RESUMÃO DAS PRINCESAS

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RESUMÃO DAS PRINCESAS
TUTORIAL 1 - Dissecação do Sistema Nervoso Central: A Medula e O Tronco Cerebral
MEDULA ESPINHAL, NERVOS ESPINHAIS E DERMÁTOMOS 
A medula espinhal está localizada dentro do canal vertebral e está ligada ao tronco encefálico. Ela é envolvida pelas camadas meníngeas e pelo líquido cerebrospinal (LCS).
É o órgão mais simples do SNC onde o tubo neural foi menos modificado durante o desenvolvimento.
É uma massa cilindroide de tecido nervoso medindo 45 cm no homem e um pouco menos na mulher.
Cranialmente se limita com o bulbo ao nível do forame magno do osso occiptal.
O limite caudal se limita na 2ª vértebra lombar. Abaixo desse nível, contém apenas meninges, raízes nervosas dos últimos nervos espinhais, que em torno do cone medular e filamento terminal, constituem, em conjunto, a cauda eqüina.
O filamento terminal perfura o fundo de saco dural (que termina em S2) e continua caudalmente até o hiato sacral, este filamento recebe prolongamentos de dura formando o conjunto filamento da dura-máter espinhal que se insere no periósteo da superfície dorsal do cóccix para formar o ligamento coccígeo.
Forma cilíndrica e ligeiramente achatada no sentido anteroposterior, sendo mais grossa na intumescência cervical e lombar – áreas de conexão com as grossas raízes nervosas que formam os plexos braquial e lombossacral, destinadas à invervação de membros superiores e inferiores respectivamente – maior quantidade de neurônios, fibras nervosas que entram ou saem.
A medula espinal tem tanto uma função de condução para os tratos que vão e vêm dos centros superiores como uma função intrínseca, tal como os reflexos.
Os tratos da medula espinal estão localizados na substância branca, que envolve a substância cinzenta contendo corpos celulares nervosos. Os tratos da medula espinal carregam informação sensorial para centros superiores, bem como informação motora do córtex para os neurônios motores da medula espinal.
A medula espinal é dividida em quatro regiões principais: cervical, torácica, lombar e sacral. Cada uma das quatro regiões da medula espinal contém vários segmentos. A medula espinal é dividida em 31 segmentos, e um par de nervos espinais está associado com cada segmento espinal. Sendo, portanto, 31 pares de nervos espinhais. Há 8 segmentos e nervos cervicais (C1-C8), 12 torácicos (T1-T12), 5 lombares (L1-L5), 5 sacrais (S1-S5) e 1 coccígeo (Fig. 5.2). Cada nervo espinal contém informação tanto sensorial como motora.
O primeiro segmento cervical está entre o osso occiptal e C1. Já o oitavo par emerge abaixo da C7, da mesma forma acontece com os próximos sempre abaixo da vértebra correspondente.
A informação sensorial entra na medula espinal por meio das raízes dorsais. Corpos celulares sensoriais encontram-se no gânglio espinal de cada nervo espinal. A informação motora deixa a medula espinal pelas raízes ventrais, e os NMIs estão localizados no corno ventral de cada nível espinal.
Cada segmento da medula espinal inerva uma área específica da pele, denominada dermátomo, e um grupo muscular específico, denominado miótomo. Fibras autônomas eferentes primárias têm seus corpos celulares no corno lateral e deixam a medula espinal por meio da raiz ventral.
SUBSTÂNCIA BRANCA (PERIFEIRA DA MEDULA)
Presença de sulcos longitudinais em toda sua extensão: sulco mediano posterior, sulco lateral posterior (entre eles sulco intermédio posterior – somente na medula cervical), sulco lateral anterior e fissura mediana anterior. O sulco intermédio posterior divide o funículo posterior em fascículos grácil e cuneiforme. O fascículo grácil carrega informação da parte inferior do tronco e dos membros inferiores, e o fascículo cuneiforme carrega informação da parte superior do tronco e dos membros superiores. Essa informação inclui tato discriminativo ou epicrítico (fino), vibração e propriocepção das articulações e dos músculos.
Nos sulcos lateral anterior e lateral posterior fazem conexão, respectivamente, as raízes ventrais e dorsais dos nervos espinhais;
A substância branca é formada por fibras mielínicas (maior parte), que sobem e descem na medula e são agrupadas de cada lado em três funículos ou cordões: funículo anterior (entre fissura mediana anterior e sulco lateral anterior), lateral (entre sulco lateral anterior e sulco lateral posterior) e posterior (entre sulco lateral posterior e sulco mediano posterior).
SUBSTÂNCIA CINZENTA (CENTRO DA MEDULA, FORMATO DE BORBOLETA OU H)
Na medula a substância cinzenta está dentro da branca em formato de borboleta ou H. Nela estão as colunas anterior, posterior e lateral (só torácica e lombar).
Centro da substância cinzenta – canal central da medula, resquício da luz do tubo neural do embrião.
A substância cinzenta contém os corpos celulares da medula espinal. No corno anterior, são os neurônios motores inferiores (NMIs) e interneurônios moduladores denominados células de Renshaw. No corno posterior, é um conjunto de interneurônios responsável pela primeira integração de informação sensorial, sobretudo, referente à dor e temperatura.
Um corno lateral pode ser identificado dos níveis T1 a L2 e S2 a S4. É nesse local que se encontram os corpos celulares motores viscerais pré-ganglionares dos sistemas simpático (T1-L2) e parassimpático (S2-S4).
Subdivisões da substância cinzenta: A substância cinzenta pode ser subdividida em 10 camadas distintas, lâminas de Rexed I a X.
Um núcleo especializado, denominado núcleo de Clarke, estende-se de C8 a L3. Ele é uma importante estação de transmissão para propriocepção não consciente indo para o cerebelo.
REFLEXOS:
Os reflexos espinais permitem o ajuste rápido e contínuo da postura em resposta a estímulos de dentro do músculo e do ambiente. Reflexo de estiramento (miotático): Os NMIs recebem informação direta sobre o grau de estiramento de um músculo por meio de fibras Ia de dentro dos fusos musculares. Clinicamente, esse reflexo é testado batendo-se de leve no tendão de um músculo. Isso estira o músculo, estimulando o fuso muscular, que inicia o arco reflexo. O mesmo músculo se contrairá, enquanto o músculo antagonista será inibido. Reflexo de retirada: O reflexo de retirada, também chamado de reflexo flexor, é um reflexo arcaico no nível da medula espinal que visa afastar rapidamente a área do corpo de um estímulo nocivo.
CEREBELO
Localizado dorsalmente ao bulbo e à ponte, forma o teto do IV ventrículo, repousa sobre a fossa cerebelar do osso occiptal, sendo separado do lobo occiptal do cérebro pela tenda do cerebelo, liga-se à medula e ao bulbo pelo pedúnculo cerebelar inferior e à ponte e ao mesencéfalo pelos pedúnculos cerebelares médio e superior, respectivamente. Todos os tratos que vão e voltam do cerebelo passam pelos pedúnculos cerebelares.
Além disso, existem os hemisférios direito e esquerdo e uma estrutura mediana chamada verme. O cerebelo é amplamente pregueado. Essas dobras são chamadas de folhas.
O cerebelo é dividido em três lobos. Na superfície superior, o lobo anterior é separado do posterior pela fissura primária. O lóbulo floculonodular (separado do corpo do cerebelo pela fissura póstero-lateral) é visível na superfície anterior. O nódulo é a parte mais anterior do verme e está ligado ao flóculo. Juntos, formam o lóbulo floculonodular. 
A área mais medial da superfície inferior do cerebelo está um pouco acima do forame magno e é chamada de tonsila do cerebelo.
O cerebelo possui 17 lóbulos e oito fissuras.Os mais importantes são os lóbulos: nódulo, flóculo e tonsila; e dentre as fissuras: posterolaterais e prima.
Corpo medular: interior com 4 pares de núcleos centrais de substância cinzenta (denteado; interpósito subdivido em emboliforme e globoso; fastigial), saem todas as fibras nervosas eferentes do cerebelo.
Funções de manutenção de postura, equilíbrio, coordenação de movimentos e aprendizagem de habilidades motoras e funções cognitivas.
O cerebelo recebe e interpreta informações proprioceptivas, além de coordenar o equilíbrio por sua estreita ligação com os núcleos vestibulares. As conexões com o prosencéfalopermitem a coordenação dos movimentos dos membros, bem como movimentos finos e a coordenação olho-mão.
O cerebelo recebe informações sobre o equilíbrio do sistema vestibular, informações proprioceptivas da medula espinal e informações corticais dos núcleos pontinos. Essas fibras incluem as musgosas no córtex do cerebelo.
A informação que sai do cerebelo é transmitida pelos seus núcleos profundos. As fibras eferentes cerebelares se projetam para o córtex cerebral via núcleo rubro e tálamo, bem como para os núcleos vestibulares e complexo olivar. Toda a informação que sai do cerebelo passa pelos pedúnculos cerebelares superior e inferior. O PCM não contém eferências.
Divisão funcional: conexões do córtex com os núcleos centrais. Vestibulocerebelo (lobo floculonodular, conexões com o núcleo fastigial e vestibulares), espinocerebelo (vérmis e zona intermediária dos hemisférios, conexão medula) e cerebrocerebelo (zona lateral, conexões com o córtex cerebral).
O cerebelo vestibular consiste em núcleos vestibulares, lóbulo floculonodular, partes inferiores da área paravermiana e núcleo do fastigial. As fibras aferentes para o cerebelo vestibular fornecem informações sobre a posição da cabeça no espaço e ajudam na orientação dos movimentos oculares. Projeções eferentes bilaterais do núcleo fastigial propiciam o ajuste axial da estabilidade e do equilíbrio.
O cerebelo espinal consiste em lobo anterior, verme (sem o nódulo) e área paravermiana superior. As aferências para o cerebelo espinal incluem informações proprioceptivas e motoras. O cerebelo espinal coordena os movimentos do tronco por outputs do núcleo fastigial e os dos membros por outputs dos núcleos emboliforme e globoso. A coordenação dos membros é lateralizada, com o cerebelo controlando o lado ipsilateral do corpo.
O cerebelo cortical compreende os aspectos laterais dos lobos posteriores. Os inputs para o cerebelo cortical de grandes áreas do córtex são enviados via núcleos pontinos. Os outputs do córtex do cerebelo cortical se dão principalmente pelo núcleo dentado. O cerebelo cortical coordena e dinamiza os outputs motores do córtex; é necessário para a coordenação olho-mão e prediz a consequência sensorial de um movimento por comparação com experiências passadas. Também está envolvido no planejamento e na automatização de movimentos voluntários, bem como em habilidades sensoriais e cognitivas, incluindo a coordenação linguística e a fluidez da linguagem.
As células e fibras do córtex cerebelar (células de Golgi, granulares e e Purkinje; células estreladas e em cesto; fibras musgosas e trepadeiras) estão interligadas em um complexo esquema de comunicação.
TRONCO ENCEFÁLICO
O tronco encefálico é uma parte do sistema nervoso central pequena, mas complexa. Ele contém tratos que viajam para cima e para baixo entre a medula espinal e o córtex, tratos interligando o córtex e a medula espinal ao cerebelo, núcleos e tratos dos nervos cranianos, sistemas intrínsecos e núcleos de transmissão. Três áreas distintas podem ser identificadas: a medula oblonga (ou bulbo) caudalmente; a ponte; e o mesencéfalo, rostralmente.
BULBO
Forma de um tronco de cone cuja extremidade menor continua caudalmente com a medula espinhal. O limite superior do bulbo é um sulco horizontal (sulco bulbo pontino, margem inferior ponte).
Superfície percorrida longitudinalmente por sulcos continuando na medula (áreas anterior, lateral e posterior – vista superfície: continuação direta dos funículos da medula).
Área ventral – fissura mediana anterior, de cada lado da fissura há uma pirâmide (feixe compacto de fibras nervosas descendentes que ligam áreas motoras do cérebro aos neurônios motores da medula – trato corticoespinhal).
Parte caudal – fibras do trato corticoespinhal cruzam obliquamente plano mediano em feixes interdigitados que obliteram fissura mediana anterior (decussação das pirâmides).
Entre sulcos lateral anterior e posterior de cada lado do bulbo – área lateral do bulbo – está localizada as olivas. Ventralmente à oliva emergem do sulco lateral anterior filamentos radiculares do nervo hipoglosso, XII par craniano.
Do sulco lateral posterior emergem os filamentos radiculares que se unem para formar os nervos glossofaríngeo (IX par) e vago (X para), além de filamentos constituem raiz craniana ou bulbar do nervo acessório (XI par), a qual se une com a raiz espinhal (medula).
Metade caudal ou porção fechada é percorrida por estreito canal, continuação direta do canal central da medula – este se abre para formar o assoalho do IV ventrículo (metade rostral ou porção aberta do bulbo).
Sulco mediano posterior termina a meia altura do bulbo (entre ele e o lateral posterior está situada a área posterior do bulbo – continuação do funículo posterior da medula – dividida em fascículo grácil e cuneiforme pelo sulco intermédio posterior. Fascículos constituídos por fibras nervosas ascendentes (vindo medula) terminam em duas massas de substância cinzenta (núcleos grácil e cuneiforme na parte cranial dos respectivos fascículos determinando o tubérculo do núcleo grácil medialmente e do núcleo cuneiforme lateralmente continuando no pedúnculo cerebelar inferior).
O bulbo caudal contém as pirâmides anteriormente (sobrejacentes aos tratos corticospinal e corticobulbar descendentes) e as colunas dorsais posteriormente (sobrejacentes aos fascículos grácil e cuneiforme ascendentes). O bulbo rostral contém as pirâmides anteriormente, as olivas lateralmente (sobrejacentes ao complexo nuclear olivar inferior) e a parte caudal do quarto ventrículo e os pedúnculos cerebelares inferiores posteriormente.
 PONTE
Está entre bulbo e mesencéfalo. Ventralmente ao cerebelo e repousa sobre a parte basilar do osso occipital e o dorso da sela túrcia do esfenóide.
Base ventral apresenta estriação transversal em razão de muitos feixes de fibras, que covergem de cada lado para formar o pedúnculo cerebelar médio que penetra no hemisfério cerebelar.
No limite entre ponte e pedúnculo cerebelar médio emerge o nervo trigêmeo V par craniano pela raiz sensitiva do nervo trigêmeo e raiz motora do nervo trigêmeo.
Percorrendo longitudinalmente a superfície ventral da ponte existe o sulco basilar que aloja a artéria basilar.
Parte ventral separada do bulbo pelo sulco bulbo pontino, de onde emergem de cada lado a partir da linha craniana o VI (nervo abducente entre ponte e pirâmide do bulbo), VII (nervo facial emerge medialmente ao VIII) e o VIII (nervo vestíbulo coclear emerge lateralmente próximo a um pequeno lóbulo do cerebelo – flóculo) pares cranianos. Entre os dois últimos emerge o nervo intermédio (raiz sensitiva do VII par)
Parte dorsal não apresenta linha de demarcação com a parte dorsal da porção aberta do bulbo – assoalho do IV ventrículo.
A ponte basal anterior contém as fibras pontinas transversas e os tratos corticospinal e corticobulbar descendentes. O quarto ventrículo, os pedúnculos cerebelares médios e os pedúnculos cerebelares superiores compreendem a ponte posterior.
 MESENCÉFALO
Entre a ponte e o diencéfalo. Atravessado por um estreito canal (aqueduto cerebral), que une o III ao IV ventrículo.
Parte do mesencéfalo situada dorsalmente ao aqueduto é o teto do mesencéfalo
Ventralmente ao teto e ao aqueduto há 2 pedúnculos cerebrais (se dividem em parte dorsal – celular o tegmento e outra ventral – fibras longitudinais base do pedúnculo);
Secção transversal: tegmento separado da base por substância negra (neurônios que contêm melanina)
A base contém dois sulcos longitudinais: lateral (sulco lateral do mesencéfalo), medial (sulco medial do pedúnculo cerebral – emerge o nervo oculomotor, III par craniano).
Em vista dorsal o teto apresenta 4 eminências arredondas (colículos superiores e inferiores). Caudalmente em cada colículo inferior emerge o IV par craniano (nervo troclear). Colículos se ligam as pequenas eminências ovais do diencéfalo (corpos geniculados).
O colículo inferior se liga ao corpo geniculado medial pelo braço do colículo inferior, e faz parte da via auditiva. O colículo superior se liga aocorpo geniculado lateral pelo braço do colículo superior, e faz parte da via óptica.
Os pedúnculos cerebrais formam a parte anterior do mesencéfalo. Eles contêm os tratos corticospinal e corticobulbar descendentes. Os colículos inferior e superior marcam a superfície posterior do mesencéfalo caudal e rostral, respectivamente, e o aqueduto cerebral situa-se profundamente nos colículos, ligando o terceiro e quarto ventrículos.
MENINGES
O encéfalo e é cercado por três camadas de tecido conectivo, as meninges, sendo a dura-máter a mais externa. Esta é constituída por uma camada periosteal e outra meníngea que são fortemente fundidas; essas camadas se separam para formar os seios venosos, para os quais drenam as veias do cérebro. As reflexões durais (foice do cérebro, tentório do cerebelo, foice do cerebelo) separam os diferentes compartimentos encefálicos. Na medula espinal, a dura-máter tem apenas uma camada meníngea. Há um espaço epidural real entre essa camada meníngea da dura-máter e o periósteo das vértebras.
A camada meníngea intermediária é a aracnoide, que se encontra firmemente fixada à superfície interna da dura-máter e ligada à pia-máter pelas trabéculas aracnóideas.
O espaço subaracnóideo, que é preenchido por LCS, é onde se encontram as artérias e veias cerebrais.
A pia-máter é a camada meníngea mais interna. Adere firmemente ao parênquima cerebral e separa o encéfalo do LCS no espaço subaracnóide.
NERVOS CRANIANOS
Há 12 pares de nervos cranianos arranjados em grupos ao longo do eixo longitudinal do tronco encefálico. Os nervos cranianos podem carregar informação motora e sensorial somática, bem como informação motora e sensorial visceral. Além disso, os nervos cranianos estão associados com os sentidos especiais, como olfato, visão, paladar, audição e equilíbrio. Embora tenham componentes sensoriais e motores, os nervos cranianos individuais podem ser puramente sensoriais (I, II, VIII), puramente motores (III, IV, VI, XI, XII), ou “mistos”, isto é, contendo componentes tanto sensoriais como motores (V, VII, IX, X).
TUTORIAL 02
Abordar a anatomia macroscópica, vascularização e fisiologia do encéfalo.
· A substância cinzenta é qualquer acúmulo de corpos celulares neuronais. No encéfalo, eles se encontram na camada cortical na superfície do cérebro e cerebelo. 
· A substância branca é a soma de todos os feixes de fibras. Os feixes de fibras subcorticais retransmitem a informação de e para áreas específicas do cérebro, São divididas em fibras de associação, as quais interligam áreas do córtex dentro de um hemisfério, comissurais conectam áreas do córtex de um hemisfério às áreas idênticas do hemisfério oposto ou de projeção deslocam-se para o/a partir do córtex.
· Cada hemisfério cerebral pode ser dividido em cinco lobos: frontal, parietal, temporal, occipital e límbico.
· As células do córtex são organizadas em camadas, e em cada uma delas predomina um tipo diferente de célula. A maior parte do córtex humano é do tipo neocórtex, que tem seis camadas (I a VI). 
· A camada I é a camada molecular e contém sobretudo processos neuronais. 
· A camada VI é a camada multiforme e contém os neurônios de output de diferentes formas e tamanhos. 
Há dois tipos principais de células neuronais no córtex: 
1) Neurônios piramidais, que são encontrados nas camadas III e V e são as principais células de output do córtex.
2) Neurônios granulares, que estão localizados nas camadas II e IV e são os principais interneurônios.
Os gânglios basais são conjuntos de células nervosas localizados profundamente no cérebro. O controle de comandos motores do NMS vem dos gânglios da base e do cerebelo.
Os gânglios da base controlam principalmente: 
· A decisão de movimentar. 
· A direção e a amplitude do movimento. 
· A expressão motora das emoções.
· Além disso, explora-se o vasto papel dos gânglios da base no controle dos processos cognitivos e seus outputs comportamentais. 
Os núcleos dos gânglios da base incluem o caudado, o putame e o globo pálido lateralmente ao tálamo; a substância negra (SN) no mesencéfalo rostral; e o núcleo subtalâmico (NST), localizado inferiormente ao tálamo. Esses núcleos estão interligados entre si e a outros núcleos do diencéfalo e do mesencéfalo. 
Os gânglios da base atuam sobretudo como componentes em uma série de circuitos paralelos. Esses circuitos vão do córtex cerebral ao tálamo, passando pelos gânglios da base e retornando ao córtex cerebral. 
· O putame e o caudado são os núcleos de entrada para os gânglios da base. Eles recebem sobretudo inputs excitatórios de estruturas corticais e subcorticais.
· O globo pálido é o núcleo de saída dos gânglios da base; envia projeções inibitórias ao tálamo.
· O nucleus accumbens recebe extensos inputs dopaminérgicos e é uma parte integrante do sistema límbico e dos circuitos de recompensa.
· O núcleo subtalâmico desempenha um papel central na conectividade dos gânglios da base e pode ser descrito como o “relógio” destes, uma vez que define o ritmo dos outputs.
· A substância negra está localizada no mesencéfalo rostral. Contém neurônios dopaminérgicos que se projetam para os núcleos putame e caudado, assim como para o NST.
Os gânglios da base recebem informações de áreas corticais difusas. Essa informação é canalizada pelo circuito de gânglios da base e resulta na regulação da atividade do tálamo, que regula a atividade cortical. Os gânglios da base, portanto, integram essas informações sensoriais, motoras, emocionais e motivacionais que resultam em uma via final comum, que determina o complexo comportamento dos indivíduos.
O suprimento sanguíneo para o encéfalo vem de duas fontes: as artérias carótidas internas e vertebrais. As duas artérias vertebrais se unem, formando a artéria basilar no nível do tronco encefálico. Esse sistema vertebrobasilar supre tanto a medula espinal quanto o tronco encefálico. O cérebro é suprido tanto pelo sistema vertebrobasilar quanto pelo sistema da carótida interna. 
Esses dois sistemas se unem na base do encéfalo para formar um círculo arterial, conhecido como polígono de Willis, a partir do qual emergem as principais artérias que irrigam o encéfalo. 
Áreas funcionais do córtex 
Uma pequena porção do manto cortical é ocupada por áreas corticais primárias, as quais consistem em: área motora primária; área sensorial primária e áreas primárias relacionadas à visão, audição, paladar e olfato. A vasta maioria do córtex é composta de áreas de associação. 
1. Motor: A área motora primária do córtex está localizada no giro pré-central dos lobos frontais. 
· O giro pré-central do hemisfério esquerdo envia outputs motores para o lado direito do corpo; o direito envia outputs para o lado esquerdo. 
· O fluxo de outputs do córtex motor primário compõe o trato corticospinal. 
· Lesão do córtex motor primário resulta em sinais incluindo fraqueza ou paralisia, junto com hipertonia, hiperreflexia e outros sinais típicos de uma lesão do neurônio motor superior.
A área motora suplementar é anterior à área motora primária e superior à pré-motora, e a área de associação pré-motora está localizada no lobo frontal. Ela envia eferências aos neurônios motores inferiores contralaterais. Uma lesão na área de associação motora resulta em um déficit na atividade motora especializada aprendida, sem ocorrência de paralisia. 
