriormente. 
 Granuloma: reaçãoinflamatória em que os macrófagos sofrem modificações 
estruturais e funcionais para aumentar a eficiência da fagocitose. 
 Microscopicamente: 
 Aspecto róseo, amorfo, finamente granuloso; 
Massa amorfa constituída de proteínas e lipídeos; 
 Frequentemente com calcificação; 
 Gigantócitos tipo Langhans: 
considera-se que a célula epitelióide 
é um constituinte obrigatório dos 
granulomas. (núcleos agrupados em 
ferraduras). 
 Macroscopicamente: 
 Estrutura semelhante a “caseum” (queijo branco e fresco); 
 Substância pastosa esbranquiçada ou amarelada que resulta da necrose 
dos tecidos, particularmente das lesões tuberculosas. 
 
 
Gangrena: 
 É um tipo especial de necrose isquêmica (coagulativa); 
 Participação de bactérias, geralmente anaeróbicas, levando a putrefação do 
tecido necrótico; 
1- Gangrena seca: 
 Seca, retraída, com aspecto mumificado e 
negra, por alteração da hemoglobina; 
 Ocorre, com maior frequência, em 
extremidades, como nariz, orelha e 
membros; 
 Características: 
 Não apresenta o fator “dor”; 
 Macroscopicamente, apresenta linha demarcatória entre a área normal e 
o tecido necrosado; 
 Etiologia: 
 Causa isquêmica causada através do congelamento ou vasoconstrição 
ou por doenças obstrutivas dos vasos periféricos; 
 Complicações de Diabetes tipo I e II; 
 Gesso e bandagens muito apertados; 
 Ocorre fisiologicamente no cordão umbilical. 
2- Gangrena Úmida: 
 
Quando o tecido necrótico se contamina com 
bactérias saprófitas, que digerem o tecido, 
amolecendo-o. Geralmente são bactérias 
anaeróbicas, que produzem enzimas 
proteolíticas e fosfolipases. 
 Ocorre preferencialmente: 
 Pulmões: pneumonias agudas por inspiração de corpos estranhos; 
 Intestino: evolução de apendicites e colecistites graves; 
 Glândula mamária: mastite aguda por coliformes e/ou estafilococos; 
 Pele: após contaminação de ferimentos, úlceras, queimaduras ou 
contaminação de tecidos profundos. 
 Etiologia: 
 Isquemia e liquefação: proliferação de micro-organismos; 
 Pode se espalhar muito mais rápido do que a gangrena seca; 
 Pode levar a complicações potencialmente fatais, como o choque séptico; 
 Há bolhas pretas e pus fétido abaixo da pele diluída na área; 
3- Gangrena Gasosa: 
Ocorre em contaminações por bactérias do 
gênero Clostridium, que comumente levam a 
produção de gases, sendo esse fator um dos 
motivos pelos nomes: gangrena gasosa, 
 
 
gangrena enfisematosa, gangrena crepitante ou gangrena bolhosa. 
 Etiologia: causada por bactérias anaeróbicas produtoras de gás ( H2, CO2, 
CH4, NH3,SH2), ácido acético, ácido butírico, de onde o odor característico 
de manteiga rançosa. 
Esteatonecrose: 
A gordura sofre ação de enzimas lipolíticas (lipases) pancreáticas, geralmente 
após lesões traumáticas, isquêmicas ou químicas que levam a rupturas de 
células adiposas. 
 Pancreatite aguda: a ação das lipases pancreáticas libera ácidos graxos dos 
triglicérides, que reagem com íons Ca++ dos líquidos intersticiais, formando 
sabões insolúveis de cálcio, que têm aspecto semelhante a cera de vela 
(reação de saponificação). 
 Ocorre: 
 Tecido peripancreático (pancreatite aguda); 
 No tecido gorduroso da glândula mamária; 
 Em qualquer região onde houver tecido gorduroso em grande quantidade 
sujeito a trauma intenso. 
Necrose liquefativa: 
 Causada pela interrupção vascular / Infecção bacteriana; 
 Liquefação enzimática do tecido necrótico: 
 Tecido morto se encontra liquefeito por 
ação de enzimas hidrolíticas com 
dissolução enzimática rápida e total do 
tecido morto; 
 Sofre lise por ação de bactérias ou por 
proteases de leucócitos; 
 Zona de necrose adquire consistência 
mole, semifluida ou mesma liquefeita. 
 Ocorre: 
 Tecidos ricos em líquidos e pobres em 
albuminas coaguláveis: 
 Suprarrenal; 
As células necróticas são 
removidas rapidamente por 
fagocitose em toda a área 
necrótica. 
Não costuma haver parada 
completa e sim uma redução 
acentuada da circulação, 
que não impede a chegada 
de células sanguíneas ao 
local da lesão. 
 Sistema nervoso (presença de 
bainhas de mielina); 
 Mucosa gástrica; 
 Abcessos: 
 Áreas de infecção bacteriana 
purulenta que produzem uma nova 
cavidade no tecido; 
 Resulta de uma necrose liquefativa, 
por ação das enzimas proteolíticas 
das próprias bactérias e dos 
neutrófilos atraídos para combatê-
las. 
 
Abcesso: 
 Acúmulo localizado de pus num tecido, 
formando uma cavidade delimitada por 
uma membrana de tecido inflamatório; 
 O líquido purulento se forma em virtude da 
desintegração e morte (necrose) do tecido 
original, micro-organismos e leucócitos. 
 Exsudato fibrino-purulento: líquido com 
proteínas (fibrina) e células de defesa 
(neutrófilo). 
Neurônios necróticos são 
denominados de 
“vermelhos”. No SN, há a 
participação da micróglia, 
que ao diferenciar-se se 
torna macrófago. 
VEGF: em morte de 
neurônios, esse fator 
estimula o crescimento do 
endotélio vascular 
(angiogênese). 
Gliose: tecido reparado 
(infarto antigo).