2. Sensorial: O córtex somatossensorial primário é composto do giro pós-central do lobo parietal. A lesão do córtex somatossensorial primário geralmente não resulta em perda completa da percepção sensorial, mas em déficit na percepção de estímulos sensoriais e problemas na localização desses estímulos. 
A área de associação somatossensorial: está localizada adjacente à área sensorial. Ela é fundamental para que se interprete o significado das informações sensoriais. Uma lesão na área de associação somatossensorial resulta em agnosia tátil, que é um déficit na capacidade de combinar inputs de tato, pressão e propriocepção para interpretar o significado da informação sensorial.Outro déficit que pode resultar dessa lesão é conhecido como estereognosia, ou incapacidade de reconhecer um objeto colocado na mão.
3. Visual: O córtex visual primário consiste na área do córtex de cada lado do sulco calcarino, no lado medial do lobo occipital. O lado direito do córtex recebe informações do campo visual esquerdo e vice-versa. A lesão no córtex visual primário resulta em um déficit da visão no campo visual oposto.
Área de associação visual: Estende-se sobre a superfície lateral do lobo occipital. Ela dá sentido e interpretação àquilo que se enxerga. 
Uma lesão na área de associação visual resulta em um déficit na capacidade de reconhecer objetos no campo visual oposto, apesar da visão intacta. Isso é conhecido como agnosia visual. Além disso, essa lesão pode resultar em dificuldade de seguir ou localizar um objeto na região ipsilateral. 
4. Auditivas: A área auditiva primária está localizada no fundo do sulco lateral, na superfície superior do giro temporal superior do lobo temporal. As informações ascendentes da cóclea se deslocam ipsi e contralateralmente, de modo que cada orelha é representada bilateralmente no córtex auditivo. 
A representação do som no córtex é bilateral, mas a informação da cóclea contralateral predomina. Assim, uma lesão na área auditiva primária resultará na diminuição da percepção do som, sobretudo na orelha contralateral, em vez de perda auditiva em apenas um lado, como poderia ocorrer no caso de uma lesão das células ciliadas ou do nervo auditivo de um lado. 
Área de associação auditiva: Localizada adjacentes à área auditiva primária. Uma lesão aí pode resultar em surdez para palavras ou agnosia auditiva verbal, na qual a capacidade de interpretar o que é ouvido está comprometida, apesar da audição intacta. 
Estendendo-se mais posteriormente ao giro temporal superior e curvando-se em torno do sulco lateral para incluir os giros supramarginal e angular está a área de Wernicke, que é essencial para a compreensão da linguagem.
Outras áreas sensoriais primárias: A sensação de paladar tem representação cortical na ínsula, que se encontra na parte profunda do sulco lateral. A informação atinge a ínsula a partir dos receptores de paladar via núcleo VPM do tálamo.
O sistema olfatório também tem representação cortical nas superfícies inferior e medial do cérebro, no córtex entorrinal, bem como nas porções inferiores do lobo temporal.
Áreas de associação do córtex 
O lobo frontal é o que dá a “personalidade” e permite ajustar nosso comportamento às normas morais e sociais, além disso, atua na nossa função executiva. As lesões no lobo frontal levam a mudanças de personalidade e perda da capacidade de demonstrar um comportamento adequado sem, necessariamente, perda da capacidade intelectual.
O córtex parietal posterior é fundamental na atenção e na consciência de si mesmo e do espaço extrapessoal. Uma lesão no córtex parietal posterior do hemisfério não dominante, normalmente o direito, pode levar à síndrome de negligência contralateral. 
Os estímulos do ambiente sobre o lado oposto ao da lesão, em geral o esquerdo, são ignorados ou “negligenciados”. Embora os receptores e as vias sensoriais que percebem esses estímulos estejam intactos, não há consciência desses estímulos, e nenhuma atenção é dirigida para eles. 
As áreas de associação temporal: ocupam-se da tarefa de reconhecer estímulos ou padrões. 
· A superfície medial do lobo temporal, em específico o giro occipitotemporal, é o local que conecta o estímulo visual de um rosto ou um objeto ao reconhecimento de sua identidade e seu significado. 
· A superfície lateral do lobo temporal parece estar envolvida no reconhecimento de padrões relacionados à linguagem.
· Os danos às áreas de associação do lobo temporal podem levar à incapacidade de reconhecer ou identificar objetos ou pessoas. 
As áreas do cérebro dedicadas à linguagem podem ser divididas em diferentes categorias, e sua distribuição é muito lateralizada, ou seja, os hemisférios direito e esquerdo têm funções diferentes.
Acredita-se que o hemisfério direito (ou não dominante) contribua mais para a melodia (prosódia), o ritmo, a expressão emocional e o sotaque na linguagem.
No hemisfério esquerdo (ou dominante), existem dois centros principais da linguagem: um para a expressão da linguagem, a área de Broca, e outro para a compreensão da linguagem, a área de Wernicke. Esses dois centros estão interligados por um feixe de substância branca subcortical: o fascículo arqueado. 
A área de Broca: localizada no giro frontal inferior do lobo frontal. Essa parte do córtex é dedicada à produção da linguagem, que inclui a fala, a escrita e a linguagem gestual. Essa área do córtex pode produzir símbolos (sinais ou palavras) para conceitos, objetos, ideias. 
Área de Wernicke: localizada no giro temporal superior. Essa parte do córtex é dedicada à compreensão da linguagem falada e gestual e permite interpretar e atribuir sentido aos símbolos. 
O fascículo arqueado: liga essas duas áreas do córtex. A necessidade dessa conexão é lógica, uma vez que se deseja produzir palavras (Broca) que fazem sentido (Wernicke) e, também, compreender os inputs de linguagem e responder a eles. 
Afasia de Broca: danos à área de Broca levam a afasia expressiva ou produtiva. Os pacientes com afasia de Broca apresentam linguagem escassa e hesitante; dificuldades com sintaxe e gramática; repetição de palavras/frases; e estrutura mutilada da palavra. A compreensão da fala está intacta, e, muitas vezes, esses pacientes estão muito frustrados com sua incapacidade de se expressar.
Afasia de Wernicke: danos à área de Wernicke levam a afasia receptiva ou sensorial. Os pacientes com afasia de Wernicke não têm dificuldades com sintaxe, gramática ou estrutura das palavras; seu discurso parece ser fluente e com manutenção da melodia e do ritmo Entretanto, uma vez que esses pacientes não conseguem entender a linguagem que estão ouvindo (ou vendo), o conteúdo de seu discurso é nitidamente falho. 
Afasia de condução: danos ao fascículo arqueado levam a afasia de condução. A característica principal da afasia de condução é a incapacidade de repetir palavras. A compreensão e a expressão da linguagem estão intactas, mas os pacientes não podem transferir a palavra compreendida à área de Broca para expressá-la. Quando se pede ao indivíduo que repita a palavra “leite”, por exemplo, eles podem dizer “o líquido branco”.
Discorrer acerca da barreira hematoencefálica
A barreira hematencefálica se deve à menor permeabilidade dos capilares sanguíneos do tecido nervoso. Seu principal componente estrutural são as junções oclusivas entre as células endoteliais. 
· Essas células não são fenestradas e mostram raras vesículas de pinocitose. 
· É possível que os prolongamentos dos astrócitos, que envolvem completamente os capilares, também façam parte da barreira hematencefálica. 
A entrada no encéfalo é realizada basicamente de três maneiras: 
1. Por difusão de substâncias lipossolúveis: As barreiras vasculares são impermeáveis a moléculas de baixa lipossolubilidade.
2. Por transporte facilitado e dependente de energia: mediado por transportadores específicos de determinadas substâncias hidrossolúveis. A maioria das substâncias que cruzam a barreira hematoencefálica não são lipossolúveis; portanto, entram e deixam o SNC por sistemas de transporte específicos, os quais transportam aminoácidos, por exemplo.
3. Por canais iônicos: medeiam o movimento de eletrólitos através da barreira hematencefálica. 
Nem todos os vasos sanguíneos encefálicos são impermeáveis. Estruturas permeáveis incluem a neuro-hipófise e os órgãos circunventriculares: área postrema, órgão subfornical, órgão vascular da lâmina terminal, órgão subcomissural e eminência mediana. A ausência de barreira hematencefálica nessas regiões é consistente com suas funções fisiológicas. Por exemplo: produtos de neurossecreção da neuro-hipófise têm que atravessar de maneira eficiente através das células endoteliais e entrar na circulação.Essas regiões são isoladas do resto do encéfalo por células ependimárias especializadas chamadas tanicitos. Os tanicitos são acoplados por junções ocludentes e impedem a livre troca entre os órgãos circunventriculares e o LCS. 
A produção e o trajeto do líquor nos ventrículos.
· Dois ventrículos laterais estão ligados ao telencéfalo, um em cada hemisfério. 
· Os ventrículos laterais têm forma de “C” devido à curvatura do cérebro durante o desenvolvimento embrionário.
· O terceiro ventrículo está associado ao diencéfalo; o tálamo e o hipotálamo estão localizados em cada um de seus lados. O terceiro ventrículo está ligado ao quarto pelo aqueduto do mesencéfalo. 
· O quarto ventrículo está entre o cerebelo e o tronco encefálico (ponte e bulbo). O véu medular superior fecha o quarto ventrículo na superfície dorsal entre os pedúnculos cerebelares.
O LCS enche os ventrículos e rodeia o cérebro no espaço subaracnóideo.Sua principal função é apoiar e amortecer o cérebro. Além disso, o LCS tem uma função semelhante à do sistema linfático no restante do corpo. Há troca contínua entre o parênquima cerebral e o LCS, razão pela qual uma amostra de LCS pode fornecer informações sobre doenças encefálicas. Além disso, os neurônios periventriculares podem secretar neurotransmissores como a serotonina no sistema ventricular; assim, esses neurotransmissores têm efeitos comuns em todo o cérebro. 
1. Produção de líquido cerebrospinal: O LCS é produzido sobretudo no plexo coroide, situado nos dois ventrículos laterais e quarto ventrículo; contudo, o parênquima cerebral também produz um pouco de LCS. O plexo coroide é uma estrutura de três camadas composta pelo endotélio fenestrado das artérias corióideas, por uma camada de pia-máter e por uma camada ependimária especializada
· O LCS é produzido pela passagem de substâncias pelo endotélio fenestrado e transporte ativo pelas células ependimárias. 
· Existe também uma quantidade considerável de transporte ativo e difusão de água para manter a osmolaridade. 
· A composição do LCS é semelhante à do plasma, mas existem algumas diferenças importantes, como o teor de proteína 
· Nos seres humanos, cerca de 500 mL de LCS são produzidos a cada dia. 
2. Circulação do líquido cerebrospinal: A produção contínua de LCS novo é o principal motor de sua circulação. As influências dos ciclos cardíaco e respiratório desempenham um papel menor. O LCS se move do ventrículo lateral para o terceiro e daí para o quarto ventrículo. A saída do quarto ventrículo ocorre pelas duas aberturas laterais do quarto ventrículo (ou forame de Luschka) e pela abertura mediana do quarto ventrículo (ou foramen de Magendie) para o espaço subaracnóideo, ou para dentro do canal central da medula espinal. 
No espaço subaracnóideo, existem regiões com grandes quantidades de LCS chamadas de cisternas subaracnóideas, sendo elas a cisterna magna, ou cisterna cerebelobulbar posterior, situada caudalmente ao cerebelo, a cisterna superior, a interpeduncular está entre os dois pedúnculos cerebrais do mesencéfalo; a cisterna pontina. O LCS se move posteriormente ao redor da medula espinal e sobe anteriormente. Circula pelo espaço subaracnóideo até atingir as granulações aracnóideas que se projetam para o seio sagital superior da dura-máter.
3. Reabsorção do líquido cerebrospinal: O LCS é reabsorvido pelas granulações aracnóideas para o seio sagital superior da dura-máter. A circulação por essas granulações é impulsionada pelo gradiente de pressão entre o espaço subaracnóideo (150 mm de soro fisiológico) e o seio venoso (90 mm de soro fisiológico). 
TUTORIAL 3
Fisiologia do sistema nervoso autônomo, com destaque para a resposta ao perigo
O sistema nervoso visceral mantém a homeostase do nosso corpo. Ele monitora e controla a função de nossos órgãos internos, como vísceras e coração, os vasos sanguíneos e estruturas na pele. 
O sistema nervoso visceral, como o sistema nervoso somático, tem um componente aferente (sensorial) e um eferente (motor).
As fibras aferentes viscerais gerais (AVGs) carregam informação do centro do corpo, ou seja, dos órgãos internos, mas não da periferia. 
As fibras eferentes viscerais gerais (EVGs) controlam a musculatura lisa, o músculo cardíaco e as glândulas secretoras sem nosso controle consciente aparente. 
O componente eferente tem duas divisões: o sistema parassimpático e o sistema simpático. Juntos, esses dois sistemas eferentes formam o chamado sistema nervoso autônomo. 
· As fibras simpáticas se dirigem para o centro e para a periferia, enquanto as fibras parassimpáticas apenas inervam os órgãos centrais.
· Em todo o sistema digestório, esses ramos eferentes influenciam o sistema nervoso entérico, responsável pela motilidade do intestino.
O SNV é uma extensa rede de neurônios interconectados e amplamente distribuídos nas cavidades do organismo, composto por três divisões, simpática, parassimpática e entérica. 
Em momentos de crise súbita ou situações de luta ou fuga o corpo reage de acordo, o SNV dispara uma série de respostas fisiológicas, incluindo aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial, diminuição das funções digestivas e mobilização das reservas de glicose. Essas respostas são todas produzidas pela divisão correspondente ao sistema nervoso simpático. 
Em situações de alívio, dentro de poucos minutos, as respostas simpáticas diminuem, e as funções de outra divisão, o sistema nervoso parassimpático, voltam a aumentar: sua frequência cardíaca diminui, e a pressão arterial cai, as funções digestivas voltam a trabalhar em seu desjejum, e você para de suar. 
· O sistema motor somático tem uma única função: inervar e comandar as fibras musculares esqueléticas. 
· O SNV tem a complexa tarefa de comandar todos os outros tecidos e órgãos inervados no corpo. 
Ambos os sistemas têm neurônios motores superiores no encéfalo, que enviam comandos aos neurônios motores inferiores, os quais inervam as estruturas-alvo fora do sistema nervoso. 
· Os corpos celulares de todos os neurônios motores somáticos inferiores situam-se dentro do SNC – no corno ventral da medula espinhal, ou no tronco encefálico. 
· Os corpos celulares de todos os neurônios motores inferiores do SNV situam-se fora do sistema nervoso central, dentro de agrupamentos celulares denominados gânglios viscerais. 
· Os neurônios nesses gânglios são chamados de neurônios pós-ganglionares. 
· Os neurônios pós-ganglionares são controlados por neurônios pré-ganglionares, cujos corpos celulares situam-se na medula espinhal e no tronco encefálico. 
A divisão simpática tende a ser mais ativa durante crises, reais ou imaginárias.A divisão parassimpática facilita processos diferentes, como digestão, crescimento, resposta imune e armazenamento de energia. 
· Os músculos lisos do trato gastrointestinal também são inervados de forma dual, mas os efeitos de cada divisão são opostos aos seus efeitos no coração. A motilidade intestinal, e por consequência a digestão, é estimulada por axônios parassimpáticos e inibida por axônios simpáticos. 
Contudo, nem todos os tecidos recebem inervação de ambas as divisões do SNV. Por exemplo,
1. Os vasos sanguíneos da pele e as glândulas sudoríparas são inervados e excitados apenas por axônios simpáticos. 
2. Glândulas lacrimais são inervadas e excitadas apenas por sinais de entrada parassimpáticos. 
· A Divisão Entérica
A divisão entérica do SNV, é um sistema neural único, situado em um lugar improvável: o revestimento do esôfago, do estômago, dos intestinos, do pâncreas e da vesícula biliar. Consiste em duas redes complicadas, cada uma com nervos sensoriais, interneurônios e neurônios motores neurovegetativos, chamadas de plexo mioentérico, de Auerbach, e plexo submucoso, de Meissner.
O plexo mientérico é o principal controlador da mobilidade das vísceras, enquanto que o plexo submucoso é o principal controlador da absorção de líquidos.
Os neurônios sensoriais entéricos monitoram:
1. A tensão e o grau de estiramento das paredes do tracto gastrointestinal, 
2. O estado químico dosconteúdos do estômago e intestinos e 
3. Os níveis hormonais no sangue. 
O hipotálamo é o principal regulador dos neurônios pré-ganglionares do SNV. Essa estrutura:
1. Integra as variadas informações que recebe sobre o estado corporal,
2. Antecipa algumas das necessidades e 
3. Fornece um conjunto coordenado de respostas neurais e hormonais. 
O núcleo do tracto solitário, localizado no bulbo e conectado com o hipotálamo, integra a informação sensorial dos órgãos internos e coordena eferentes para os núcleos vegetativos do tronco encefálico
· Neurotransmissores Pré-Ganglionares
O principal transmissor dos neurônios periféricos neurovegetativos é a acetilcolina (ACh), o mesmo transmissor utilizado na junção neuromuscular esquelética. Os neurônios pré-ganglionares de ambas as divisões, simpática e parassimpática, liberam ACh. 
O efeito imediato é que a ACh liga-se a receptores nicotínicos da ACh (RnACh), os quais são canais ativados pela ACh e que evocam um rápido potencial excitatório pós-sináptico (PEPS), que, habitualmente, dispara um potencial de ação na célula pós-ganglionar.
Ela também ativa receptores colinérgicos muscarínicos (RmACh), que são receptores metabotrópicos acoplados à proteína G e podem causar tanto abertura quanto fechamento de canais iônicos, levando a PEPS (potencial excitatório pós-sináptico) e PIPS (potencial inibitório pós-sináptico) muito lentos. 
Além de ACh, alguns terminais pré-ganglionares liberam uma variedade de pequenos peptídeos neuroativos, como o neuropeptídeo Y (NPY) e o polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP). Esses peptídeos também interagem com receptores acoplados à proteína G, e podem disparar pequenos PEPS que duram diversos minutos. 
· Neurotransmissores Pós-Ganglionares
Neurônios pós-ganglionares parassimpáticos liberam ACh, mas os neurônios pós-ganglionares da maior parte da divisão simpática liberam noradrenalina (NA). 
· A ACh do sistema parassimpático tem um efeito bastante local em seus alvos e atua inteiramente por meio de RmACo. 
· Por outro lado, a NA do sistema simpático frequentemente se difunde para longe, indo até mesmo para o sangue, onde pode circular amplamente. 
Em geral, fármacos que promovem as ações da noradrenalina ou que inibem as ações da acetilcolina em receptores muscarínicos são simpaticomiméticos; eles causam efeitos que mimetizam a ativação da divisão simpática do SNV.
Por outro lado, fármacos que promovem as ações muscarínicas da ACh ou inibem as ações da NA são parassimpaticomiméticos; eles determinam um efeito que mimetiza a ativação da divisão parassimpática do SNV. Por exemplo, o propranolol, um antagonista do receptor β da NA, reduz a frequência cardíaca e diminui a pressão arterial. 
A adrenalina/ epinefrina é o composto liberado no sangue pela medula suprarrenal, quando ativada pela inervação pré-ganglionar simpática. A adrenalina é, na verdade, produzida a partir da noradrenalina, e seus efeitos nos tecidos-alvo são quase idênticos àqueles causados pela ativação simpática. Assim, a medula suprarrenal na verdade não é senão um gânglio simpático modificado. 
Mecanismo fisiológico da dor
DOR
1. O simples estiramento ou dobramento da membrana do nociceptor ativa os canais iônicos mecanossensíveis, que levam à despolarização da célula e ao disparo de potenciais de ação.
2. Além disso, as células danificadas no local da lesão podem liberar uma série de substâncias que provocam a abertura de canais iônicos nas membranas dos nociceptores. Como exemplos de substâncias liberadas estão as proteases que são enzimas que digerem proteínas, trifosfato de adenosina (ATP) e K+. 
a. As proteases podem clivar um peptídeo extracelular abundante, chamado de cininogênio, para formar o peptídeo bradicinina. A bradicinina liga-se a uma molécula receptora específica, que aumenta a condutância iônica de alguns nociceptores. 
b. De modo similar, o ATP causa a despolarização dos nociceptores por meio da ligação direta a canais iônicos que dependem de ATP para sua ativação. 
c. O aumento de [K+] extracelular despolariza diretamente as membranas neuronais. 
Imagine que você seja um corredor de meia idade percorrendo o último quilômetro de uma maratona. Quando os níveis de oxigênio dos tecidos forem inferiores à demanda de oxigênio, as suas células utilizarão o metabolismo anaeróbio para gerar ATP. 
1. Uma consequência do metabolismo anaeróbio é a liberação de ácido láctico. 
2. O acúmulo de ácido láctico leva a um excesso de H+ no líquido extracelular. 
3. Esses íons ativam canais iônicos dependentes de H+ dos nociceptores. Esse mecanismo está associado à dor cruciante associada ao exercício muito intenso. 
A transdução dos estímulos dolorosos ocorre nas terminações nervosas livres das fibras não mielinizadas C e nas pobremente mielinizadas. A maioria dos nociceptores respondem a estímulos mecânicos, térmicos e químicos e são chamados, portanto, de nociceptores polimodais. 
Também existem:
· Nociceptores mecânicos, mecanonociceptores, que mostram respostas seletivas à pressão intensa; 
· Nociceptores térmicos, termonociceptores, que respondem seletivamente ao calor queimante ou ao frio extremo (Quadro 12.5); e
· Nociceptores químicos, que respondem de forma seletiva à histamina e a outros agentes químicos. 
→ A bradicinina foi apresentada anteriormente como uma das substâncias que despolariza diretamente os nociceptores. Além disso, estimula mudanças intracelulares de longa duração, que tornam mais sensíveis os canais iônicos ativados por calor. 
→ As prostaglandinas são substâncias produzidas pela clivagem enzimática dos lipídeos da membrana celular. Apesar de as prostaglandinas não causarem dor diretamente, elas aumentam muito a sensibilidade dos nociceptores a outros estímulos. 
→ O ácido acetilsalicílico e outros fármacos anti-inflamatórios não esteroides são um tratamento utilizado para tratar a hiperalgesia, uma vez que inibem as enzimas necessárias à síntese de prostaglandinas. 
→ A substância P é um peptídeo sintetizado pelos próprios nociceptores. A ativação de uma ramificação do neurito periférico do nociceptor pode levar à secreção de substância P por outras ramificações do neurito do mesmo nociceptor nas áreas vizinhas da pele. A substância P causa vasodilatação e a liberação de histamina dos mastócitos. A sensibilização de outros nociceptores pela substância P em torno do local da lesão é uma das causas da hiperalgesia secundária. 
→ Os mecanismos do SNC também contribuem com a hiperalgesia secundária. Após a lesão, a ativação dos axônios mecanorreceptores Ab por um toque leve pode resultar em dor. Portanto, outro mecanismo de hiperalgesia envolve uma interação sináptica (linha cruzada) entre a via do tato e a via da dor na medula espinhal.
As vias do tato e da dor diferem em relação às suas terminações nervosas na pele. A via do tato caracteriza-se por possuir terminações com estruturas especializadas na pele; a via da dor possui apenas terminações nervosas livres. Segundo, elas diferem em relação ao diâmetro de seus axônios. A via do tato é rápida, utilizando-se de fibras mielinizadas Aβ; a via da dor é lenta e utiliza fibras de pequeno calibre, fibras pouco mielinizadas Aδ e fibras C não mielinizadas. Terceiro, as vias diferem com relação às suas conexões na medula espinhal. As ramificações dos axônios Aβ terminam em níveis mais internos do corno dorsal; as ramificações das fibras Aδ e C percorrem pelo tracto de Lissauer e terminam na substância gelatinosa. 
Veremos, ainda, que as duas vias também diferem quanto ao trajeto utilizado para transmissão da informação ao encéfalo. 
A Via da Dor Espinotalâmica. A informação sobre a dor corporal (como também a temperatura) é conduzida da medula espinhal ao encéfalo pela via espinotalâmica. 
Os axônios dos neurônios secundários decussam no mesmo nível da medula espinhal em que ocorreu a sinapse e ascendem pelo tracto espinotalâmico ao longo da superfície ventral da medula espinhal. 
De acordo com os nomes, as fibras espinotalâmicas projetam-se da medula espinhal, passando pelo bulbo,pela ponte e pelo mesencéfalo, sem fazer sinapse, até alcançar o tálamo. 
À medida que os axônios espinotalâmicos percorrem o tronco encefálico, eles posicionam-se ao longo do lemnisco medial, mas permanecem como um grupo axonal distinto da via mecanossensorial. 
A informação sobre o tato ascende ipsolateralmente, ao passo que as informações nociceptivas (e térmicas) ascendem contralateralmente. 
A Via da Dor Trigeminal. A informação da dor (e da temperatura) da face e do terço anterior da cabeça segue por uma via ao tálamo, análoga à via espinhal. 
As fibras de pequeno diâmetro do nervo trigêmeo fazem a primeira sinapse com os neurônios sensoriais secundários no núcleo espinhal do trigêmeo no tronco encefálico. Os axônios desses neurônios decussam e ascendem ao tálamo pelo lemnisco trigeminal.
	TEMPERATURA 
· Termorreceptores 
Assim como para o tato e a dor, as sensações térmicas não dolorosas se originam de receptores cutâneos (entre outros locais) e dependem do processamento no neocórtex para a percepção consciente. 
Como a eficiência das reações químicas depende da temperatura, o funcionamento de todas as células é sensível à temperatura. 
Os grupos de neurônios sensíveis à temperatura no hipotálamo e na medula espinhal são importantes para as respostas fisiológicas que mantêm a temperatura corporal estável, mas são os termorreceptores cutâneos que aparentemente contribuem para a nossa percepção da temperatura. 
A sensibilidade de um neurônio sensorial a uma mudança de temperatura depende dos tipos de canais iônicos que o neurônio expressa. 
Sabemos, atualmente, que existem seis canais TRP distintos nos termorreceptores, os quais conferem sensibilidades diferentes de temperatura. Como regra, cada neurônio termorreceptor parece expressar somente um único tipo de canal, o que explicaria, portanto, como diferentes regiões da pele podem mostrar sensibilidades distintas à temperatura. Os receptores para o frio estão ligados às fibras A e C, ao passo que os receptores para o calor estão ligados apenas às fibras C. 
Os axônios de diâmetro menor fazem sinapse na substância gelatinosa do corno dorsal. 
Os axônios dos neurônios secundários decussam imediatamente após a sinapse e ascendem pelo tracto espinotalâmico contralateral.
Reflexo de retirada
O reflexo de retirada, também chamado de reflexo flexor, é um reflexo arcaico no nível da medula espinal que visa afastar rapidamente a área do corpo de um estímulo nocivo. 
Um estímulo nocivo é detectado por fibras A e C na pele. Essas fibras formam sinapse diretamente com os neurônios motores dos músculos flexores do membro no qual o estímulo nocivo foi detectado. Ao mesmo tempo, os músculos extensores são inibidos por meio de um interneurônio. O resultado líquido desse arco reflexo é a retirada (flexão) muito rápida de um membro, afastando-o de um estímulo nocivo. 
POTENCIAL DE AÇÃO 
Os potenciais de ação (PAs) são impulsos elétricos, ou alterações no potencial da membrana, que percorrem a superfície de um neurônio. 
Os PAs são o meio de comunicação entre os neurônios. 
1. Geração de um potencial de ação: 
As alterações sequenciais na permeabilidade da membrana ao Na e K que causam as modificações no potencial de membrana e constituem a base dos PAs. 
Uma alteração no potencial de membrana durante um PA é decorrente de um aumento da permeabilidade da membrana ao Na . Esse aumento temporário é decorrente da abertura dos canais de Na e causa uma despolarização da membrana celular. Quando os canais de Na se abrem, o Na flui para dentro do neurônio, e o potencial de repouso da membrana muda de próximo do equilíbrio para o K para próximo do equilíbrio para o Na, ou seja, na faixa positiva. Essa permeabilidade ao Na é de curta duração, já que os canais de Na se fecham novamente e a membrana se torna mais permeável ao K. 
Os canais de Na que se abrem quando um PA é gerado são dependentes de voltagem, abrindo apenas quando a membrana despolariza a um potencial limiar. 
Uma vez atingido, esse limiar, o PA é gerado como uma resposta de tudo ou nada. 
Em função de não haver nenhuma gradação no PA, ele só pode ser “presente” ou “ausente”. 
Todos os PAs em uma determinada população de neurônios apresentam as mesmas magnitude e duração. 
Depois de cada PA, os canais de Na entram em um período refratário. 
Isso corresponde à fase do pós-potencial hiperpolarizante (PPH)* (aumento da permeabilidade ao K) e tem dois efeitos principais: o número de PAs que pode percorrer um axônio é limitado e a direção do potencial de ação é determinada. 
· O PA não irá em direção a canais refratários (“para trás”), mas para frente, para o próximo conjunto de canais. 
· O próximo PA é gerado quando os canais estiverem prontos ou “recompostos”.
· A geração de potenciais de ação tem um custo energético: é necessário ATP para restaurar a homeostase iônica. Ao final de um potencial de ação, as bombas iônicas (p. ex., Na /K ATPase) restauram a homeostase de íons pelo transporte ativo.
2. Propagação dos potenciais de ação: 
O impulso se dissipa conforme a carga é perdida. 
A regeneração contínua dos PAs ao longo de todo o comprimento dos axônios é chamada de condução contínua. 
Sinais elétricos ao longo de um axônio são propagados por fluxo de corrente tanto passiva quanto ativa. 
Na corrente passiva, não há movimento de íons Na . 
A corrente ativa, ao contrário, envolve fluxo de íons (Na ) através dos canais iônicos. 
A propagação de um PA depende tanto do fluxo de corrente passiva quanto da abertura dos canais de Na . A corrente passiva irá causar uma alteração no potencial de membrana, que abrirá os canais de Na voltagem-dependentes. Isso causa a geração de outro PA. 
Em axônios não mielinizados, o fluxo de corrente passiva flui ao longo do axônio e abre continuamente os canais de Na (corrente ativa) que estão inseridos ao longo de todo o comprimento do axônio. 
Em axônios mielinizados, os canais de Na estão acumulados nas lacunas da bainha de mielina (nós neurofibrosos). A corrente passiva é levada através de um longo segmento de axônios mielinizados. 
No nó neurofibroso, a alteração no potencial de membrana provoca a abertura dos canais de Na e, com isso, a regeneração do PA. O potencial de ação parece “saltar” de nó em nó, o que é chamado de condução saltatória 
3. Velocidade do potencial de ação: 
A velocidade de um potencial de ação é determinada pelo fluxo de corrente passiva e ativa. 
Para aumentar a velocidade do PA, é necessário facilitar esse fluxo. 
Os dois principais obstáculos a serem ultrapassados são a resistência do axônio e a capacitância da membrana. 
a. Resistência: 
A resistência descreve a dificuldade de mover íons 
b. Capacitância: Cada vez que um PA percorre um axônio, a corrente ativa abre os canais de Na e o Na flui para dentro da célula (corrente ativa). No entanto, antes que isso possa acontecer, a capacitância da membrana celular (ou carga repelente acumulada na membrana celular) deve ser superada. 
c. Velocidade da corrente passiva: A velocidade do fluxo de corrente passiva depende da resistência encontrada no axônio. 
d. Velocidade da corrente ativa: A velocidade do fluxo de corrente ativa depende da capacitância da membrana. Uma redução no diâmetro do axônio reduziria a capacitância, pois diminuiria a área da superfície da membrana ou a área líquida total em que as taxas repelentes podem ser acumuladas. Diminuir o tamanho do axônio, no entanto, aumentaria a resistência para o fluxo de corrente passiva. Outro método para reduzir a capacitância é pela mielinização do axônio.
Em resumo, os PAs são o meio de comunicação no sistema nervoso central. 
Quando um PA percorre um axônio, deve ser: 
1. Unidirecional: Isso é alcançado pelo período refratário. 
2. Rápido: A diminuição na capacitância (pela mielina) e resistência (pelo aumento no diâmetro do axônio) da membrana ajuda a acelerar o PA. 
3. Eficiente: Os PAs são gerados apenas nos nós neurofibrosos, não ao longo de todo o comprimento do axônio, poupando energia. 
4. Simples: O PA é uma resposta detudo ou nada, um sistema binário.
 Transmissão sináptica 
A transmissão sináptica pode ocorrer tanto por sinapses elétricas quanto sinapses químicas. Todas elas contêm elementos pré e pós-sinápticos. 
1. Sinapses elétricas: Dois neurônios podem ser acoplados eletricamente um ao outro por meio de junções comunicantes. Uma junção comunicante é um complexo de poro e proteína (conexina) que permite que os íons e outras moléculas pequenas se movam entre as células. Neurônios acoplados à junção comunicante são encontrados em áreas nas quais as populações neuronais precisam estar sincronizadas, como, por exemplo, no centro respiratório ou nas regiões secretoras de hormônio do hipotálamo. 
2. Sinapses químicas: Uma sinapse química é composta de um terminal pré-sináptico, uma fenda sináptica e um terminal pós-sináptico. As cargas e os íons não se movem diretamente entre as células. A comunicação se dá por neurotransmissores.
TUTORIAL 04 - Orelha
ORELHA/OUVIDO EXTERNA(o) (OE)
Anatomia - Pavilhão (orelha) - capta o som. Possui a concha, que é uma drepessão mais profunda, e a hélice, que é uma margem mais elevada.
Meato aucústico externo (conduto) - conduz o som até a membrana timpânica. Segue internamente através da parte timpânica do temporal, da orelha até a membrana timpânica.
· Terço Lateral - Formato ligeiramente sigmoide; Cartilagíneo; Revestido por pele contínua com a pele da orelha; Possui glândulas ceruminosas e sebáceas no tecido subcutâneo que produzem cerume (cera de ouvido).
· Dois terços mediais do meato: Ósseos; Revestidos por pele fina e contínua com a camada externa da membrana timpânica.
Camada externa da membrana timpânica (tímpano) - Membrana fina, oval e semitransparente na extremidade medial do meato acústico externo. É uma divisória entre o meato acústico externo e a cavidade timpânica da orelha média; É coberta por pele fina externamente e a túnica mucosa da orelha média internamente. A membrana timpânica movimenta-se em resposta às vibrações do ar que atravessam o meato acústico externo e chegam até ela. Os movimentos da membrana são transmitidos pelos ossículos da audição através da orelha média até a orelha interna.
Drenagem Linfática - linfonodos parotídeos superficiais + linfonodos mastóideos + linfonodos cervicais profundos + linfonodos cervicais superficiais.
Embriologia - O ouvido interno é a primeira parte do aparelho auditivo a se desenvolver (inicia na 4ª semana). Sua origem se dá no ectoderma do placoide ótico (espessamento do ectoderma).
- Mecanismo: o placoide ótico sofre invaginação → vira uma fosseta → a invaginação se completa = vesícula ótica → invagina para o mesoderma; É essa invaginação que dá origem às estruturas do ouvido interno;
- A vesícula ótica é dividida em duas partes:
· Parte dorsal (utricular): dá origem aos Ductos Endolinfáticos, ao Utrículo e aos Ductos Semicirculares → São todas estruturas relacionadas ao equilíbrio, compondo a parte mais vestibular.
· Parte ventral (sacular): forma as estruturas relacionadas à audição = relacionada com a parte coclear → dá origem ao Sáculo e ao Ducto Coclear.
ORELHA/OUVIDO MÉDIA (o) (OM)
Anatomia - 3 ossículos da audição - são os primeiros ossos a se ossificar por completo durante o desenvolvimento e estão praticamente maduros ao nascimento. Ossos densos. Aumentam a força, mas diminuem a amplitude das vibrações transmitidas da membrana timpânica através dos ossículos para a orelha interna.
· Materlo – fixa-se à membrana timpânica. Dividido em cabeça, colo e cabo. Se move com a membrana timpânica.
· Bigorna – fica entre o martelo e o estribo. Tem um corpo (se articula com a cabeça do martelo) e dois ramos. Sua extremidade interna articula-se com o estribo através do processo lenticular. O ramo curto está unido por um ligamento à parede posterior da cavidade timpânica.
· Estribo – menor ossículo. Tem uma cabeça (se articula com a bigorna), dois ramos e uma base (muito menor do que a membrana timpânica).
· Assim, os ossículos da audição aumentam a força, mas diminuem a amplitude das vibrações transmitidas da membrana timpânica através dos ossículos para a orelha interna.
Dois músculos amortecem ou resistem aos movimentos dos ossículos da audição: músculo tensor do tímpano e musculo estapédio (também amortece os movimentos (vibração) da membrana timpânica).
Camada interna da membrana timpânica (Cavidade timpânica) - se conecta a janela oval da OI pelos ossículos. É uma câmara estreita e cheia de ar na parte petrosa do temporal. A cavidade tem duas partes: Cavidade timpânica propriamente dita (espaço diretamente interno à membrana timpânica) e Recesso epitimpânico (espaço superior à membrana).
Possui os músculos estapédio e tensor do tímpano, Nervo corda do tímpano, um ramo do NC VII e o Plexo timpânico de nervos.
Tem seis paredes: a parede tegmental (teto), a parede jugular (assoalho), a parede membranácea (parede lateral), a parede labiríntica (parede medial), a parede mastóidea (parede posterior) e a parede carótica
Tuba auditiva - se comunica a cavidade timpânica à parte nasal da faringe (parte superior da faringe ou nasofaringe), onde se abre posteriormente ao meato nasal inferior. O terço posterolateral da tuba é ósseo e o restante é cartilagíneo.
Embriologia: Origem - nas estruturas que são derivadas do primeiro arco faríngeo (dá origem aos ossículos e a camada interna da membrana timpânica)
ORELHA/OUVIDO INTERNA (o) (OI)
Anatomia - Órgão vestibulococlear - recepção do som e a manutenção do equilíbrio. É formada por sacos e ductos do labirinto membranáceo (contém a endolinfa e está suspenso no labirinto ósseo que está cheio de perilinfa).
· Endolinfa – estimulação dos órgãos de equilíbrio. A composição é semelhante à do líquido intracelular.
· Perilinfa – Estimulação dos órgãos da audição. A composição é semelhante à do líquido extracelular.
Labirinto ósseo - série de cavidades (cóclea, vestíbulo e canais semicirculares) contidas na cápsula ótica da parte petrosa do temporal.
· Cóclea - em forma de concha. Contém o ducto coclear
· Vestíbulo do labirinto ósseo - pequena câmara oval. Contém o utrículo e o sáculo e partes do aparelho do equilíbrio (labirinto vestibular).
· Canais semicirculares (anterior, posterior e lateral) comunicam-se com o vestíbulo do labirinto ósseo.
Labirínto membranáceo - formado por uma série de sacos e ductos comunicantes que estão suspensos no labirinto ósseo. Constituído de 2 divisões funcionais: o labirinto vestibular e o labirinto coclear (unidos pelo ducto de união) – tem mais partes do que o labirinto ósseo:
Labirinto vestibular - equilíbrio. É composto por: utrículo e sáculo (possuem máculas - áreas sensíveis à gravidade e à aceleração ou desaceleração- e suas células ciliadas/pilosas são inervadas por fibras da divisão vestibular do nervo vestibulococlear (NC VIII), o nervo vestibular, elas são uma massa gelatinosa conhecidas como membrana otolítica, que possuem os otólitos - partículas de proteínas e carbonato de cálcio ), eles detectam forças lineares. Além disso, temos também ucto utriculossacular, ductos semicirculares e ducto endolinfático, terminando no saco endolinfático.suas células.
Labirinto coclear - audição. É constituído pelo ducto coclear ocupando o canal espiral da cóclea. Ductos semicirculares - Cada ducto semicircular tem em uma extremidade uma ampola que contém uma área sensitiva, a crista ampular.
Ducto coclear - tubo espiral. Ondas de pressão hidráulica geradas na perilinfa no vestíbulo pelas vibrações da base do estribo ascendem até o ápice da cóclea por um canal, a rampa do vestíbulo. As ondas de pressão então atravessam o helicotrema e voltam a descer até a volta basal da cóclea pelo outro canal, a rampa do tímpano. Aqui, mais uma vez as ondas de pressão tornam-se vibrações, dessa vez da membrana timpânica secundária na janela da cóclea, e a energia inicialmente recebida pela membrana timpânica (primária) acaba por se dissipar para o ar da cavidade timpânica.
Órgão de Corti/espiral - receptor dos estímulos auditivos, situado sobre a lâmina basilar. Contémas células receptoras pilosas (ciliadas) e células de sustentação. É coberto pela membrana tectória gelatinosa. Ele é estimulado a responder por deformação do ducto coclear induzida pelas ondas de pressão hidráulica na perilinfa, que ascendem e descem nas rampas do vestíbulo e no tímpano adjacentes. As células ciliadas do órgão espiral são inervadas pela divisão coclear do nervo vestibulococlear (NC VIII), o nervo coclear.
Meato acústico interno - é um canal estreito que segue lateralmente dentro da parte petrosa do temporal. É fechado lateralmente por uma lâmina fina e perfurada de osso que o separa da orelha interna. Através desse plano seguem o nervo facial (NC VII), o nervo vestibulococlear (NC VIII) e suas divisões, além dos vasos sanguíneos. O nervo vestibulococlear divide-se perto da extremidade lateral do meato acústico interno em duas partes: um nervo coclear e um nervo vestibular.
Embriologia - Derivada do 1º e 2º arcos faríngeos; O Meato Acústico Externo é uma das estruturas derivadas → é uma invaginação do 1º Sulco Faríngeo (que é uma invaginação de uma parte do ectoderma); À medida que ocorre essa invaginação, as estruturas vão sendo empurradas e é formado o Meato Acústico Externo. A membrana timpânica é formada pela união de: Parte do ectoderma que invagina para formar o ouvido externo, formando a parte externa da membrana timpânica; A parte interna da membrana timpânica é gerada pelos componentes do ouvido médio.
- O 1º e 2º arco faríngeo também forma o Pavilhão Auricular → Primeiro, surgem as proeminências auriculares = durante o desenvolvimento embrionário, essas proeminências vão se desenvolver e se fundir para dar origem às regiões da orelha, às dobras, hélice, trago, concha etc., que vai resultar na orelha = estrutura complexa, cartilaginosa, revestida por pele e importante para a audição, uma vez que canaliza o estímulo sonoro em direção à membrana timpânica.
FISIOLOGIA DA PERCEPÇÃO DOS SONS - OI
· Ondas sonoras - ondas de pressão com picos de ar comprimido alternados com vales, onde as moléculas do ar estão mais afastadas.
· Som - interpretação do cérebro da frequência, amplitude e duração das ondas sonoras que chegam até as orelhas. Tradução da frequência das ondas sonoras (o nº de picos das ondas que passam em um determinado ponto a cada seg) é feita no cérebro, no tom de um som.
· Ondas de baixa frequência - sons baixos ou graves (trovões)
· Ondas de alta frequência - sons altos ou agudos. A orelha humana pode ouvir sons em uma média de frequência de 20 a 20.000 Hz.
· Altura do som - interpretação da intensidade do som -> influenciada pela sensibilidade auditiva de cada pessoa (unha no quadro)
· Intensidade de uma onda sonora - é uma função da altura da onda, ou amplitude. É mensurada em decibéis (dB). Uma conversação normal está geralmente em um nível sonoro de cerca de 60 dB. Os sons de 80 dB ou mais podem causar danos nos receptores sensoriais da orelha, resultando em perda auditiva. A extensão do dano depende da duração e da frequência do som, bem como da sua intensidade.
Transdução do som - A audição envolve várias transduções. A energia das ondas sonoras no ar se torna vibrações mecânicas e, depois, ondas no líquido da cóclea. As ondas do líquido abrem canais iônicos nas células pilosas (ciliadas), os receptores da audição. O fluxo de íons para dentro das células gera um sinal elétrico que libera um neurotransmissor (sinal químico), que, por sua vez, dispara potenciais de ação nos neurônios auditivos primários.
As ondas sonoras que chegam à orelha externa são direcionadas para dentro do meato acústico externo e atingem a membrana timpânica, onde provocam vibrações na membrana (primeira transdução). As vibrações da membrana timpânica são transferidas ao martelo, à bigorna e ao estribo, nesta ordem. A disposição dos três ossos da orelha média conectados cria uma “alavanca” que multiplica a força da vibração (amplificação), de modo que muito pouca energia sonora é perdida devido ao atrito.
Se um som é muito alto, podendo causar danos à orelha interna, os pequenos músculos da orelha média puxam os ossos para reduzir seus movimentos, diminuindo, assim, a transmissão sonora em algum grau. Quando o estribo vibra, ele empurra e puxa a fina membrana da janela oval à qual está conectado. As vibrações da janela oval geram ondas nos canais cheios de líquido da cóclea (segunda transdução).
À medida que as ondas se movem pela cóclea, elas empurram as membranas flexíveis do ducto coclear, curvando as células ciliadas sensoriais, que estão dentro do ducto. A energia da onda se dissipa de volta para o ar da orelha média na janela redonda. O movimento do ducto coclear abre ou fecha canais iônicos na membrana das células ciliadas, gerando sinais elétricos (terceira transdução). Esses sinais elétricos alteram a liberação do neurotransmissor (quarta transdução). A ligação do neurotransmissor aos neurônios sensoriais auditivos inicia potenciais de ação (quinta transdução), que transmitem a informação codificada sobre o som pelo ramo coclear do nervo vestibulococlear (nervo craniano VIII) até o encéfalo.
Funcionamento das ondas na cóclea - Os sons são processados primeiro na cóclea. À medida que as ondas percorrem a cóclea, elas movimentam as membranas basilar e tectória, gerando oscilações para cima e para baixo, que curvam as células pilosas/ciliadas (receptores não neurais).
Onda sonora provoca movimento nas células pilosas -> estereocílios se curvam (primeiro em uma direção, depois na outra), eles estão ligados uns aos outros por pontes proteicas, chamadas de filamentos de ligação, que atuam como pequenas molas conectadas a comportas (portões) que abrem e fecham canais iônicos na membrana dos estereocílios. Quando as células pilosas e seus estreocílios em repouso - 10% dos canais iônicos estão abertos -> baixa liberação tônica do neurotransmissor no neurônio sensorial primário. 
Quando as ondas provocam uma deflexão na membrana tectória e os cílios se curvam em direção aos membros mais altos do feixe -> filamentos de ligação abrem um número maior de canais iônicos -> entram cátions (K+ e Ca2+) na célula -> as despolariza -> canais de Ca2+ dependentes de voltagem se abrem ->liberação de neurotransmissor aumenta -> neurônios sensoriais aumentam sua frequência de disparo.
Quando a membrana tectória empurra os estereocílios para longe dos membros mais altos -> tensão nas molas elásticas relaxa -> todos os canais iônicos se fecham -> influxo de cátions diminui -> membrana hiperpolariza -> menos neurotransmissor é liberado -> reduz os potenciais de ação no neurônio sensorial -> padrão de vibração das ondas que chegam à orelha interna é convertido em um padrão de potenciais de ação que vão para o SNC. O sistema auditivo processa as ondas sonoras, de modo que elas possam ser discriminadas quanto à localização, tom e altura (amplitude). O processamento inicial do tom e da amplitude ocorre na cóclea de cada orelha.
Codificação para o tom do som - função da membrana basilar. As ondas de alta frequência entram na rampa vestibular e criam um deslocamento máximo da porção da membrana basilar próxima à janela oval e não são transmitidas muito longe ao longo da cóclea. As ondas de baixa frequência percorrem toda a membrana basilar e geram seu deslocamento máximo próximo à extremidade distal flexível. Esta resposta à frequência transforma o aspecto temporal da frequência em uma codificação espacial para o tom, indicada pela sua localização ao longo da membrana basilar. A codificação espacial da membrana basilar é preservada no córtex auditivo quando os neurônios se projetam das células pilosas às regiões cerebrais correspondentes. Quanto mais intenso o som, mais frequente o disparo de potenciais de ação no neurônio sensorial.
Vias auditivas - Após a cóclea transformar as ondas sonoras em sinais elétricos, os neurônios sensoriais transferem essa informação para o encéfalo. O nervo coclear (auditivo) é um ramo do nervo vestibulococlear (NC VIII). Os neurônios auditivos primários projetam-se da cócleapara os núcleos cocleares do bulbo. Alguns desses neurônios conduzem informações que são processadas na temporização do som, e outros conduzem informações que são processadas como qualidade do som. Do bulbo, os neurônios sensoriais secundários projetam-se para dois núcleos superiores, um ipsilateral (no mesmo lado do corpo) e outro contralateral (no lado oposto). A divisão dos sinais gerados pelo som em dois tratos ascendentes significa que cada lado do cérebro recebe informação de ambas as orelhas. Esses tratos ascendentes fazem sinapses em núcleos no mesencéfalo e no tálamo, antes de se projetarem para o córtex auditivo. Vias colaterais enviam informações à formação reticular e ao cerebelo.
A localização da origem de um som requer a entrada simultânea dos sinais de ambas as orelhas. O som não chega ao mesmo tempo nas duas orelhas (a não ser que o som esteja vindo diretamente da frente da pessoa). Encéfalo - registra a diferença no tempo de chegada do som às orelhas e cria uma representação tridimensional da origem do som.
RELAÇÃO DA DEGLUTIÇÃO (NASOFARINGE) E AUDIÇÃO (APARELHO AUDITIVO)
Tuba auditiva (TA) - equaliza a pressão do meio externo com a orelha média. IIstmo da TA - porção óssea +cartilagínea, ele controla a entrada de ar (válvula)
Em repouso ela está fechada. Pela ação dos músculos tensor do véu palatino e levantador do véu palatino (acionados na deglutição e/ou no bocejo) há passagem de ar da parte nasal da faringe para a orelha média -> permite a equalização da pressão do ar externo com a pressão da cavidade timpânica e o arejamento da orelha média -> protege a orelha de mudanças rápidas de pressão, mantém a mucosa conservada e permite que a unidade tímpano-ossicular possa vibrar sem intercorrências.
A TA possui função de drenagem -> protege a orelha média do acúmulo de secreções. Músculo tensor do véu palatino - responsável por expulsar a secreção da orelha média para a porção nasal da faringe. As células secretoras e ciliadas presentes tanto na orelha média quanto na tuba auditiva fazem parte de um sistema de transporte mucociliar.
RELAÇÃO ENTRE O EQUILÍBRIO E O APARELHO AUDITIVO
O sentido especial do equilíbrio tem dois componentes: Um componente dinâmico - nos fornece informações sobre nosso movimento no espaço- e um componente estático - nos diz se a nossa cabeça está na posição vertical normal. Informação sensorial (provém da orelha interna e dos proprioceptores presentes nas articulações e nos músculos) comunica ao encéfalo a localização das diferentes partes do corpo, umas em relação às outras, e em relação ao meio externo. A sensação de equilíbrio é mediada pelas células pilosas.
Função das células pilosas -> a gravidade e a aceleração fornecem a força que move os estereocílios. Elas possuem um único cílio longo (cinocílio), que estabelece um ponto de referência para a direção da curvatura. O movimento em uma direção provoca a despolarização das células pilosas; com o movimento na direção oposta, elas hiperpolarizam.
Aparelho vestibular/labirinto membranoso - Os órgãos otolíticos nos informam a aceleração linear e a posição da cabeça. Os três canais semicirculares detectam a aceleração rotacional em várias direções.
· Produção de endolinfa excede a taxa de drenagem - acúmulo de líquido na orelha interna -> aumento da pressão de líquido dentro do aparelho vestibular. Doença de Ménierè.
· Órgão espiral (de Corti) é danificado pela pressão de líquido dentro do aparelho vestibular -> perda auditiva.
Canais semicirculares do aparelho vestibular: Canal horizontal/lateral - detecta rotações que associamos com o giro, rodopio ou o balançar da cabeça à direita e à esquerda para dizer “não”. Canal posterior - detecta a rotação esquerda-direita, inclinação da cabeça em direção ao ombro ou pirueta. Canal anterior - detecta a rotação para a frente e para trás. O balanço da cabeça para a frente e para trás ou cambalhota.
Detectando a Rotação – cabeça gira -> o crânio ósseo e as paredes membranosas do labirinto se movem -> o líquido dentro do labirinto não consegue acompanhar (inércia) - > Nas ampolas, a endolinfa inclina a cúpula e suas células pilosas na direção oposta àquela para a qual a cabeça está girando. Rotação continua -> movimento da endolinfa é o mesmo da cabeça. Rotação da cabeça para abruptamente -> o líquido continua a girar na direção da rotação da cabeça -> sensação de estar girando. Se a sensação for forte - projeção do corpo na direção oposta à da rotação -> tentativa reflexa de compensar a aparente perda de equilíbrio.
Órgãos otolíticos - Se a gravidade ou a aceleração faz os otólitos deslizarem para a frente ou para trás, a membrana otolítica gelatinosa desliza com eles, curvando os cílios das células pilosas e produzindo um sinal. Máculas estão horizontais - cabeça está em sua posição ereta normal. Cabeça se inclina para trás -> gravidade desloca os otólitos -> células pilosas são ativadas. 
Mácula do utrículo -> detecta a aceleração para a frente ou a desaceleração, bem como quando a cabeça se inclina. Mácula do sáculo -> orientada verticalmente quando a cabeça está ereta -> a torna sensível às forças verticais. O cérebro analisa o padrão das células pilosas despolarizadas e hiperpolarizadas para calcular a posição da cabeça e a direção do movimento.
As células pilosas vestibulares estão tonicamente ativas e liberam neurotransmissor nos neurônios sensoriais primários do nervo vestibular. Eles fazem sinapse nos núcleos vestibulares do bulbo ou vão, sem fazer sinapse, diretamente para o cerebelo (processamento do equilíbrio). Vias colaterais seguem do bulbo para o cerebelo ou ascendem através da formação reticular e do tálamo. Vias descendentes dos núcleos vestibulares seguem para neurônios motores envolvidos com a movimentação dos olhos. Essas vias ajudam a manter os olhos fixos em um objeto enquanto a cabeça gira.
RELAÇÃO ENTRE A ALTITUDE E O APARELHO AUDITIVO - Subida em altitude -> ar no ouvido médio expande -> é necessário que se reduza a pressão (escapando o ar pela trompa de Eustáquio para a nasofaringe). À medida que se desce -> ar entra periodicamente através da trompa de Eustáquio. Quando não se consegue esta equalização, a pressão negativa originada no ouvido médio resulta em barotrauma (problema médico mais comum associado à viagem aérea), ocorrendo tipicamente na descida. É caracterizado pela presença de otalgia súbita, diminuição da acuidade auditiva, sensação de plenitude auricular e, ocasionalmente, “tinnitus”, vertigem e até ruptura do tímpano, caso exista uma determinada diferença de pressão. A prevalência dos sintomas depende da altitude, do tipo de aeronave e características dos passageiros.
TUTORIAL 05
ANATOMIA
Pálpebras
A pálpebra superior é mais móvel do que a inferior e contém em sua região superior o músculo levantador da pálpebra superior.
O espaço entre as pálpebras superior e inferior e que expõe o bulbo do olho é a fissura palpebral.
· Seus ângulos são conhecidos como comissura lateral, que é mais estreita e próxima ao temporal, e comissura medial, que é mais larga e mais próxima ao osso nasal.
· Na comissura medial há uma elevação pequena e avermelhada, a carúncula lacrimal, que contém glândulas sebáceas e glândulas sudoríferas.
Cada pálpebra é formada por epiderme, derme, tela subcutânea, fibras do músculo orbicular do olho, tarso, glândulas tarsais e túnica conjuntiva.
· O tarso é uma prega espessa de tecido conjuntivo que dá forma e sustentação às pálpebras.
Cílios e sobrancelhas
Os cílios, que se projetam a partir da margem de cada pálpebra, e as sobrancelhas, em formato de arco a parte superior das pálpebras, ajudam a proteger o bulbo do olho de objetos estranhos, da transpiração e da incidência dos raios solares.
Aparelho lacrimal
O aparelho lacrimal é um grupo de estruturas que produzem e drenam o líquido lacrimal ou as lágrimas em um processo chamado de lacrimação.
· As glândulas lacrimais secretam o líquido lacrimal, que é drenado em 6 a 12 dúctulos excretores, que removem as lágrimas para a superfície da conjuntiva da pálpebrasuperior.
· A partir dali as lágrimas passam medialmente sobre a face anterior do bulbo do olho e entram em duas aberturas pequenas chamadas de pontos lacrimais.
● Músculos extrínsecos do bulbo
Os olhos se encontram em depressões ósseas do crânio chamadas de órbitas.
As órbitas ajudam a proteger os olhos, estabilizar no espaço tridimensional, ancorar aos músculos que produzem seus movimentos essenciais.
Os músculos extrínsecos do bulbo do olho se estendem das paredes da órbita até a esclera ocular
· Esses músculos são capazes de mover os olhos em quase todas as direções. Seis músculos extrínsecos do bulbo do olho movem cada olho: o reto superior, o reto inferior, o reto lateral, o reto medial, o oblíquo superior e o oblíquo inferior.
Eles são inervados pelos nervos oculomotor (NC III), troclear (NC IV) ou abducente (NC VI).
Anatomia do bulbo do olho
O bulbo do olho adulto mede cerca de 2,5 cm de diâmetro.
De sua área superficial total, apenas o sexto anterior encontra-se exposto; o restante está coberto e protegido pela órbita, onde ele se encaixa.
Anatomicamente, a parede do bulbo do olho consiste em três camadas: (1) túnica fibrosa, (2) túnica vascular e (3) retina (túnica interna).
Túnica fibrosa
A túnica fibrosa é a camada superficial do bulbo do olho e consiste na córnea anterior e na esclera posterior.
A córnea é um revestimento transparente que cobre a íris colorida que ajuda a focar a luz na retina pelo seu formato curvo.
A esclera é uma camada de tecido conjuntivo denso, composto principalmente por fibras colágenas e fibroblastos.
A esclera cobre todo o bulbo do olho, exceto a córnea;
Funções: dá formato ao bulbo do olho, torna-­o mais rígido, protege suas partes internas e age como um local de fixação para os músculos extrínsecos do bulbo do olho. Na junção entre a esclera e a córnea há uma abertura conhecida como seio venoso da esclera (ou canal de Schlemm). Um líquido chamado de humor aquoso é drenado para este seio.
Túnica vascular
A túnica vascular ou úvea é a camada média do bulbo do olho. Ela é composta por três partes: a corioide, o corpo ciliar e a íris.
A corioide (parte posterior e altamente vascularizada) reveste a maior parte da face interna da esclera. Seus vasos sanguíneos numerosos fornecem nutrientes para a face posterior da retina.
A corioide contém melanócitos que produzem o pigmento melanina. Isso faz com que essa camada tenha uma cor marrom­ escura.
Na parte anterior da túnica vascular, a corioide se torna o corpo ciliar. Ele se estende desde a margem anterior denteada da retina (ora serrata), até um ponto imediatamente posterior à junção da esclera com a córnea.
O corpo ciliar também tem aparência marrom ­escura (contém melanócitos).
Além disso, o corpo ciliar é formado pelos processos ciliares e pelos músculos ciliares.
Os processos ciliares são protrusões ou pregas na face interna do corpo ciliar. Eles contêm capilares sanguíneos que secretam o humor aquoso.
O músculo ciliar é uma banda circular de músculo liso. A contração ou o relaxamento do músculo ciliar modifica a tensão das fibras zonulares, alterando o formato da lente e fazendo a adaptação para a visão de perto ou de longe.
A íris, a parte colorida do bulbo do olho. Ela está suspensa entre a córnea e a lente e se liga em sua margem externa aos processos ciliares.. A quantidade de melanina na íris determina a cor do olho.
A íris é importante na regulação da quantidade de luz que entra no bulbo do olho através da pupila, a abertura no centro da íris.
A pupila parece preta porque, quando através da lente, vemos o fundo do olho altamente pigmentado (corioide e retina). Mas é vermelha por causa dos vasos sanguíneos existentes na superfície da retina. O diâmetro da pupila é regulado por reflexos autônomos em resposta aos níveis de luminosidade.
- Retina
Terceira camada do bulbo do olho e a mais interna, reveste os três quartos posteriores do bulbo do olho e é o início da via visual.
A superfície da retina é o único local do corpo em que os vasos sanguíneos podem ser observados diretamente e avaliados buscando mudanças patológicas, como as que ocorrem com hipertensão, diabetes melito, catarata e com doenças maculares relacionadas com o envelhecimento.
A retina é formada por um estrato pigmentoso e por um estrato nervoso.
O estrato pigmentoso é uma lâmina de células epiteliais contendo melanina localizadas entre a corioide e a parte neural da retina.
O estrato nervoso (sensorial) da retina é uma parte do encéfalo com múltiplas camadas que processa substancialmente os dados visuais antes de enviar impulsos nervosos para os axônios que formam o nervo óptico.
Existem três camadas distintas de neurônios retinais – a camada fotorreceptora, a camada celular bipolar e a camada celular ganglionar
A luz passa através das camadas ganglionar e celular bipolar e ambas as camadas sinápticas antes de chegar à camada fotorreceptora. Na camada bipolar também existem dois outros tipos celulares (células horizontais e as células amácrinas).
Os fotorreceptores são células especializadas na camada fotorreceptora que começam o processo pelo qual os raios de luz são convertidos em impulsos nervosos.
Existem dois tipos de fotorreceptores: os bastonetes e os cones. Os bastonetes nos permitem enxergar em ambientes de pouca luz. A luz mais forte estimula os cones, que produzem a visão colorida.
Três tipos de cones estão presentes na retina:
1. Cones azuis, que são sensíveis à luz azul
2. Cones verdes, que são sensíveis à luz verde
3. Cones vermelhos, que são sensíveis à luz vermelha.
A partir dos fotorreceptores, a informação flui através da camada sináptica externa até as células bipolares e dali para a camada sináptica interna e para as células ganglionares.
Os axônios das células ganglionares se estendem posteriormente ao disco do nervo óptico e deixam o bulbo do olho como nervo óptico (II).
A mácula lútea é o centro exato da parte posterior da retina, no eixo visual do olho. A fóvea central, uma pequena depressão no centro da mácula lútea, contém apenas cones.
- Lente (Cristalino)
Localizada atrás da pupila e da íris, dentro da cavidade do bulbo do olho.
Meio refrativo da lente: composto por proteínas chamadas de cristalinas, organizadas como camadas de uma cebola (normalmente é perfeitamente transparente e não possui vasos sanguíneos). Ele é envolvido por uma cápsula de tecido conjuntivo e mantido em posição pelas fibras zonulares que o cercam, que, por sua vez, se ligam aos processos ciliares.
A lente ajuda a focar imagens na retina para facilitar a formação de uma visão nítida.
● Interior do bulbo do olho
A lente divide o bulbo do olho em duas cavidades: a cavidade do segmento anterior e a câmara vítrea.
A cavidade do segmento anterior – o espaço anterior a lente – é formada por duas câmaras.
· A câmara anterior se encontra entre a córnea e à íris.
· A câmara posterior se encontra posteriormente à íris e anteriormente às fibras zonulares e a lente.
· Ambas as câmaras da cavidade do segmento anterior são preenchidas por humor aquoso, um líquido aquoso transparente que nutre a lente e a córnea.
· O humor aquoso é filtrado continuamente para fora dos capilares sanguíneos nos processos ciliares do corpo ciliar e entra na câmara posterior.
· Então, ele flui para frente entre a íris e a lente, através da pupila e para a câmara anterior.
· A partir da câmara anterior, o humor aquoso é drenado para o seio venoso da esclera (canal de Schlemm) e, então, para o sangue. 
A cavidade posterior do bulbo do olho é a câmara postrema, que é maior e se encontra entre a lente e a retina.
Dentro da câmara vítrea, está o humor vítreo, uma substância transparente semelhante a uma geleia que mantém a retina pressionada contra a corioide, dando à retina uma superfície nivelada para a recepção de imagens claras.
A pressão no olho, chamada de pressão intraocular, é produzida principalmente pelo humor aquoso e parcialmente pelo humor vítreo (normalmente 16 mmHg). A pressão intraocular mantém o formato do bulbo do olho e evita que ele colapse.
FORMAÇÃO E PROCESSAMENTODA IMAGEM
Esse processo pode ser dividido em três etapas:
1. A luz entra no olho e a lente (cristalino) a focaliza na retina.
2. Os fotorreceptores da retina transduzem a energia luminosa em um sinal elétrico.
3. As vias neurais da retina para o cérebro processam os sinais elétricos em imagens visuais
● Papel da Pupila
As pupilas também contribuem para o que é conhecido como profundidade de campo. A profundidade do campo total é criada pela constrição da pupila (ou o diafragma de uma máquina fotográfica), em que somente um estreito feixe de luz entra no olho. Desse modo, uma maior profundidade da imagem é focalizada na retina.
Papel da Retina
Quando a luz de um objeto passa através da lente do olho, o ponto focal e a imagem do objeto devem incidir precisamente na retina para que o objeto esteja em foco.
Para o olho humano normal, qualquer objeto que está a 6 metros ou mais do olho emite raios de luz paralelos, que estarão em foco quando a lente estiver mais plana.
Se o objeto estiver a menos de 6 metros da lente, os raios luminosos não são paralelos e, por isso, incidem na lente em um ângulo oblíquo, o que muda a distância da lente até a imagem do objeto. O ponto focal agora está atrás da retina, e a imagem do objeto torna-se imprecisa e fora de foco.
Para manter um objeto próximo no foco, a lente deve tornar-se mais curvada (arredondada) para aumentar o ângulo de refração (processo de acomodação). A lente é capaz de mudar sua forma através do músculo ciliar.
A informação sensorial sobre a luz passa dos fotorreceptores para os neurônios bipolares, e, então, para a camada de células ganglionares.
Fotorreceptores - bastonetes e cones.
Os dois tipos de fotorreceptores possuem a mesma estrutura básica:
1. Um segmento externo, cuja extremidade está em contato com o epitélio pigmentado da retina
2. Um segmento interno, onde se encontra o núcleo da célula e as organelas responsáveis pela formação de ATP e pela síntese proteica
3. Um segmento basal, com um terminal sináptico que libera glutamato para as células bipolares.
No segmento externo, a membrana celular tem dobras profundas, as quais formam camadas semelhantes a discos.
Nos bastonetes, próximo à extremidade dos segmentos externos, essas camadas estão realmente separadas da membrana celular e formam discos de membrana livres.
Os pigmentos visuais sensíveis à luz estão nas membranas celulares dos discos dos segmentos externos dos fotorreceptores. Esses pigmentos visuais são transdutores que convertem a energia luminosa em uma mudança no potencial de membrana.
Os bastonetes possuem um tipo de pigmento visual, a rodopsina. Já os cones possuem três tipos diferentes relacionados à rodopsina.
 Fototransdução
A fototransdução é o processo pelo qual os animais convertem a energia luminosa em sinais elétricos. Nos seres humanos, a fototransdução ocorre quando a luz incide na retina.
O processo de fototransdução é similar para a rodopsina (nos bastonetes) e para os três pigmentos coloridos (nos cones).
· Na ausência de luz, o retinal está ligado ao sítio de ligação na opsina 
· Quando ativado, mesmo que por apenas um único fóton de luz, o retinal muda sua conformação para uma nova configuração.
· O retinal ativado não mais se liga à opsina e, então, é liberado do pigmento em um processo denominado descoramento.
Esse descoramento da rodopsina gera potenciais de ação que seguem pela via óptica. Isso é possível através dos canais catiônicos dos bastonetes. Existem 3 tipos:
· Canais dependentes de nucleotídeo cíclico (CNG), entrada de Na e Ca2
· Canais de K, que permitem que o K saia do bastonete;
· Canais de Ca2 dependentes de voltagem no terminal sináptico, que participam na regulação da exocitose do neurotransmissor.
Quando um bastonete está no escuro e a rodopsina não está ativa, a concentração de GMP cíclico (GMPc) no bastonete é alta e ambos os canais CNG e de K estão abertos.
O influxo de íons sódio e de Ca2 é maior do que o efluxo de K, assim, o bastonete permanece despolarizado. Neste potencial de membrana levemente despolarizado, os canais de Ca2 dependentes de voltagem estão abertos e ocorre liberação contínua do neurotransmissor glutamato da porção sináptica do bastonete para a célula bipolar vizinha.
Quando a luz ativa a rodopsina, uma cascata de segundo mensageiro é iniciada a partir da proteína G transducina.
A cascata da transducina diminui a concentração de GMPc, o que fecha os canais CNG. Consequentemente, o influxo de cátions diminui ou cessa.
Com o menor influxo de cátions e o efluxo sustentado de K, o interior do bastonete se hiperpolariza, e a liberação de glutamato para os neurônios bipolares diminui.
· A luz intensa fecha todos os canais CNG e bloqueia a liberação de neurotransmissor.
· A luz fraca provoca uma resposta graduada proporcional à intensidade da luz.
Após a ativação, o retinal difunde-se para fora do bastonete e é transportado para o epitélio pigmentado. Neste local, ele é convertido a sua forma inativa antes de voltar para o bastonete e se recombinar à opsina
● Processamento cortical da visão
- Córtex visual primária
O córtex visual primário (córtex estriado) está localizado nas superfícies superior e inferior do sulco calcarino no lobo occipital, onde terminam mais de 90% dos axônios do corpo geniculado lateral (CGL).
A organização encontrada em todo o sistema visual é mantida no córtex primário pelas colunas retinotópicas de neurônios. Isso permite que outputs do córtex visual primário para as áreas de associação visual contenham todas as informações visuais (acuidade visual, contraste, movimento e cor) de todo o campo visual de ambos os olhos.
Do córtex visual primário, a informação visual remontada é mais uma vez separada em novos feixes e retransmitida para áreas de associação visual especializadas.
Há dois grandes feixes distintos: a via ventral, que está envolvida na percepção de cores e formas; e a via dorsal, que está envolvida no movimento e análise espacial.
Via ventral: se projeta para o lobo temporal. Nesse feixe, reconhecem-se os objetos e analisam-se suas relações espaciais. Cores, padrões e formas são processados no feixe ventral.
Via dorsal: projeta-se sobretudo para o lobo parietal. Nesse feixe, o espaço visual é analisado. Permite a interação com os objetos, coordenação olho-mão
● Processamento das informações de cores
A comparação das respostas em diferentes cones permite a extração de informações de cores.
1. Neurônios de oponência única: O primeiro passo dessa via ocorre em dois tipos de neurônios de oponência na retina. As células vermelho-verde comparam a ativação L à ativação M (ou vermelho para o verde) e são neurônios de oponência individual. São parte da via parvocelular.
2. Neurônios de oponência dupla: As células azul-amarelo comparam a ativação S (azul) a uma combinação de ativação L e M (que produz o amarelo).
São neurônios de oponência dupla, pois analisam L em relação ao M e o resultado disso (L/M amarelo) ao S (azul). São parte da via coniocelular.
a. Células vermelho-ciano: As células vermelho-ciano comparam os inputs do canal L da retina (vermelho) a uma combinação de canais M e S (que resulta em ciano).
b. Células azul-amarelo: As células azul-amarelo comparam os canais S da retina (azul) a uma combinação de canais L e M (que resulta em amarelo).
TUTORIAL 06 - SEM GOSTO E SEM CHEIRO
GUSTAÇÃO
A superfície ventral (inferior) da língua é lisa, enquanto a superfície dorsal é irregular, recoberta anteriormente por uma grande quantidade de eminências pequenas, denominadas papilas. Cada papila tem de um a várias centenas de botões gustativos, visíveis apenas ao microscópio. Uma pessoa normalmente possui de 2 mil a 5 mil papilas gustatórias.
Existem quatro tipos: filiformes, fungiformes, foliadas e circunvaladas.
Papilas circunvaladas: Cerca de 7 a 12 papilas circunvaladas circulares e muito grandes formam uma fileira com formato de V invertido na parte posterior da língua. São circundadas por depressões circulares profundas, cujas paredes estão repletas de calículosgustatórios. Cada uma dessas papilas armazena cerca de 100 a 300 calículos gustatórios. Os ductos das glândulas serosas da língua abrem-se nas depressões. Numerosas glândulas serosas (glândulas de von Ebner) secretam seu conteúdo no interior de uma profunda depressão que circunda cada papila. 
Papilas fungiformes: As papilas fungiformes assemelham-se a cogumelos, tendo a base estreita e a porção superior mais superficial dilatada e lisa. Essas papilas, que contêm poucos botões gustativos na sua superfície superior, estão irregularmente distribuídas entre as papilas filiformes.
Papilas folhadas: As papilas folhadas estão localizadas em fossetas nas margens laterais da língua, elas consistem em duas ou mais rugas paralelas separadas por sulcos na superfície dorsolateral da língua, contendo muitos botões gustativos, porém a maior parte de seus calículos gustativos degenera no início da infância.
Papilas filiformes: As papilas filiformes têm formato cônico alongado, são numerosas e estão sobre toda a superfície dorsal da língua; têm a função mecânica de fricção. Essas estruturas pontudas e com formato de fio contêm receptores táteis, mas nenhum calículo gustatório. Os receptores aumentam o atrito entre a língua e o alimento, fazendo com que seja mais fácil para a língua movimentar o alimento na cavidade oral.
A maior parte dos quase 10.000 calículos gustativos/botões gustativos de um adulto jovem encontram-se na língua, mas alguns podem ser achados no palato mole (parte posterior do teto da boca), na faringe (garganta) e na epiglote (uma lâmina de cartilagem na laringe). 
Esses botões gustativos são estruturas em forma de cebola, cada uma contendo 50 a 100 células. O botão repousa sobre uma lâmina basal, e, em sua porção apical, as células gustativas têm microvilosidades que se projetam por uma abertura denominada poro gustativo. Muitas das células têm função gustativa, enquanto outras têm função de suporte/sustentação. Células basais indiferenciadas são responsáveis pela reposição de todos os tipos celulares. 
Existem pelo menos cinco qualidades na percepção humana de sabor: salgado, azedo, doce, amargo e o saboroso (umami, termo japonês para o sabor do glutamato monossódico). Todas essas qualidades podem ser percebidas em todas as regiões da língua que contêm botões gustativos. A ponta da língua é a mais sensível para o sabor doce, o fundo para o amargo, e as bordas laterais para o salgado e o azedo. Entretanto, isso não significa que sentimos o sabor “doce” apenas na ponta da língua. A maior parte da língua é sensível a todos os sabores básicos.
MECANISMO DE TRANSDUÇÃO GUSTATÓRIA
O processo pelo qual um estímulo ambiental causa uma resposta elétrica em uma célula receptora sensorial é chamado de transdução.
A transdução gustatória envolve diversos processos diferentes, e cada sabor básico pode usar um ou mais desses mecanismos. Os estímulos gustatórios podem (1) passar diretamente através de canais iônicos (salgado e ácido), (2) ligar-se a e bloquear canais iônicos (ácido) ou (3) ligar-se a receptores de membrana acoplados a proteínas G, que ativam sistemas de segundos mensageiros, que, por sua vez, abrem canais iônicos (doce, amargo e umami).
SALGADO
Para detectar baixas concentrações, as células gustatórias sensíveis ao sal utilizam um canal especial seletivo ao Na+ que é comum em outras células epiteliais e que é bloqueado pelo composto amilorida. A amilorida é um diurético (um fármaco que promove a produção de urina) utilizado para tratar alguns tipos de hipertensão e doença cardíaca. O canal de sódio sensível à amilorida é bastante diferente do canal de sódio dependente de voltagem que gera potenciais de ação. O canal gustatório não é sensível à voltagem e geralmente permanece aberto. Quando você saboreia uma sopa de galinha, a concentração de Na+ do lado de fora da célula receptora aumenta, e o gradiente de Na+ através da membrana fica mais agudo. O Na+, então, difunde a favor do gradiente, isto é, para dentro da célula, e a corrente de entrada induz a despolarização da membrana. Essa despolarização – o potencial de receptor –, por sua vez, causa a abertura dos canais de sódio e cálcio dependentes de voltagem, próximos das vesículas sinápticas, desencadeando a liberação do neurotransmissor sobre o axônio gustatório aferente.
AZEDO/ÁCIDO
Um alimento tem sabor azedo devido à sua alta acidez (i.e., baixo pH). Os ácidos, como HCl, dissolvem-se em água e originam íons hidrogênio (prótons ou H+). Portanto, os prótons são os agentes causadores da sensação de acidez e do azedume.
Os prótons podem afetar receptores sensíveis gustatórios de várias maneiras, podendo ser a partir de dentro ou de fora da célula gustatória, embora esses processos ainda sejam pouco compreendidos (Figura 8.5b).
É provável que o H+ possa se ligar a e bloquear canais especiais seletivos ao K+. Quando a permeabilidade da membrana ao K+ é diminuída, ocorre despolarização.
O H+ pode também ativar ou abrir um tipo especial de canal iônico da superfamília dos canais de potenciais de receptores transitórios (TRP), que são comuns em muitos tipos de células receptoras sensoriais. A corrente catiônica por meio de canais RPT também pode despolarizar células receptoras ao sabor azedo. O pH pode alterar praticamente todos os processos celulares, podendo existir ainda outros mecanismos de transdução para o sabor azedo. É possível que um conjunto de efeitos possa evocar o sabor azedo.
AMARGO, DOCE E UMAMI 
Os processos de transdução subjacentes aos sabores amargo, doce e umami contam com duas famílias de proteínas receptoras gustatórias relacionadas, chamadas de T1R e de T2R. Os vários subtipos de T1R e T2R são todos receptores gustatórios associados a proteínas G, muito semelhantes aos receptores para neurotransmissores associados à proteína G. Há evidências de que os receptores para sabores amargo, doce e umami sejam dímeros; ou seja, formados por duas proteínas interligadas.
As substâncias amargas são detectadas pelos cerca de 25 tipos diferentes de receptores T2R (associados à proteína G) existentes em seres humanos. 
Um receptor funcional para o estímulo doce requer dois membros muito particulares da família de receptores T1R: T1R2 e T1R3.
O receptor para o estímulo umami, assim como o receptor para o estímulo doce, é composto por dois membros da família de proteínas T1R, porém, neste caso, é T1R1 + T1R3.
Quando uma molécula estimulante de sabor se liga a um receptor para estímulo amargo (ou doce ou umami), ela ativa as proteínas G respectivas, as quais estimulam a enzima fosfolipase C, aumentando, assim, a produção do mensageiro intracelular trifosfato de inositol (IP3). As vias estimuladas por IP3 são sistemas de sinalização ubíquos pelas células do corpo (ver Capítulo 6). Em células gustatórias, o IP3 ativa um tipo especial de canal iônico que é único das células gustatórias, promovendo a abertura do canal, permitindo a entrada de Na+ com subsequente despolarização celular. O IP3 também provoca a liberação de Ca2+ dos locais de armazenamento intracelulares. Esse aumento de Ca2+, por sua vez, desencadeia a liberação de neurotransmissores de uma maneira incomum. As células gustatórias para amargo, doce e umami não apresentam vesículas pré-sinápticas contendo transmissores convencionais. Em vez disso, o aumento de Ca2+ intracelular ativa um canal de membrana especial que permite que o ATP saia da célula. O ATP atua como um transmissor sináptico e ativa receptores purinérgicos em axônios gustatórios pós-sinápticos.
VIAS CENTRAIS DA GUSTAÇÃO
O principal fluxo da informação gustatória segue dos botões gustatórios para os axônios gustatórios primários, e daí para o tronco encefálico, depois subindo ao tálamo e, finalmente, chegando ao córtex cerebral.
Três nervos cranianos contêm os axônios gustatórios primários e levam a informação gustatória ao encéfalo. Os dois terços anteriores da língua e do palato enviam axônios para um ramo do nervo craniano VII, o nervo facial. O terço posterior da língua é inervado por um ramo do nervo cranianoIX ou nervo glossofaríngeo. As regiões ao redor do pescoço, incluindo a glote, a epiglote e a faringe, enviam axônios gustatórios para um ramo do nervo craniano X, o nervo vago. Esses nervos estão envolvidos em uma variedade de outras funções motoras e sensoriais, porém todos os seus axônios gustatórios entram no tronco encefálico, reunem-se em um feixe, e estabelecem sinapses dentro do núcleo gustatório delgado, que é parte do núcleo do tracto solitário no bulbo.
 As vias gustatórias divergem a partir do núcleo gustatório. A experiência consciente do gosto é presumivelmente mediada pelo córtex cerebral. O caminho para o neocórtex via tálamo é uma via comum para a informação sensorial. Os neurônios do núcleo gustatório fazem sinapses com um subgrupo de pequenos neurônios do núcleo ventral posteromedial (núcleo VPM), uma porção do tálamo que lida com a informação sensorial proveniente da cabeça. Os neurônios gustatórios do núcleo VPM enviam axônios ao córtex gustatório primário (localizado na área 36 de Brodmann e nas regiões insuloperculares do córtex). As vias gustatórias direcionadas para o tálamo e o córtex são primariamente ipsilaterais aos nervos cranianos que as suprem. 
CODIFICAÇÃO NEURAL DA GUSTAÇÃO
Células receptoras gustatórias individuais são, com frequência, seletivamente sensíveis a classes particulares de estímulo: doce, amargo ou umami. Algumas deles, no entanto, apresentam uma sintonia mais ampla aos estímulos; isto é, elas são menos específicas nas suas respostas. Elas podem ser estimuladas em certo grau por sal e ácido, por exemplo. Axônios gustatórios primários são ainda menos específicos do que as células receptoras gustatórias, e a maioria dos neurônios gustatórios centrais continua a apresentar uma ampla responsividade em todo o trajeto até o córtex.
Assim, quando você saboreia um sorvete de chocolate, como o encéfalo, partindo, aparentemente, de uma informação ambígua, consegue resolver qual o verdadeiro sabor do sorvete diante das milhares de outras possibilidades? A provável resposta é um esquema que inclui aspectos de linhas grosseiramente marcadas e um código de população, em que são usadas as respostas de um grande número de neurônios de sintonia mais ampla, em vez de respostas de um pequeno número de neurônios altamente específicos, para especificar as propriedades de um estímulo em particular, como um sabor.
A população relevante pode até mesmo incluir neurônios ativados pelo olfato, pela temperatura e por características de textura de um alimento. Certamente, a baixa temperatura e a cremosidade de um sorvete de chocolate contribuem para a nossa capacidade de distingui-lo de um bolo de chocolate.
OLFAÇÃO
Estima-se que os seres humanos consigam reconhecer cerca de 10.000 odores diferentes. Para que isso seja possível, o nariz contém entre 10 e 100 milhões de receptores para o sentido do olfato, contidos em uma região chamada de epitélio olfatório. 
Com uma área total de 5 cm², o epitélio olfatório ocupa a parte superior da cavidade nasal, cobrindo a face inferior da lâmina cribriforme e se estendendo ao longo da concha nasal superior. O epitélio olfatório é composto por três tipos de células: os receptores olfatórios, as células de sustentação e as células basais.
Os receptores olfatórios são os neurônios de primeira ordem da via olfatória. Cada receptor olfatório é um neurônio bipolar com um dendrito exposto com formato de calículo e um axônio que se projeta através da placa cribriforme e termina no bulbo olfatório. 
Estendendo-se a partir do dendrito de uma célula receptora olfatória encontram-se vários cílios olfatórios imóveis, que são os locais da transdução olfatória.
As substâncias químicas que possuem um odor que se ligue e estimule os receptores olfatórios nos cílios olfatórios são chamados de odoríferas (odorantes). 
Os receptores olfatórios respondem ao estímulo químico de uma molécula odorífera produzindo um potencial gerador e iniciando assim a resposta olfatória.
As células de sustentação são células epiteliais colunares da túnica mucosa que reveste o nariz. As células de sustentação são prismáticas, largas no seu ápice e mais estreitas na sua base; apresentam, na superfície, microvilos que se projetam para o interior da camada de muco que cobre o epitélio. Essas células têm um pigmento acastanhado que é responsável pela cor amarelo-castanha da mucosa olfatória. Elas fornecem sustentação física, nutrição e isolamento elétrico para os receptores olfatórios e ajudam a destoxificar substâncias químicas que entram em contato com o epitélio olfatório.
As células basais são células-tronco localizadas entre as bases das células de sustentação. As células basais são pequenas, arredondadas e situam-se na região basal do epitélio, entre as células olfatórias e as de sustentação; são as células-tronco (stem cells) do epitélio olfatório. As células desse epitélio renovam-se constantemente.
No tecido conjuntivo que sustenta o epitélio olfatório encontram-se as glândulas olfatórias ou glândulas de Bowman, produtoras de muco, que é transportado para a superfície do epitélio por ductos. A secreção umedece a superfície do epitélio olfatório e dissolve os odoríferos de modo que possa ocorrer a transdução.
TRANSDUÇÃO OLFATÓRIA
Os neurônios receptores olfatórios possuem um único e fino dendrito, que termina com uma pequena dilatação na superfície do epitélio. A partir dessa dilatação, há vários cílios longos e finos que se estendem para dentro da camada de muco. As substâncias odoríferas no muco ligam-se à superfície dos cílios e ativam o processo de transdução.
No lado oposto da célula receptora olfatória, há um axônio muito fino e não mielinizado. Coletivamente, os axônios olfatórios constituem o nervo olfatório (nervo craniano I). Os axônios olfatórios não se juntam todos em um único feixe, como ocorre nos outros nervos cranianos. Em vez disso, depois de deixar o epitélio, pequenos grupos de axônios penetram em uma lâmina fina de osso, chamada de placa cribriforme, seguindo então para o bulbo olfatório.
A via olfatória pode ser resumida assim:
· Substâncias odoríferas →
· Ligação aos receptores odoríferos na membrana →
· Estimulação de proteína G (Golf) →
· Ativação da adenilato-ciclase →
· Formação de AMPc →
· Ligação do AMPc ao canal catiônico ativado por nucleotídeo cíclico →
· Abertura de canais catiônicos, despolarização da membrana do neurônio olfatório e influxo de Na+ e Ca2+ →
· Abertura de canais de Cl- ativados por Ca2+ →
· Fluxo de corrente e despolarização da membrana (potencial de receptor).
Cada célula receptora olfatória parece expressar muito pouco dos diversos tipos de genes de receptores, na maioria dos casos, apenas um.
Assim como a gustação, o olfato também envolve um esquema de código de população. Cada proteína receptora liga diferentes substâncias odoríferas com maior ou menor facilidade, e, portanto, a célula receptora é mais ou menos sensível a esses estímulos. Algumas células são mais sensíveis à estrutura química das substâncias odoríferas às quais elas respondem, mas, em geral, cada receptor apresenta especificidade bastante ampla. Um corolário disso é que cada estímulo ativa muitos dos mil tipos de receptores. A concentração do odorante também é importante. Uma maior quantidade de odorante tende a gerar respostas mais fortes até que a força da resposta sature.
VIAS CENTRAIS DO OLFATO
Os neurônios receptores olfatórios projetam seus axônios para os dois bulbos olfatórios.
A camada de entrada de cada bulbo em camundongos contém cerca de 2 mil estruturas esféricas, chamadas de glomérulos, cada um com cerca de 50 a 200 mm de diâmetro. Dentro de cada glomérulo, as terminações de cerca de 25 mil axônios olfatórios primários (axônios das células receptoras) convergem e finalizam nos dendritos de cerca de 100 neurônios olfatórios de segunda ordem.
Cada trato olfatório divide-se em estrias olfatórias lateral e medial (faixas de fibras distintas). A estria olfatória lateral termina no córtex piriforme da parte anterior do lobo temporal e a estria olfatóriamedial projeta-se através da comissura anterior até as estruturas olfatórias contralaterais. Os nervos olfatórios são os únicos nervos cranianos que penetram diretamente no cérebro. Entre os alvos mais importantes estão a região primitiva do córtex cerebral, denominada córtex olfatório, e algumas estruturas vizinhas, no lobo temporal.
Essa anatomia torna o olfato muito singular. Todos os outros sistemas sensoriais primeiro passam a informação através do tálamo antes de projetá-la para o córtex cerebral. O arranjo olfatório resulta em uma influência incomumente direta e distribuída sobre partes do prosencéfalo que têm algum papel na discriminação do odor, na emoção, na motivação e em certos tipos de memória. Percepções conscientes do odor podem ser mediadas por um caminho que parte do tubérculo olfatório, seguindo para o núcleo dorsomedial do tálamo e dali para o córtex orbitofrontal (situado atrás dos olhos).
RELAÇÃO ENTRE OLFATO E PALADAR
O olfato e o paladar estão intimamente relacionados. As papilas gustativas da língua identificam os sabores, ao passo que os nervos localizados no nariz identificam os odores. Ambas as sensações são transmitidas ao cérebro, que integra as informações para que os sabores possam ser reconhecidos e apreciados. Alguns sabores - como o salgado, o amargo, o doce e o ácido - podem ser reconhecidos sem que o sentido do olfato intervenha. No entanto, sabores mais complexos (como o da framboesa) requerem ambos os sentidos, paladar e olfato, para serem reconhecidos.
As vias do paladar e do olfato são reunidas no córtex orbitofrontal, onde o sabor é formado por associações aprendidas no nível neuronal entre essas entradas.
DISFUNÇÕES DE OLFATO E PALADAR
Diversas entidades nosológicas cursam com alterações olfatórias e gustativas, podendo ser congênitas ou adquiridas, sendo as mais citadas na literatura: doença nasal e sinusal obstrutiva, infecções de vias aéreas superiores, traumatismo cranioencefálico, envelhecimento, causa congênita, exposição a tóxicos, algumas medicações, neoplasias nasais ou intracranianas, alterações psiquiátricas, doenças neurológicas, iatrogenia e idiopática. As anormalidades do paladar e do olfato comprovaram ser um tema bem mais complexo do que se reconhecia anteriormente e também estão presentes em situações como deficiência de vitaminas (B6, B12, A) e de zinco ou de cobre, tabagismo, gravidez, anestesia geral, traumas dentários, arrinencefalia e desvios do septo nasal.
DISTÚRBIOS DO OLFATO
1. Distúrbios quantitativos
Anosmia refere-se à incapacidade de detectar odores e anosmia específica à incapacidade de detectar odores específicos, evidenciando a necessidade de receptores específicos para odores específicos.
Anosmia funcional refere-se a uma capacidade olfativa significativamente reduzida, embora algumas sensações olfativas possam estar presentes.
Hiposmia refere-se a uma capacidade olfativa reduzida e hiperosmia a uma capacidade olfativa aumentada.
2. Distúrbios qualitativos
Fantosmia é a percepção de odores sem que haja um estímulo.
Parosmia é a sensação distorcida do olfato, muitas vezes associada a uma sensibilidade olfativa reduzida. Pode ocorrer após infecções virais do trato respiratório superior, após traumas cranianos ou, raramente, pode ser causada por sinusite.
ETIOLOGIA DOS DISTÚRBIOS DO OLFATO
Existem cinco grandes causas de distúrbios do olfacto, sendo elas: 1) trauma; 2) infecções virais do trato respiratório superior; 3) causas nasais como rinite, sinusite e pólipos nasais; 4) distúrbios olfativos associados à idade ou doença neurológica como doença de Parkinson e de Alzheimer; e 5) causas neurosensoriais.
DISTÚRBIOS DO PALADAR
Ageusia refere-se à perda completa da capacidade gustativa, hipogeusia à perda parcial desta capacidade e hipergeusia a uma capacidade gustativa aumentada.
Ageusia é muito rara, dada a redundância da inervação dos receptores gustativos.
O distúrbio gustativo mais comum é a disgeusia, no qual o estímulo gustativo é percebido de forma diferente do normal, normalmente como amargo ou metálico.
Alucinações olfativas e gustativas têm sido descritas na epilepsia e esquizofrenia. Disgeusia para o doce por vezes reflete um primeiro sinal de tumor dos pulmões.
ETIOLOGIA DOS DISTÚRBIOS DO PALADAR
As principais causas de distúrbios do paladar são: 1) trauma encefálico; 2) infecções do tracto respiratório superior; 3) exposição a substâncias tóxicas; 4) causas iatrogénicas (procedimentos dentários, exposição a radiação); 5) fármacos; e 6) glossodinia ou Síndrome da Ardência Bucal.
TUTORIAL 07
A fisiologia do ciclo sono-vigília 
Há estados comportamentais fundamentais – vigília, sono não REM e sono REM – que são produzidos por três estados distintos da função encefálica.
SONO NÃO REM:
• O sono não REM parece ser um período de repouso.
• A tensão muscular, a temperatura e o consumo de energia estão reduzidos em todo o corpo, e o movimento é mínimo. 
• Devido a um aumento na atividade da divisão parassimpática do SNV, as frequências cardíaca e respiratória e a função renal diminuem e os processos digestórios são acelerados.
 
SONO REM:
• O sono REM é o sono em que se sonha. 
• O consumo de oxigênio pelo encéfalo é mais elevado no sono REM do que quando estamos acordados e concentrados.
• A paralisia que ocorre durante o sono REM é causada por uma perda quase total do tônus muscular esquelético, ou atonia. 
• Os músculos que controlam o movimento dos olhos e os pequenos músculos do ouvido interno são exceções; eles estão nitidamente ativos. 
• Os sistemas fisiológicos de controle são dominados pela atividade simpática durante o sono REM. Inexplicavelmente, o sistema de controle da temperatura corporal simplesmente se desliga, e a temperatura interna começa a ser direcionada para níveis mais baixos.
• As frequências cardíaca e respiratória aumentam, mas tornam-se irregulares.
CICLO DO SONO
Aproximadamente 75% do tempo total do sono são passados no sono não REM, e 25%, no sono REM, com ciclos periódicos entre esses estágios durante toda a noite.
• O sono não REM está geralmente dividido em quatro estágios distintos.
• O estágio 1 é o estágio de sono mais leve durando apenas poucos minutos.
• O estágio 2 é um pouco mais profundo e pode durar de 5 a 15 minutos. Os movimentos oculares quase cessam.
• Na sequência, segue o estágio 3 em que há poucos movimentos oculares e corporais.
• O estágio 4 é o estágio de sono mais profundo. Durante o primeiro ciclo de sono, o estágio 4 pode persistir por 20 a 40 minutos. O sono, então, começa a tornar-se mais leve novamente, ascende através do estágio 3 para o estágio 2 e subitamente entra em um breve período de sono REM.
Durante uma noite normal, passamos ao longo dos estágios do não REM, depois pelo REM e então de volta aos estágios não REM, repetindo o ciclo aproximadamente a cada 90 minutos. Esses ciclos são exemplos de ritmos ultradianos, os quais têm períodos mais rápidos do que os ritmos circadianos.
A “hipótese da ativação-síntese”, expõe que os sonhos são vistos como associações e memórias do córtex cerebral, causadas por descargas aleatórias da ponte durante o sono REM. 
1. Os neurônios mais críticos para o controle do sono e da vigília fazem parte dos sistemas modulatórios difusos de neurotransmissores
2. Os neurônios modulatórios do tronco encefálico que usam noradrenalina e serotonina disparam durante a vigília e acentuam o estado acordado; alguns neurônios que usam acetilcolina acentuam eventos críticos do sono REM, e outros neurônios colinérgicos estão ativos no estado de vigília.
3. Os sistemas modulatórios difusos controlam os comportamentos rítmicos do tálamo, os quais, por sua vez, controlam muitos ritmos do EEG do córtex cerebral; os ritmos lentos do tálamo, relacionados ao sono, aparentemente bloqueiam o fluxo da informação sensorial até o córtex.
4. O sono também envolve atividade em ramos descendentes dos sistemas modulatórios difusos, como a inibição dos neurônios motores durante os sonhos.
Lesões nas estruturas da linha média do troncoencefálico causam um estado similar ao sono não REM. A estimulação elétrica do tegmento na linha média do mesencéfalo, dentro da formação reticular, alterou os ritmos de EEG lentos de sono não REM no córtex, passando para um estado mais alerta, Essa região foi definida de sistema ativador reticular ascendente (o SARA).
Vários conjuntos de neurônios aumentam suas taxas de disparo em antecipação ao momento de acordar e durante as várias formas de alerta. Eles incluem células do locus coeruleus que contêm noradrenalina, células dos núcleos da rafe que utilizam serotonina, células que usam acetilcolina, do tronco encefálico e do prosencéfalo basal, neurônios do mesencéfalo que usam histamina como neurotransmissor e neurônios do hipotálamo que usam hipocretina (orexina) como neurotransmissor.
A hipocretina é um pequeno neurotransmissor que excita fortemente células dos sistemas moduladores. Esse peptídeo também promove vigília e inibe o sono REM. A perda de neurônios contendo hipocretina (orexina) leva a um distúrbio do sono, chamado de narcolepsia.
O Ato de Adormecer e o Estado Não REM:
• Um subconjunto de neurônios colinérgicos do prosencéfalo aumenta sua frequência de disparos com o início do sono não REM, ficando silencioso durante a vigília.
• Os estágios iniciais do sono não REM incluem os fusos de sono do EEG, os quais são gerados em parte pela ritmicidade intrínseca dos neurônios talâmicos. À medida que o sono não REM progride, os fusos desaparecem e são substituídos por ritmos delta lentos. 
Mecanismos do Sono REM: 
O controle do sono REM, deriva de sistemas modulatórios difusos, principalmente na ponte.
• As frequências de disparo dos dois principais sistemas do tronco encefálico superior, o locus coeruleus e os núcleos da rafe, diminuem para um nível mínimo antes do início do sono REM. 
• Ocorre, contudo, um nítido aumento nas frequências de disparos dos neurônios pontinos que contêm ACh. Provavelmente é a ação da ACh durante o sono REM que determina que o tálamo e o córtex se comportem de modo semelhante ao do estado de vigília.
PROMOTORES DO SONO
A adenosina tem um efeito inibitório sobre os sistemas modulatórios difusos de ACh, NA e 5-HT, os quais tendem a promover a vigília. A administração de adenosina ou de seus agonistas aumenta o sono. 
Óxido Nítrico: os estudos têm mostrado que o NO dispara a liberação de adenosina. 
Estudos apontam que a interleucina 1 promove o sono não REM, mesmo quando o sistema imune não foi ativado.
Outra substância endógena promotora do sono é a melatonina, um hormônio secretado pelo corpo pineal e é liberada apenas quando o ambiente escurece – normalmente à noite – e sua liberação é inibida pela luz. 
Várias funções foram postuladas ao sono, incluindo:
1. Maturação neural;
2. Facilitação do aprendizado e da memória;
3. Cognição;
4. Eliminação dos produtos metabólicos de resíduos produzidos pela atividade nervosa no cérebro desperto; e
5. Conservação de energia metabólica. 
CICLO CIRCADIANO
Um relógio biológico que produz ritmos circadianos consiste em vários componentes: Sensor de luz → Relógio → Via eferente.
Os mamíferos têm um par de minúsculos grupos de neurônios no hipotálamo, que servem como um relógio biológico: os núcleo supraquiasmáticos. 
Há um mecanismo fotossensível para regular o relógio encefálico. O NSQ realiza este acoplamento via trato retino-hipotalâmico: os axônios de células ganglionares na retina estabelecem sinapses diretamente com dendritos dos neurônios do NSQ. Essa aferência oriunda da retina é suficiente para arrastar os ciclos sono-vigília para a noite e o dia. As células da retina que fazem a sincronia com o NSQ não são cones ou bastonetes, mas tipo de fotorreceptor muito especializado de célula ganglionar sensível à luz, as quais possuem um fotopigmento denominado melanopsina. 
Pelo fato de quase todos os neurônios do NSQ usarem GABA como seu principal neurotransmissor, esses neurônios presumivelmente inibem os neurônios que inervam. 
As células do NSQ comunicam sua mensagem rítmica por meio de potenciais de ação. Contudo, potenciais de ação não são necessários para que os neurônios do NSQ mantenham seu ritmo. Pesquisas em uma série de espécies indicam que é um ciclo molecular, com base na expressão gênica, baseada em um esquema de alça de retroalimentação negativa.
Um gene-relógio é transcrito, produzindo RNAm, o qual é traduzido em proteínas. Após um tempo, as proteínas recém-sintetizadas exercem controle por retroalimentação, interagindo, de algum modo, com o mecanismo de transcrição, diminuindo a expressão gênica. Como consequência da transcrição diminuída, menos proteína é produzida, e a expressão gênica novamente pode aumentar para iniciar um novo ciclo. Todo o ciclo ocorre em aproximadamente 24 horas; assim, é um ritmo circadiano
A informação acerca da luz, proveniente da retina, serve para ajustar os relógios nos neurônios do NSQ a cada dia, mas esses neurônios também se comunicam diretamente uns com os outros. As pesquisas têm mostrado que quase todas as células do corpo, incluindo as células do fígado, do rim e dos pulmões, têm um relógio circadiano. No entanto, sob condições normais, em um corpo intacto, os relógios de todas as células estão sob o controle-mestre do NSQ.
AÇÃO DE MEDICAMENTOS SEDATIVOS (BENZODIAZEPÍNICOS)
Os depressores do SNC, produzem calma e sonolência (sedação), incluem os benzodiazepínicos, outros agonistas do receptor benzodiazepínico (os “compostos Z”), os barbitúricos e os agentes sedativo-hipnóticos de estrutura química variada. 
Um fármaco sedativo diminui a atividade, modera a excitação e acalma a pessoa que o recebe, ao passo que um fármaco hipnótico produz sonolência e facilita o início e a manutenção do sono.
Todos os benzodiazepínicos em uso clínico são capazes de promover a ligação de um importante neurotransmissor inibitório, o ácido γ-aminobutírico (GABA). Os receptores GABA-A são constituídos de cinco subunidades que se dispõem de modo a formar um canal de cloreto completo. Eles são responsáveis pela maior parte da neurotransmissão inibitória no SNC. 
· Receptor alfa-1 – medeia os efeitos anticonvulsionantes, sedativos/hipnóticos, mas não efeitos ansiolíticos.
· Receptor alfa-2 – medeia o efeito ansiolítico.
· Receptores alfa-2,3 e 5 – medeiam o relaxamento muscular.
· Receptores alfa-1 e 5 – medeiam os efeitos anestésicos.
 Os benzodiazepínicos atuam nos receptores GABA-A ligando-se diretamente a um local específico distinto do ponto de ligação do GABA, modulando os efeitos do GABA.
A notável segurança dos benzodiazepínicos relaciona-se provavelmente ao fato de que os seus efeitos in vivo dependem da liberação pré-sináptica de GABA; na ausência dele, os benzodiazepínicos não têm efeitos sobre a função do receptor GABAA. Embora os barbitúricos também intensifiquem os efeitos do GABA em baixas concentrações, em concentrações mais altas eles ativam diretamente os receptores GABA, podendo levar a uma profunda depressão do SNC.
Os fármacos que agem sobre os receptores de benzodiazepínicos podem ser divididos em quatro categorias com base em suas meias-vidas de eliminação:
· Benzodiazepínicos de ação ultrarrápida
· Agentes de ação curta (meias-vidas de menos de 6 h), incluindo o triazolam e os não benzodiazepínicos zolpidem (meia-vida de aproximadamente 2 h) e zopiclona (meia-vida de 5-6 h)
· Agentes de ação intermediária (meias-vidas de 6-24 h), incluindo o estazolam e o temazepam
· Agentes de longa ação (meias-vidas de mais de 24 h), incluindo o fl urazepam, diazepam e quazepam.
· Os benzodiazepínicos e seus metabólitos ativos ligam-se às proteínas plasmáticas.
· A redistribuição é mais rápida para fármacos com solubilidade mais alta em lipídeos.
· A maioria dos benzodiazepínicos é biotransformada pelo sistema microssomal hepático para compostos que também são ativos.
· Os efeitos terminam não só por excreção, mas também por redistribuição. Os benzodiazepínicos são excretados na urina como glicuronídeos ou metabólitos oxidados. 
ATENÇÃO! 
Em doses mais altas, comoas usadas para medicação pré-anestésica ou paraendoscopia, os benzodiazepínicos deprimem levemente a ventilação alveolar e causam acidose respiratória. 
Os efeitos cardiovasculares dos benzodiazepínicos não têm importância em indivíduos normais, mas em doses pré-anestésicas, todos os benzodiazepínicos diminuem a pressão sanguínea e aumentam a frequência cardíaca.
Alguns gastrenterologistas julgam que os benzodiazepínicos são capazes de melhorar uma variedade de distúrbios gastrintestinais “relacionados com a ansiedade”.
TUTORIAL 08 - Depressão
Transtornos do humor/afetivos - alterações patológicas do humor, cognitivas e psicomotoras. Doenças fásicas, evoluem em episódios únicos ou repetidos, podem ter início súbito e remitir espontaneamente ou apresentar curso crônico ao longo da vida com sintomas de intensidade leve a grave ou incapacitantes.
Transtorno do humor (ou afetivo) bipolar (TAB) - Transtorno bipolar I - episódios maníacos totalmente desenvolvidos ou episódios mistos de mania e depressão, frequentemente seguidos de um episódio depressivo. Ciclagem rápida - mania sofre recidiva pelo menos quatro vezes por ano. Os pacientes podem apresentar uma rápida passagem da mania para a depressão e, depois, de volta à mania. Ocorre, pelo menos, quatro vezes no ano. Para o diagnóstico de TAB tipo I, exige-se a presença de pelo menos um episódio de mania durante a vida.
- Transtorno bipolar II - pelo menos, um episódio hipomaníaco que ocorre após um episódio depressivo. Transtorno ciclotímico - oscilações do humor que não são tão graves quanto a mania franca e a depressão plena, mas que ainda sofre exacerbações e quedas acima e abaixo dos limites do humor normal. TAB tipo II cursa exclusivamente com hipomanias, grau menor de mania. Pode haver graus menores de variação do humor normal, que são estáveis e persistentes, tanto o temperamento depressivo (abaixo do humor normal, porém sem constituir um transtorno do humor) quanto o temperamento hipertímico (acima do humor normal, mas sem constituir o transtorno do humor). Temperamentos - estilos de personalidade de resposta a estímulos ambientais, que podem consistir em padrões hereditários presentes no início da vida e que persistem ao longo desta. 
Transtornos depressivos/unipolar/depressão maior - não é uma entidade de doença única. Grupo heterogêneo de condições com mecanismos patogênicos múltiplos. Multifatorial e poligênica. Presença de humor triste, vazio ou irritável, acompanhado de alterações somáticas e cognitivas que afetam significativamente a capacidade de funcionamento do indivíduo. O que difere entre eles são os aspectos de duração, momento ou etiologia presumida. Ocorre sem uma história de um episódio maníaco, misto ou hipomaníaco. Deve durar pelo menos duas semanas, e normalmente uma pessoa com esse diagnóstico também experimenta pelo menos quatro sintomas de uma lista que inclui alterações no apetite e peso, alterações no sono e na atividade, falta de energia, sentimento de culpa, problemas para pensar e tomar decisões e pensamentos recorrentes de morte ou suicídio.
TRANSTORNOS DEPRESSIVOS
Episódio de depressão e transtorno depressivo maior recorrente -> sintomas depressivos (humor deprimido, anedonia, fatigabilidade, diminuição da concentração e da autoestima, ideias de culpa e de inutilidade, distúrbios do sono e do apetite) devem estar presentes por pelo menos duas semanas e não mais que dois anos de forma ininterrupta.
Transtorno depressivo persistente e transtorno distímico -> forma crônica de depressão, muito duradoura (pelo menos dois anos ininterruptos, 1 em crianças), que pode ser de intensidade leve (distimia) ou de moderada a grave. Começa geralmente na adolescência ou no início da vida adulta e persiste por vários anos. Sintomas principais -> o humor deprimido, triste, na maior parte do dia, na maioria dos dias. O paciente deve ter pelo menos dois dos seguintes sintomas: diminuição da autoestima, fatigabilidade aumentada ou falta de energia, insônia ou hipersonia, apetite diminuído ou aumentado, dificuldade em tomar decisões ou em se concentrar e sentimentos de desesperança. São comuns o mau humor crônico e a irritabilidade.
Depressão atípica ou depressão com características atípicas - subtipo de depressão que pode ocorrer em episódios depressivos de intensidade leve a grave, em transtorno unipolar ou bipolar. Além de reatividade do humor aumentada (melhora rapidamente com eventos positivos e piora rapidamente com eventos negativos), o indivíduo deve apresentar dois ou mais dos seguintes sintomas: ganho de peso ou aumento do apetite (principalmente para doces); aumento do sono (hipersonia, geralmente mais do que 10 horas por dia ou 2 horas a mais que quando não deprimido); sensação de corpo, braços ou pernas muito pesados (paralisia “de chumbo”); a pessoa se sente, de modo geral, “pesada”, com uma sobrecarga sobre os ombros; sensibilidade exacerbada à rejeição interpessoal.
Depressão tipo melancólica ou endógena - predominam os sintomas classicamente endógenos. A pessoa deve apresentar: 1) perda de prazer ou incapacidade de sentir prazer (anedonia) em todas ou quase todas as atividades ou 2) falta de reatividade a estímulos em geral prazerosos. Além de um desses dois sintomas, deve apresentar pelo menos três dos seguintes sintomas: humor depressivo característico com prostração profunda, desespero, hiporreatividade geral; lentificação psicomotora, demora em responder às perguntas (aumento da latência entre perguntas e respostas) ou agitação psicomotora; ideias ou sentimentos de culpa excessivos e/ou inadequados; perda do apetite e/ou de peso corporal. Também se pode constatar a chamada tristeza vital, que é uma tristeza diferente, um peso, uma agonia “sentida no corpo” e um padrão de sono característico em que o indivíduo tende a apresentar a chamada insônia terminal (acorda de madrugada, às 3h ou 4h, e não consegue mais dormir). De natureza mais neurobiológica, mais independente de fatores psicológicos em comparação com os outros tipos de depressão.
Depressão psicótica ou depressão com sintomas psicóticos - muito grave, ocorrem, associados aos sintomas depressivos, um ou mais sintomas psicóticos, como delírio e/ou alucinação. Os mais frequentes são sintomas como delírio de ruína ou culpa, delírio hipocondríaco ou de negação de órgãos ou alucinações com conteúdos depressivos, com vozes que dizem “você não presta”, “você vai morrer na miséria” ou “seus filhos vão passar fome”. As alucinações também podem ter o conteúdo de “punição merecida”.
Estupor depressivo ou depressão com catatonia - muito grave, o paciente permanece dias na cama ou sentado, em estado de catalepsia (imóvel; em geral rígido), com negativismo que se exprime pela ausência de respostas às solicitações ambientais, geralmente em estado de mutismo (não fala com as pessoas, apesar de estar consciente e não ter afasia), recusando alimentação, às vezes urinando no leito. O indivíduo pode, nesse estado, desidratar e vir a falecer por complicações clínicas.
Depressão ansiosa ou agitada ou com sintomas ansiosos proeminentes e transtorno misto de depressão e ansiedade - geralmente moderada ou grave, com marcante componente de ansiedade, tensão e inquietação psicomotora, chamada depressão ansiosa ou depressão agitada. O paciente se queixa de angústia ou ansiedade acentuada associada aos sintomas depressivos; sente-se nervoso, tenso, não para quieto; apresenta-se insone; irritado; anda de um lado para outro, desesperado. Pode ter dificuldade para se concentrar devido a muitas preocupações, e o sentimento de perda do controle de si mesmo. Alto risco de suicídio. É muitas vezes, difícil de diferenciar de um episódio misto do TB.
Depressão como transtorno disfórico pré-menstrual - se caracteriza por ocorrer na semana final antes da menstruação, na maioria dos ciclos menstruais. Está presente pelo menos um dos seguintes sintomas intensos de humor: tristeza marcante, nervosismo/ansiedade acentuada, sentimentos de estar “no limite para explodir”, oscilações do humor ao longodo dia ou labilidade afetiva, irritabilidade ou raiva acentuada.
Depressão mista ou depressão com características mistas - Síndrome depressiva + síndrome maníaca. Durante a maioria dos dias da depressão, ocorrem também sintomas maníacos (devem ocorrer pelo menos três deles), como humor elevado ou expansivo, grandiosidade e autoestima elevada, inflada; o paciente se apresenta loquaz, falando muito e com pressão para falar; há aceleração do pensamento até fuga de ideias, aumento da energia no trabalho ou na vida sexual ou envolvimento em atividades excitantes, mas perigosas. Pode haver também redução da necessidade de sono.
Depressão secundária ou orgânica - transtorno depressivo devido a outra condição médica ou induzido por substância ou medicamento.
FISIOPATOLOGIA DA DEPRESSÃO
Neurotransmissores - 3 neurotransmissores clássicos tanto na fisiopatologia quanto no tratamento: noradrenalina, dopamina e serotonina (neurotransmissores monoamínicos) = costumam atuar em conjunto;
Neurônios noradrenérgicos - O neurônio noradrenérgico utiliza a noradrenalina (norepinefrina) como neurotransmissor.
- A noradrenalina (NA) → é sintetizada a partir do aminoácido tirosina → Sofre ação de 3 enzimas dentro do neurônio = Tirosina hidroxilase (Converte tirosina em DOPA) + DOPA descarboxilase – DDC (Converte dopa em Dopamina (DA);
- A DA é um neurotransmissor nos neurônios dopaminérgicos, mas para os neurônios NA, é apenas um precursor de NA. A 3ª enzima: dopamina β-hidroxilase (DBH), converte a DA em NA;
- NA é armazenada em agrupamentos sinápticos (vesículas), até ser liberada por impulso nervoso. A ação da NA é interrompida por duas enzimas destrutivas ou catabólicas principais, que transformam a NA em metabólitos inativos. A primeira é a monoamina oxidase (MAO) A ou B, que se localiza nas mitocôndrias do neurônio pré-sináptico e em outros locais. A segunda é a catecol-O-metiltransferase (COMT) que se acredita estar localizada, em grande parte, fora do terminal nervoso pré-sináptico.
- A noradrenalina pode ser transportada para fora da fenda sináptica e de volta ao neurônio pré-sináptico pelo transportador de noradrenalina (NAT), onde pode ser reacondicionada para uso futuro = recaptação de NA.
- NAT é um tipo de receptor, assim como o transportador vesicular de monoamina (VMAT2), que transporta a NA no citoplasma do neurônio pré-sináptico até as vesículas de armazenamento. Receptores pós-sinápticos para NA: α1, α2A, α2B, α2C, β1, β2 e β3 = se ocupados pela NA, vão gerar funções fisiológicas.
- Receptores α2 pré-sinápticos -> regulam a liberação de noradrenalina, razão pela qual são designados como autorreceptores = quando a NA é liberada, desativam a liberação dela. A estimulação desse receptor interrompe a descarga do neurônio. Provavelmente, isso ocorre em nível fisiológico para impedir a descarga excessiva do neurônio NA, visto que ele próprio pode desativar-se caso a frequência de descarga se torne excessivamente alta, e o autorreceptor seja estimulado. Os fármacos podem imitar o funcionamento natural do neurônio NA ao estimular os neurônios α2 pré-sinápticos e as substâncias que antagonizam esse mesmo receptor terão o efeito de cortar o cabo do freio, aumentando a liberação de NA.
Regulação da liberação de 5HT pela NA -> NA regula os neurônios noradrenérgicos pelos receptores α2 -> DA regula os neurônios dopaminérgicos por meio dos receptores D2 -> A serotonina regula os neurônios serotoninérgicos por meio dos receptores 5HT1A e 5HT1B/D pré-sinápticos e por meio dos receptores 5HT3 e receptores 5HT7 pós-sinápticos. Todas as três monoaminas são capazes de regular sua própria liberação + regulam umas às outras;
- A serotonina regula a liberação de dopamina por meio dos receptores 5HT1A + 5HT12A + 5HT2C -> Serotonina regula a liberação de NA por meio dos receptores 5HT2C + regula liberação de DA e NA pelos receptores 5HT3;
- NA regula os neurônios serotoninérgicos por meio dos receptores α1 e α2: os receptores α1 são o acelerador (estímulo da liberação), enquanto os receptores α2 são o freio para a liberação de 5HT (inibição). Existem muitas áreas do cérebro onde as projeções de 5HT, NA e DA se sobrepõem, o que cria oportunidades para as interações das monoaminas em todo o cérebro e em muitos subtipos diferentes de receptores.
Hipótese monoaminérgica da depressão - clássica -> etiologia biológica da depressão. Hipótese: deficiência de neurotransmissores monoamínicos. Mania = oposto = excesso de monoaminas. Sugere que todo o sistema de neurotransmissão monoaminérgica de todas as três monoaminas – NA, 5HT e DA – pode estar disfuncional em vários circuitos cerebrais, com diferentes neurotransmissores envolvidos, dependendo do perfil sintomatológico do paciente. Não há evidências diretas para essa hipótese monoaminérgica;
Hipótese dos receptores monoaminérgicos e expressão gênica - Dificuldades da hipótese monoaminérgica → foco nas hipóteses etiológicas para os receptores monoaminérgicos + eventos distais desencadeados pelos receptores, como a regulação da expressão gênica e o papel dos fatores de crescimento. Outro foco: como alterações epigenéticas decorrentes de experiências estressantes da vida são combinadas com a herança de vários genes de risco (tornam indivíduo vulnerável a estressores ambientais). Hipótese: anormalidade nos receptores monoaminérgicos = depressão. Depleção de neurotransmissores = suprarregulação compensatória dos receptores pós-sinápticos dos neurotransmissores. Faltam evidências diretas para essa hipótese;
Hipótese neurotrófica da depressão - Hipótese: a depressão pode ser causada pela redução da síntese de proteínas envolvidas na neurogênese e na plasticidade sináptica. O BDNF (fator neutrófico derivado do cérebro) promove o crescimento e o desenvolvimento dos neurônios imaturos, como os neurônios monoaminérgicos, amplia a sobrevida e a função dos neurônios adultos e ajuda a manter as conexões sinápticas, sua presença em níveis mais baixos pode contribuir para a atrofia celular e pode, até mesmo, causar perda celular. As monoaminas podem aumentar a disponibilidade do BDNF ao iniciar cascatas de transdução de sinais que levam a sua liberação -> se os níveis de monoaminas estiverem baixos -> BDNF baixos. Em situações de estresse, pode ocorrer a repressão do gene do BDNF.
Estresse → pode reduzir os níveis de 5HT e aumenta agudamente e, em seguida, causar depleção crônica de NA e DA. Alterações nos neurotransmissores monoamínicos + quantidades deficientes de BDNF = atrofia e possível apoptose dos neurônios vulneráveis no hipocampo e outras áreas cerebrais, como o córtex pré-frontal. Parte dessa perda neuronal pode ser reversível → a restauração das cascatas de transdução de sinais relacionadas com monoaminas com o uso de antidepressivos pode aumentar BDNF e outros fatores tróficos = restauração de sinapses perdidas;
Atrofia hipocampal e eixo HHSR hiperativo na depressão -> Os neurônios da área hipocampal e da amígdala costumam suprimir o eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHSR). Se o estresse causar atrofia dos neurônios do hipocampo e da amígdala + perda de sua estimulação inibitória sobre o hipotálamo -> hiperatividade do eixo HHSR. Na depressão -> níveis elevados de glicocorticoides + insensibilidade do eixo HHSR à inibição por retroalimentação. Glicocorticoides em altos níveis podem ser tóxicos para os neurônios -> contribui para sua atrofia em condições de estresse crônico (seria a atrofia do hipocampo por excesso de glicocorticoide, só que o hipocampo inibe o eixo HHSR, então a atrofia do hipocampo pode levar à ativação crônica desse eixo = estresse elevado e maior risco de doença psiquiátrica)
Resposta normal ao estresse - ativação do hipotálamo → aumento do fator de liberação da corticotrofina (CRF) → estimula a liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pela hipófise → ACTH induz a liberação de glicocorticoides pela glândula suprarrenal → retroalimentação do hipotálamo → inibe a liberação de CRF = interrupção da resposta ao estresse.
Certos tipos de estresse podem sensibilizaros circuitos cerebrais e tornar as pessoas mais vulneráveis do que resilientes a estressores futuros (caso de abuso infantil, por exemplo) → pacientes expostos a múltiplos estressores quando adultos = possibilidade de depressão. Nível de estresse x → não causa depressão numa pessoa que nunca sofreu abuso / causa depressão na pessoa que sofreu abuso quando criança = impacto potencial do ambiente sobre os circuitos cerebrais;
Estresse e genes de vulnerabilidade (GV) -> Teoria = não há um gene de suscetibilidade aos transtornos do humor, mas uma “conspiração” entre vários genes de vulnerabilidade e muitos estressores ambientais -> leva ao colapso do processamento de informações em circuitos cerebrais específicos e aos vários sintomas de um episódio depressivo maior ou maníaco. Um dos GV para a depressão é o gene que codifica o transportador de serotonina, ou SERT - local de ação dos antidepressivos ISRS e IRSN. O tipo de SERT com o qual se nasce determina, em parte, se a amígdala tem mais tendência a reagir excessivamente a rostos assustadores, se se tem mais tendência a desenvolver depressão quando exposta a muitos estressores da vida e qual a probabilidade da depressão de responder a um ISRS/IRSN, ou se é possível, até mesmo, tolerar um desses fármacos. Pessoas com o genótipos do SERT - maior tendência a desenvolver um transtorno afetivo quando expostos a múltiplos estressores da vida e podem apresentar maior atrofia hipocampal, mais sintomas cognitivos e menor capacidade de resposta ou tolerância ao tratamento com ISRS/IRSN. A exposição a múltiplos estressores da vida pode fazer com que a hiperatividade normalmente silenciosa e o processamento ineficiente da informação de cargas afetivas na amígdala se manifestem, transformando-se em episódio depressivo maior.
- Genótipo 1 do SERT -> mais resiliente, menor reatividade da amígdala a rostos assustadores, menos probabilidade de sofrer um episódio depressivo maior quando exposto a múltiplos estressores da vida e mais probabilidade de responder aos ISRS/IRSN ou de tolerá-los se desenvolver um episódio depressivo. A presença do genótipo 1 ou do SERT -> possibilidade da depressão diante de estressores ambientais -> a presença ou não é incapaz de prever se um indivíduo será depressivo ou não, mas indica uma vulnerabilidade;
Sintomas e circuitos na depressão - necessários vários sintomas para estabelecer o diagnóstico de um episódio depressivo maior. Cada um dos nove sintomas listados para o diagnóstico de um episódio depressivo maior pode ser mapeado em circuitos cerebrais, cujo processamento ineficiente de informações teoricamente medeia esses sintomas. A regulação monoaminérgica hipotética de cada uma dessas áreas cerebrais pode ser mapeada em cada região cerebral que inervam. Isso cria um conjunto de neurotransmissores monoamínicos que regulam cada região cerebral específica hipoteticamente disfuncional.
- Muitos dos sintomas da depressão relacionados com o humor podem ser classificados como apresentando pouco afeto positivo ou demasiado afeto negativo -> existem conexões anatômicas difusas das monoaminas por todo o cérebro, com disfunção difusa da dopamina nesse sistema -> determina a redução do afeto positivo -> a disfunção difusa da serotonina impulsiona o aumento do afeto negativo. A disfunção da noradrenalina está envolvida em ambos. Afeto positivo reduzido -> humor deprimido, perda da felicidade, da alegria, do interesse, do prazer, da vigilância, da energia, do entusiasmo e da autoconfiança. O aumento da função dopaminérgica e, talvez, da função noradrenérgica pode melhorar o processamento da informação nos circuitos que medeiam esse conjunto de sintomas. Aumento do afeto negativo -> humor deprimido, culpa, aversão, medo, ansiedade, hostilidade, irritabilidade e solidão. O aumento da função serotoninérgica e, talvez, da função noradrenérgica pode melhorar o processamento da informação nos circuitos que medeiam hipoteticamente esse conjunto de sintomas. Os pacientes que apresentam sintomas de ambos os grupos podem necessitar de tratamento de ação tríplice -> estimula as três monoaminas.
MECANISMOS DOS ANTIDEPRESSIVOS - maioria dos fármacos antidepressivos -> potencializa, direta ou indiretamente, as ações da norepinefrina e/ou da serotonina (5-HT) no cérebro. A utilização dessas monoaminas se baseia na teoria das monoaminas, que é considerada simplista, porque não explica a razão de os efeitos farmacológicos dos remédios antidepressivos e antimania na neurotransmissão serem imediatos, mas o efeito terapêutico (ação na doença/sintomas) demorarem semanas -> sugere que a diminuição da captação dos neurotransmissores é apenas o efeito inicial do fármaco, que pode não ser diretamente responsável pelos efeitos antidepressivos.
INIBIDORES SELETIVOS DA CAPTAÇÃO DE SEROTONINA (ISCSs) - inibem especificamente a captação da serotonina (seletividade de 300 a 3.000 vezes maior para o transportador de serotonina do que para o de norepinefrina). Têm escassa atividade bloqueadora em receptores muscarínicos, α-adrenérgicos e H1-histamínicos. Os efeitos adversos comuns associados aos ADTs não são observados comumente com os ISCSs. Como têm efeitos adversos diferentes e são relativamente seguros, mesmo em dosagens excessivas, os ISCSs substituíram os ADTs e os inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) como fármacos de escolha no tratamento da depressão. Incluem fluoxetina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertralina. O escitalopram é o S-enantiômero puro do citalopram.
- Ações -> bloqueiam a captação de serotonina -> leva ao aumento da concentração do neurotransmissor na fenda sináptica. Os antidepressivos em geral precisam de 2 semanas para produzir melhora significativa no humor -> benefício máximo demora até 12 semanas ou mais. São bem absorvidos após administração oral. Picos séricos -> entre 2 e 8 horas. Alimentos têm pouca influência na absorção (exceto com a sertralina, cuja absorção aumenta com a alimentação).
- Efeitos adversos - cefaleia, sudoração, ansiedade e agitação, efeitos gastrintestinais (GI) (náuseas, êmese e diarreia), fraqueza e cansaço, disfunções sexuais, alterações de massa corporal, distúrbios do sono (insônia e sonolência) e interações farmacológicas. Hiponatremia, especialmente em pacientes idosos e naqueles cuja volemia esteja diminuída ou que estejam fazendo uso de diuréticos.
INIBIDORES DA CAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NOREPINEFRINA (ICSNs) -> Venlafaxina, desvenlafaxina, levomilnaciprana e duloxetina inibem a captação de serotonina e norepinefrina. Podem ser eficazes no tratamento de depressão em pacientes nos quais os ISCSs foram ineficazes.
- A depressão com frequência é acompanhada de sintomas dolorosos crônicos, como dor lombar e dor muscular, que são moduladas por vias de serotonina e norepinefrina no sistema nervoso central (os ISCSs são ineficazes). Tanto os ICSNs como os ADTs, com sua inibição da captação de serotonina e de norepinefrina, são eficazes algumas vezes para aliviar a dor associada com a neuropatia diabética periférica, a neuralgia pós-herpética, a fibromialgia e a dor lombar.
- Ao contrário dos ADTs, têm pouca atividade em receptores adrenérgicos α, muscarínicos ou histamínicos e, assim, têm menos efeitos adversos mediados por esses receptores do que os ADTs. Podem causar síndrome de interrupção se o tratamento for suspenso de modo súbito. Venlafaxina e desvenlafaxina: potente inibidor da captação de serotonina e, em dosagens médias e altas, é inibidor da captação de norepinefrina. Duloxetina: inibe a captação de serotonina e norepinefrina em todas as dosagens.
ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS - grupo misto de fármacos que têm ação em vários locais diferentes. Inclui bupropiona, mirtazapina, nefazodona, trazodona, vilazodona e vortioxetina.
- Bupropiona: é um inibidor da captação de dopamina e norepinefina fraco, aliviando os sintomas de depressão. Diminui a fissura por alguma substância e atenua os sintomas de abstinência da nicotina em pacientes que tentam parar de fumar.
- Mirtazapina: aumenta a neurotransmissãode serotonina e norepinefrina -> antagonista nos receptores pré-sinápticos α2. Parte da atividade antidepressiva pode ser relacionada ao antagonismo de receptores 5-HT2. É sedativo (potente atividade anti-histamínica), mas não causa os efeitos adversos antimuscarínicos dos ADTs, nem interfere na função sexual, como os ISCSs. Frequentemente, ocorre aumento do apetite e da massa corporal.
- Nefazodona e trazodona: são inibidores fracos da captação de serotonina. Seus efeitos terapêuticos parecem estar relacionados com a capacidade de bloqueio dos receptores 5-HT2A pós-sinápticos. Os dois fármacos são sedativos, provavelmente devido à potente atividade bloqueadora H1.
- Vilazodona: é um inibidor da captação de serotonina e um agonista parcial em 5-HT1A.
- Vortioxetina: usa como mecanismo de ação sugerido para tratar a depressão uma combinação de inibição da captação de serotonina, agonismo 5-HT1A e antagonismo 5-HT3 e 5-HT7.
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (ADTs) - bloqueiam a captação de norepinefrina e serotonina no neurônio pré-sináptico. Difere dos ICSNs pelos efeitos adversos. Incluem as aminas terciárias imipramina (o protótipo do grupo), amitriptilina, clomipramina, doxepina e trimipramina, e as aminas secundárias desipramina e nortriptilina e protriptilina.
- Mecanismo de ação: Inibição da captação do neurotransmissor norepinefrina e serotonina no terminal nervoso pré-sináptico. Bloqueio de receptores serotoninérgicos, α-adrenérgicos, histamínicos e muscarínicos. A amoxapina também bloqueia os receptores 5-HT2 e dopamina D2.
- Ações: melhoram o humor e o alerta mental, aumentam a atividade física e reduzem a preocupação mórbida de 50 a 70% dos indivíduos com depressão. O início da melhora do humor é lento (2 semanas ou mais). A resposta do paciente pode ser usada para ajustes da dosagem. Após a resposta terapêutica, a dosagem pode ser reduzida gradualmente para melhorar a tolerância, a menos que ocorra recaída. Dependência física e psicológica raramente foram registradas. Exige a retirada lenta para minimizar a síndrome de descontinuação e os efeitos colinérgicos de rebote. São bem absorvidos após a administração oral. Por sua natureza lipofílica, são amplamente distribuídos e facilmente penetram o SNC. Têm biodisponibilidade baixa e inconsistente.
INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE (IMAO) – MAO é uma enzima mitocondrial encontrada em nervos e outros tecidos. No neurônio, a MAO funciona como “válvula de segurança”, desaminando oxidativamente e inativando qualquer excesso de neurotransmissor (norepinefrina, dopamina e serotonina) que possa vazar das vesículas sinápticas quando o neurônio está em repouso.
- O IMAO pode inativar reversível ou irreversivelmente a enzima -> permite que as moléculas do neurotransmissor fujam da degradação e, assim, se acumulem dentro do neurônio pré-sináptico e vazem para o espaço sináptico. Inibem a MAO não no cérebro, fígado e intestino, onde catalisam desaminações oxidativas de fármacos e substâncias potencialmente tóxicas. Os quatro IMAOs disponíveis -> fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida e selegilina. São bem absorvidos por administração oral. A regeneração de enzima, quando é inativada irreversivelmente, varia, mas em geral ocorre várias semanas depois de terminar a administração do fármaco -> quando houver troca de antidepressivos, deve haver um intervalo mínimo de 2 semanas após o fim do tratamento com IMAO e o início de outro antidepressivo de qualquer outra classe.
SENTIMENTO DE CULPA NO QUADRO DEPRESSIVO - A culpa é um sentimento peculiar e indefinível que cada pessoa sabe o que é pois já o experimentou em algum momento da vida. É uma experiência emocional que ocorre quando uma pessoa acredita ou percebe que comprometeu seus próprios padrões de conduta ou violou os padrões morais universais, e tem responsabilidade significativa por essa violação. Ela também ocorre quando uma pessoa sente que causou um sofrimento involuntário à outra. A culpa está intimamente relacionada ao conceito de remorso. Do ponto de vista da psiquiatria, o sentimento de culpa costuma ser associado às depressões. Em formas graves da depressão maior (a fase depressiva da antiga Psicose Maníaco Depressiva, hoje denominada Transtorno Bipolar do Humor) ela pode assumir aspectos delirantes.
TUTORIAL 09
TRANSTORNO DE ESTRESSE PÓS-TRAUMÁTICO
O TEPT é um transtorno com forte componente de ansiedade que se desenvolve após a exposição do indivíduo a um ou mais eventos extremamente ameaçadores, traumáticos e horríveis (como estupro, sequestro, assalto, homicídio, desabamentos, incêndios, catástrofes naturais, eventos de guerra, entre outros).
O TEPT é caracterizado por lembranças ou recordações vividas que invadem a consciência do indivíduo que passou pelo trauma, os chamados flashbacks. Isso geralmente é acompanhado por emoções fortes e profundas, com ansiedade, medo e/ou horror e sensações físicas marcantes. Irá existir uma intensa sensação física e/ou sentimentos, de uma forma recorrente de que se está imerso nas mesmas emoções já vividas no evento traumático.
O paciente busca evitar os pensamentos e as recordações do evento traumático ou, ainda, evitar atividades, situações ou pessoas que de alguma forma representem reminiscências do evento.
No TEPT, o indivíduo experimenta um estado de contínua sensação de ameaça; tende a estar hipervígil ou pronto para reagir a estímulos, como ruídos inesperados. Os sintomas duram muitas semanas ou meses e causam grande sofrimento.
Estressor
Por definição, um estressor é o fator causativo principal no desenvolvimento de TEPT. O estressor sozinho não é suficiente para causar o transtorno. A resposta ao evento traumático precisa envolver medo intenso ou terror. Os clínicos também devem considerar fatores biológicos e psicossociais preexistentes e eventos que aconteceram antes e depois do trauma.
Fatores de risco
Mesmo em um trauma devastador, a maior parte das pessoas não experimenta sintomas de TEPT. Evidências indicam uma relação dose-resposta entre o grau do trauma e a probabilidade dos sintomas.
Existem alguns fatores de vulnerabilidade que parecem desempenhar papéis etiológicos no transtorno:
Fatores psicodinâmicos
O modelo psicodinâmico do TEPT levanta a hipótese de que o trauma reativou um conflito psicológico previamente adormecido, mas não resolvido. A revivência do trauma de infância resulta em regressão e no uso dos mecanismos de defesa de repressão, negação, formação reativa e anulação.
Fatores cognitivo-comportamentais
O modelo cognitivo do TEPT postula que as pessoas afetadas não conseguem processar ou racionalizar o trauma que precipitou o transtorno. Elas continuam a experimentar o estresse e tentam evitar experimentá-lo através de técnicas de evitação. Elas têm a capacidade parcial de elaborar cognitivamente o fato, e experimentam períodos alternados de reconhecimento e bloqueio do evento.
Fatores biológicos
As teorias biológicas do TEPT desenvolveram-se a partir de estudos pré-clínicos de modelos animais de estresse e de medidas das variáveis biológicas em populações clínicas com o transtorno.
Muitos sistemas neurotransmissores foram implicados pelos dois conjuntos de dados. Existem teorias sobre norepinefrina, dopamina, opioides endógenos e receptores benzodiazepínicos e o eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal (HHS).
Em populações clinicas, os dados apoiaram as hipóteses de que os sistemas noradrenérgico e opioide endógeno, assim como o eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal, são hiperativos em pelo menos alguns pacientes com TEPT.
Outros achados biológicos importantes são atividade aumentada e responsividade do sistema nervoso autônomo, (aumento do ritmo cardíaco e pressão arterial e pela arquitetura anormal do sono (p. ex., fragmentação do sono e aumento na latência do sono).
A fisiopatologia exata do desenvolvimento de TEPT não é bem esclarecida. Alguns estudos que utilizaram imagens de ressonância magnética mostraram que ocorre diminuição do volume do hipocampo, da amígdalaesquerda e do córtex cingulado anterior nestes pacientes.
Além disso, detectaram também aumento dos níveis de norepinefrina central com receptores adrenérgicos centrais regulados para baixo e níveis reduzidos de glicocorticóides. Existe ainda a suspeita de influência genética no desenvolvimento desse transtorno.
Outra suspeita, que também não possui o mecanismo de desenvolvimento claro, é que a exposição anterior ao trauma parece aumentar o risco de desenvolver TEPT com eventos traumáticos subsequentes.
Sintomas
Indivíduos com TEPT apresentam sintomas em três domínios:
1. Sintomas intrusivos após o trauma,
2. Evitação de estímulos associados ao trauma
3. Experiência de sintomas de aumento da excitação autonômica, como maior reação de sobressalto.
Flashbacks, nos quais o indivíduo age e sente como se o trauma estivesse ocorrendo novamente, representam um sintoma clássico de intrusão. Outros sintomas intrusivos incluem lembranças ou sonhos com sofrimento e reações de estresse fisiológicas ou psicológicas à exposição a estímulos que tenham ligação com o trauma.
Os sintomas de esquiva associados ao TEPT incluem esforços para evitar pensamentos ou atividades relacionadas ao trauma, anedonia, capacidade reduzida de lembrar-se de acontecimentos relacionados ao trauma, afeto embotado, sentimentos de distanciamento e desrealização e uma sensação de futuro abreviado. Os sintomas de excitação aumentada incluem insônia, irritabilidade, hipervigilância e sobressalto exagerado.
Critérios diagnósticos
Conexão entre o SNC e SNA no estresse
Uma pessoa com medo geralmente tem as suas razões. Isso significa que existem estímulos que produzem medo. Dentre estes, alguns produzem medo por si mesmos, independentemente do contexto (o chamado medo incondicionado). Outros estímulos causadores de medo, talvez a maioria, são condicionados. Normalmente eles não oferecem perigo, mas em algum momento foram associados a situações ameaçadoras e tomaram-se “avisos” de que elas podem estar prestes a acontecer novamente (medo condicionado ou aprendido).
Alguns indivíduos apresentam um estado patológico de ansiedade que lhes causa uma sensação de desastre e morte iminente, sem que haja qualquer causa externa identificável (síndrome do pânico)
As reações de medo têm um lado aferente tanto para as emoções negativas quanto para as positivas.
Mas as reações de medo envolvem também atos comportamentais e manifestações fisiológicas como a maioria das emoções, indicando a existência de vias eferentes motoras e viscerais.
Esse esforço físico exige ajustes fisiológicos imediatos e preventivos.
· A frequência cardíaca aumenta e ocorre vasoconstrição cutânea, aumentando e direcionando o fluxo sanguíneo para os músculos e o sistema nervoso.
· A respiração também se acelera e as vias aéreas dilatam-se, resultando em aumento da oxigenação do sangue e dos tecidos.
· O peristaltismo digestivo é interrompido, já que não é necessário nesse momento
· Também pode ocorrer sudorese e piloereção, possibilitando o aumento das trocas de calor com o ambiente externo.
· Há aumento dos linfócitos circulantes, por estimulação do sistema linfático, bem como aumento da produção e do acúmulo de glicose por ativação hormonal. Todo esse conjunto é acionado pela divisão simpática do sistema nervoso autônomo
AMÍGDALA
Essa estrutura do lobo temporal é chamada pelos neuroanatomistas de complexo amigdaloide porque reúne vários núcleos componentes que podem ser associados em três grupos distintos:
1. O grupo basolateral;
2. O grupo central; 
3. O grupo corticomedial, assim denominado porque apresenta uma estrutura laminada semelhante ao córtex cerebral.
O trabalho dos neuroanatomistas revelou também que as conexões do complexo amigdaloide são muito importantes para essa função de disparo das reações de medo.
O grupo basolateral - especialmente desenvolvido em humanos - recebe extensas projeções dos sistemas sensoriais: áreas associativas visuais e auditivas dos lobos occipital e temporal, e áreas associativas multissensoriais do lobo parietal.
Também recebe projeções do tálamo auditivo e visual e talvez também do tecto mesencefálico. Por isso (conexões aferentes), a amígdala basolateral está capacitada a receber os estímulos causadores do medo.
· Lesões experimentais estrategicamente localizadas permitiram verificar que os estímulos mais simples chegam à amígdala diretamente através das vias sensoriais, com a participação do tálamo e possivelmente também do tecto mesencefálíco.
· Já os estímulos mais complexos (geralmente condicionados) devem ser analisados primeiramente pelo córtex cerebral para depois serem veiculados à amígdala — os auditivos, pelo córtex do giro temporal superior, e os visuais, pelo córtex inferotemporal
· Estímulos ainda mais complexos são veiculados à amígdala através dos córtices pré-frontal e cingulado. Essas diferentes vias aferentes que conduzem as informações causadoras de medo à amígdala estabelecem uma gradação evolutiva, dos estímulos mais simples de medo incondicionado, até́ os mais complexos que produzem medo condicionado, com reações variáveis e adaptativas muito comuns nos seres humanos.
É possível “reconstruir” o circuito neural do medo, criando um modelo hipotético.
Os estímulos causadores de medo chegariam ao “botão de disparo” (a amígdala basolateral) através do tecto mesencefálico e do tálamo sensorial, do córtex associativo uni ou multissensorial, ou de regiões pré-frontais e cinguladas.
· Uma via mais rápida viria diretamente do tálamo e tecto, para estímulos grandes e súbitos que demandam reação comportamental imediata.
· Uma via mais lenta seria veiculada pelo córtex, para estímulos mais sutis que requerem discriminação de percepção mais fina e reações comportamentais mais elaboradas.
A participação do complexo amigdaloide nas reações de medo envolve, além do disparo das manifestações fisiológicas e reações comportamentais correspondentes, um componente importante de memória. A amígdala também modula a memória explicita segundo a influência de estímulos emocionais relevantes. Por exemplo: lembramos melhor de fatos que tenhamos vivido ou presenciado, quando eles tiveram um peso emocional, e isso é particularmente verdadeiro para emoções negativas. A modulação emocional da memória explicita é possibilitada pelas conexões que existem entre o complexo amigdaloide e o córtex que fica em tomo do hipocampo.
A tomada de decisões que temos que realizar a todo momento depende desse tipo de avaliação emocional. Esse é um exemplo importante de interação entre emoção e razão. Acredita-se que o córtex pré-frontal seja um modulador (geralmente inibidor) da amígdala, controlando a sua influência sobre as estruturas que disparam as manifestações fisiológicas e os comportamentos emocionais.
TIPOS DE MEMÓRIA
A função mais importante do hipocampo em seres humanos é mediar o aprendizado e a formação de novas memórias. 
Há múltiplas formas de memória, cada uma dependendo de diferentes, mas sobrepostos, conjuntos de estruturas do sistema nervoso central.
Além disso, o hipocampo atua nas funções visceral e endócrina e na expressão de emoções e comportamentos emocionais.
1. Memória de curto prazo: a memória de curto prazo ou de trabalho envolve a manutenção das informações na memória por um curto prazo e, algumas vezes, a manipulação dessas informações para atingir um objetivo imediato. O exemplo clássico disso é procurar um número de telefone e mantê-lo em mente ao pegar o aparelho e discar.
A memória de trabalho também é necessária para situações mais complexas, incluindo realizar várias tarefas ao mesmo tempo, fazer cálculos e compreender longas frases escritas ou faladas ou parágrafos de um livro. A memória de trabalho depende principalmente do córtex pré-frontal.
2. Memória de longo prazo: Existem dois tipos de memória de longo prazo: a memória explícita, que envolve fatos ou eventos, e a implícita, que não é diretamente acessível à consciência.
a. Memoria explicitaou declarativa: A memória explicita ou declarativa envolve lembranças de eventos ou fatos que são acessíveis à consciência e podem ser expressos de forma explicita (ou seja, “declarados” como eventos ou fatos lembrados).
Existem duas formas de memória declarativa que envolvem a recuperação de informações armazenadas anteriormente: a memória episódica e a memória semântica.
· A memória episódica envolve a memória para eventos e inclui a capacidade de aprender, armazenar e recuperar informações sobre experiências que ocorrem na vida cotidiana. Geralmente essas memórias incluem informações sobre a hora e o local de um evento, bem como detalhes sobre o evento em si.
· A memória semântica envolve o conhecimento de fatos que foram aprendidos, mas cuja fonte de informação original normalmente não é conhecida. Exemplos: conhecimento sobre as categorias de objetos (p. ex., “maçãs e bananas são frutas”), eventos históricos e tabelas matemáticas
A memória explícita utiliza o hipocampo e suas áreas corticais associadas (córtex entorrinal, giro para-hipocampal), além de áreas de associação neocorticais disseminadas (que enviam inputs para o córtex entorrinal).
b. Memória implícita ou não declarativa: envolve aquelas que se manifestam como comportamentos subconscientes ou respostas fisiológicas a eventos ou estímulos.
A memória implícita inclui várias formas de aprendizagem que ocorrem durante a execução de uma tarefa. Exemplos: habilidades e os hábitos, como dirigir, nadar e andar de bicicleta.
A memória das habilidades e dos hábitos depende do estriado (núcleo caudado e putame), de áreas motoras do córtex e do cerebelo.
A memória emocional ou associações emocionais são outro exemplo de memória implícita.
A memória emocional envolve uma mudança de comportamento orientado a um estímulo anteriormente neutro em decorrência da experiência e depende da amígdala.
Os reflexos condicionados podem ser considerados um terceiro tipo de memória implícita e dependem principalmente do cerebelo. 
TUTORIAL 10
· As bases neurais das emoções 
Prazer e recompensa 
O “centro de recompensa” está relacionado, principalmente, ao feixe prosencefálico medial – nos núcleos lateral e ventromedial do hipotálamo –, havendo conexões com o septo, a amígdala, algumas áreas do tálamo e os gânglios da base. Já o “centro de punição” é descrito com localização na área cinzenta central que rodeia o aqueduto cerebral de Sylvius, no mesencéfalo, estendendo-se às zonas periventriculares do hipotálamo e tálamo, estando relacionado à amígdala e ao hipocampo e, também, às porções mediais do hipotálamo e às porções laterais da área tegmental do mesencéfalo.
A dopamina parece ser fundamental na mediação dos efeitos de recompensa. Neurônios dopaminérgicos projetam-se da área tegmentar ventral do mesencéfalo para muitas áreas do encéfalo através do feixe prosencefálico medial. Além disso, drogas que causam dependência química aumentam a eficácia da dopamina e provocam sua liberação no núcleo acumbens, demonstrando o papel desse neurotransmissor nos mecanismos de recompensa e/ou prazer. 
Alegria 
A indução de alegria – resposta à identificação de expressões faciais de felicidade, à visualização de imagens agradáveis e/ou à indução de recordações de felicidade, prazer sexual e estimulação competitiva bem-sucedida – provocou a ativação dos gânglios basais, incluindo o estriado ventral e o putâmen. Além disso, vale relembrar que os gânglios basais recebem uma rica inervação de neurônios dopaminérgicos do sistema mesolímbico – intimamente relacionados à geração do prazer – e do sistema dopaminérgico do núcleo estriado ventral. 
A dopamina age de modo independente – utilizando receptores opióides e GABAérgicos no estriado ventral, na amígdala e no córtex orbitofrontal – algo relacionado a estados afetivos (como prazer sensorial), enquanto outros neuropeptídeos estão envolvidos na geração da sensação de satisfação por meio de mecanismos homeostáticos. 
Medo 
As relações entre a amígdala e o hipotálamo estão intimamente ligadas às sensações de medo e raiva. A amígdala é responsável pela detecção, geração e manutenção das emoções relacionadas ao medo, bem como pelo reconhecimento de expressões faciais de medo e coordenação de respostas apropriadas à ameaça e ao perigo. A lesão da amígdala em humanos produz redução da emocionalidade e da capacidade de reconhecer o medo. Por outro lado, a estimulação da amígdala pode levar a um estado de vigilância ou atenção aumentada, ansiedade e medo. 
A amígdala é uma estrutura que exerce ligação essencial entre as áreas do córtex cerebral, recebendo informações de todos os sistemas sensoriais.
 O núcleo central da amígdala é responsável pela interface com o sistema motor, consequentemente lesões desse núcleo revelaram alterações na expressão das respostas ao medo condicionado. 
Para o aprendizado do condicionamento do medo, as vias que transmitem a informação do estímulo convergem no núcleo lateral da amígdala, de onde parte a informação para o núcleo central. Este, por sua vez, estabelece conexão com o hipotálamo e substância cinzenta periaquedutal no tronco cefálico, evocando, por fim, respostas motoras somáticas. 
Além do importante papel da amígdala na geração do medo, esse processo também parece ser dependente dos sistemas serotoninérgico, noradrenérgico e GABAérgico centrais, na medida em que se reconhece que o mecanismo de ação dos fármacos antidepressivos e ansiolíticos depende de interferências na condução habitual dessas vias, ao alterar a concentração de seus receptores. 
Deve-se também mencionar o papel do lobo temporal na neurobiologia do medo. Lesões nessa localização produzem alterações no comportamento social e emocional dos animais, tais como aquisição de postura dócil por animais selvagens e ferozes, perda do medo, curiosidade extrema, esquecimento rápido, tendência a colocar tudo na boca e impulso sexual extremamente intenso (síndrome de Klüver-Bucy). Embora distúrbios semelhantes sejam raros em seres humanos, as pessoas afetadas reagem de forma similar aos símios – quadro caracterizado por apatia, letargia e insensibilidade emocional. 
Raiva 
A raiva é manifestada basicamente por comportamentos agressivos, os quais dependem do envolvimento de diversas estruturas e sistemas orgânicos para serem expressos. 
Além disso, esse comportamento também admite variações de acordo com o estímulo que o evoca. Sendo assim, podem-se descrever dois comportamentos classicamente estudados em animais: a agressão predatória, que tem por objetivo a obtenção de alimento, e a agressão afetiva, cujo propósito é a exibição para animais ou fêmeas ao redor. Durante a década de 1960, John Flynn identificou que esses comportamentos agressivos eram provocados pela estimulação de áreas específicas do hipotálamo, localizadas no hipotálamo lateral e medial, respectivamente. 
O comportamento típico de agressão predatória pode ser verificado após estimulação do hipotálamo lateral, o qual possui eferências na área tegmentar ventral através do feixe prosencefálico medial. Em contrapartida, a secção desse feixe neuronal não elimina tal comportamento em sua totalidade, indicando a possibilidade de que o hipotálamo não seja a única estrutura associada à geração desse padrão comportamental. A agressão afetiva, por sua vez, é provocada por estimulação da substância cinzenta periaquedutal pelo hipotálamo lateral, por intermédio do fascículo longitudinal dorsal. 
A raiva, assim como o medo, é uma emoção relacionada às funções da amígdala, em decorrência de conexões com o hipotálamo e outras estruturas. A estimulação elétrica dos núcleos basolaterais da amígdala ativa o hipotálamo e os núcleos do tronco encefálico, provavelmente através da via amigdalofugal ventral, produzindo comportamento típico de agressão afetiva. Por outro lado, a estimulação dos núcleos corticomediais provoca eferências inibitórias ao hipotálamo através da estria terminal, reduzindo a agressão predatória. 
Além dos componentes estruturais, háestudos envolvendo a participação de neurotransmissores na modulação da raiva e agressão. 
A serotonina é um dos neurotransmissores implicados nessa regulação, o que pode ser facilmente sugerido, uma vez que se conhece a localização de neurônios serotoninérgicos na rafe do tronco encefálico, no feixe prosencefálico medial, no hipotálamo e em outras estruturas límbicas associadas. 
A raiva parece ser modulada principalmente pelo núcleo acumbens e por intermédio dos sistemas dopaminérgico e glutamatérgico, uma vez que antidepressivos dopaminérgicos e psicoestimulantes são potencializadores da raiva e os antipsicóticos e estabilizadores do humor podem exercer efeitos depressores sobre a raiva. 
Tristeza 
A tristeza e a depressão podem ser vistas como “pólos” de um mesmo processo – a primeira considerada “fisiológica”, e a segunda, “patológica” – estando, por conta disso, relacionadas em termos neurofisiológicos. A realização de atividades que evocam esse sentimento relacionam-se à ativação de áreas centrais, como os giros occipitais inferior e medial, giro fusiforme, giro lingual, giros temporais póstero-medial e superior e amígdala dorsal, ressaltando-se, também, a participação do córtex pré-frontal dorsomedial. Ademais, em indivíduos normais observou-se, por meio de exames de tomografia por emissão de pósitrons (PET), que a indução da tristeza relaciona-se: 
1) à ativação de regiões límbicas – porção subgenual do giro do cíngulo e ínsula anterior –; 
2) desativação cortical – córtex pré-frontal direito e parietal inferior –; e 
3) diminuição do metabolismo da glicose no córtex pré-frontal. 
Emoção e razão 
A integração de carga afetiva aos processos cognitivos ocorre, provavelmente, no complexo córtex orbitofrontal (COF) / córtex pré-frontal ventromedial (CPFVM). 
As impressões sensoriais (como visão, audição e outras informações somatossensoriais) convergem, através do COF, para o CPFVM, de onde a informação sintetizada é levada às regiões do córtex pré-frontal dorsomedial e córtex pré-frontal ínfero-lateral para a tomada das decisões. 
O CPFVM e o COF mantêm importante relação com a amígdala e ambos contribuem para a tomada de decisões, embora os mecanismos pelos quais isto ocorra sejam distintos. Acredita-se que essas regiões corticais recebam aferências da amígdala – as quais representem o valor motivacional dos estímulos – integrando-os e promovendo uma avaliação do comportamento futuro que será adotado. 
Outra estrutura importante na integração emoção/ razão é a ínsula, a qual é ativada durante a indução de recordações de momentos vividos por um indivíduo, as quais provoquem uma sensação específica, seja de felicidade, tristeza, prazer, raiva ou qualquer outra. 
Transtorno de ansiedade
Os transtornos de ansiedade estão associados com morbidade significativa e com frequência são crônicos e resistentes a tratamento. Eles podem ser vistos como uma família de transtornos mentais relacionados, mas distintos, que inclui (1) transtorno de pânico, (2) agorafobia, (3) fobia específica, (4) transtorno de ansiedade social ou fobia e (5) transtorno de ansiedade generalizada. 
A ansiedade pode ser conceituada como uma resposta normal e adaptativa que tem qualidades salva-vidas e adverte sobre ameaças de dano corporal. Ela impele o indivíduo a tomar as medidas necessárias para evitar a ameaça ou reduzir suas consequências. Essa preparação é acompanhada por aumento da atividade somática e autonômica controlada pela interação dos sistemas nervosos simpático e parassimpático. 
· Sintomas de ansiedade 
A experiência da ansiedade apresenta dois componentes: a percepção das sensações fisiológicas (como palpitações e suor) e a percepção do estar nervoso ou assustado. Um sentimento de vergonha pode aumentar a ansiedade – “os outros perceberão que estou assustado”. 
Além dos efeitos motores e viscerais, a ansiedade afeta o pensamento, a percepção e o aprendizado. Tende a produzir confusão e distorções da percepção, não apenas do tempo e do espaço, mas também das pessoas e dos significados dos acontecimentos. Essas distorções podem interferir no aprendizado ao diminuir a concentração, reduzir a memória e perturbar a capacidade de fazer relações. 
· Critérios diagnósticos
A. Ansiedade e preocupação excessivas (expectativa apreensiva), ocorrendo na maioria dos dias por pelo menos seis meses, com diversos eventos ou atividades (tais como desempenho escolar ou profissional).
B. O indivíduo considera difícil controlar a preocupação. 
C. A ansiedade e a preocupação estão associadas com três (ou mais) dos seguintes seis sintomas (com pelo menos alguns deles presentes na maioria dos dias nos últimos seis meses). 
Nota: Apenas um item é exigido para crianças. 
1. Inquietação ou sensação de estar com os nervos à flor da pele. 
2. Fatigabilidade. 
3. Dificuldade em concentrar-se ou sensações de “branco” na mente. 
4. Irritabilidade. 
5. Tensão muscular. 
6. Perturbação do sono (dificuldade em conciliar ou manter o sono, ou sono insatisfatório e inquieto). 
D. A ansiedade, a preocupação ou os sintomas físicos causam sofrimento clinicamente significativo ou prejuízo no funcionamento social, profissional ou em outras áreas importantes da vida do indivíduo. 
E. A perturbação não se deve aos efeitos fisiológicos de uma substância (p. ex., droga de abuso, medicamento) ou a outra condição médica (p. ex., hipertireoidismo).
F. A perturbação não é mais bem explicada por outro transtorno mental (p. ex., ansiedade ou preocupação quanto a ter ataques de pânico no transtorno de pânico). 
· Características Diagnósticas 
As características essenciais do transtorno de ansiedade generalizada são ansiedade e preocupação excessivas (expectativa apreensiva) acerca de diversos eventos ou atividades. A intensidade, duração ou frequência da ansiedade e preocupação é desproporcional à probabilidade real ou ao impacto do evento antecipado. O indivíduo tem dificuldade de controlar a preocupação e de evitar que pensamentos preocupantes interfiram na atenção às tarefas em questão. Os adultos com transtorno de ansiedade generalizada frequentemente se preocupam com circunstâncias diárias da rotina de vida, como possíveis responsabilidades no trabalho, saúde e finanças, a saúde dos membros da família, desgraças com seus filhos ou questões menores (p. ex., realizar as tarefas domésticas ou se atrasar para compromissos). As crianças com o transtorno tendem a se preocupar excessivamente com sua competência ou a qualidade de seu desempenho. Durante o curso do transtorno, o foco da preocupação pode mudar de uma preocupação para outra. 
· Fatores de Risco e Prognóstico 
· Temperamentais. Inibição comportamental, afetividade negativa (neuroticismo) e evitação de danos foram associadas ao transtorno de ansiedade generalizada. 
· Ambientais. Embora as adversidades na infância e a superproteção parental tenham sido associadas ao transtorno de ansiedade generalizada, não foram identificados fatores ambientais específicos para o transtorno ou necessários ou suficientes para fazer o diagnóstico. 
· Genéticos e fisiológicos. Um terço do risco de experimentar transtorno de ansiedade generalizada é genético. Os fatores genéticos se sobrepõem ao risco de neuroticismo e são compartilhados com outros transtornos de ansiedade e humor, particularmente o transtorno depressivo maior. 
Tratamento da ansiedade
· BENZODIAZEPÍNICOS 
Os benzodiazepínicos são os ansiolíticos mais usados. Eles substituíram os barbitúricos e o meprobamato no tratamento da ansiedade e da insônia por serem fármacos considerados mais seguros e eficazes. Ainda que os benzodiazepínicos sejam comumente usados, eles não são necessariamente a melhor escolha contra ansiedade ou insônia. Certos antidepressivos com ação ansiolítica, como os inibidores seletivos da captação de serotonina (ISCSs), são preferidos em vários casos, e os hipnóticos não benzodiazepínicos e os anti-histamínicos podem ser preferíveis contra insônia. 
A. Mecanismo de ação 
· Os alvos para as ações dos benzodiazepínicos são osreceptores do ácido γ-aminobutírico tipo A GABAA. Os benzodiazepínicos modulam os efeitos do GABA ligando-se a um local específico de alta afinidade (distinto do local de ligação do GABA), situado na interface da subunidade α e da subunidade γ no receptor GABAA 
· Os efeitos clínicos dos vários benzodiazepínicos se correlacionam bem com a afinidade de ligação de cada fármaco pelo complexo receptor GABA-canal de íon cloreto.
B. Ações 
1. Redução da ansiedade: Em doses baixas, os benzodiazepínicos são ansiolíticos. A redução da ansiedade é atribuída à potenciação seletiva da transmissão gabaérgica em neurônios que têm a subunidade α2 em seus receptores GABAA, inibindo, assim, os circuitos neuronais no sistema límbico do cérebro. 
2. Efeito hipnótico/sedativo: Todos os benzodiazepínicos têm propriedades sedativa e calmante, e alguns podem produzir hipnose (sono produzido “artificialmente”) em doses mais elevadas. O efeito hipnótico é mediado pelos receptores α1-GABAA. 
3. Amnésia anterógrada: A perda temporária da memória com o uso de benzodiazepínicos também é mediada pelos receptores α1-GABAA. A capacidade de aprender e formar novas memórias também é reduzida. 
4. Efeito anticonvulsivante: Vários benzodiazepínicos têm atividade anticonvulsivante. Esse efeito é parcialmente mediado pelos receptores α1-GABAA. 
5. Relaxamento muscular: Em doses elevadas, os benzodiazepínicos diminuem a espasticidade do músculo esquelético, provavelmente aumentando a inibição pré-sináptica na medula espinal, onde predominam os receptores α2-GABAA. O baclofeno é um relaxante muscular que parece atuar nos receptores GABA na medula espinal.
· Os benzodiazepínicos são eficazes no tratamento dos sintomas da ansiedade secundária ao transtorno de pânico, do transtorno de ansiedade generalizada (TAG), do transtorno de ansiedade social e por performance, do transtorno de estresse pós-traumático, do transtorno obsessivo-compulsivo e da ansiedade extrema encontrada, às vezes, em fobias específicas, como o medo de voar. 
· Os benzodiazepínicos também são úteis no tratamento da ansiedade relacionada com depressão e esquizofrenia. 
· Esses fármacos devem ser reservados para a ansiedade grave, e não devem ser usados para lidar com o estresse da vida diária. 
· Devido ao potencial de viciar, eles devem ser usados somente por pouco tempo. 
· Os benzodiazepínicos de ação mais longa, como clonazepam, lorazepam e diazepam, são preferidos nos pacientes com ansiedade que pode exigir tratamento por tempo prolongado. 
· Os efeitos ansiolíticos dos benzodiazepínicos são menos sujeitos à tolerância do que os efeitos sedativos e hipnóticos. (Nota: tolerância – isto é, diminuição da resposta com doses repetidas – ocorre quando o uso se estende por mais de uma ou duas semanas. A tolerância está associada a uma diminuição na densidade de receptores GABA.) 
· Ocorre tolerância cruzada entre benzodiazepínicos e etanol. 
· Para o transtorno de pânico, o alprazolam é eficaz para tratamentos curtos ou longos, embora possa causar reações de abstinência em cerca de 30% dos pacientes.
· OUTROS ANSIOLÍTICOS
A. Antidepressivos 
· Vários antidepressivos são eficazes no tratamento da ansiedade crônica e devem ser considerados fármacos de primeira escolha, especialmente em pacientes com inclinação para dependência ou vício. 
· Os ISCSs, como escitalopram ou paroxetina, ou os inibidores seletivos da captação de serotonina e norepinefrina (ISCSNs), como a venlafaxina ou duloxetina, podem ser usados sós ou prescritos em associação com uma dosagem baixa de benzodiazepínico durante as primeiras semanas de tratamento. Após 4 a 6 semanas, quando o antidepressivo começa seu efeito ansiolítico, a dosagem de benzodiazepínico pode ser reduzida gradualmente. 
B. Buspirona 
· A buspirona é útil no tratamento crônico do TAG e tem eficácia comparável à dos benzodiazepínicos. 
· Esse fármaco tem início de ação lento e não é eficaz para tratamento de curta duração ou para estados de ansiedade agudos.