Epilepsia, Convulsões e Fármacos Anticonvulsivantes - Golan

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Paulo Gabriel da Silva Mota. Medicina UFR. 
Convulsões, epilepsia e anticonvulsivantes
INTRODUÇÃO 
• O cérebro humano apresenta uma enorme complexidade 
elétrica → mais de 10 bilhões de neurônios e 1014 
conexões sinápticas. 
• Esses sinais elétricos requerem um nível muito maior de 
regulação do que o tecido cardíaco, por exemplo. 
• O controle dessa complexa função elétrica começa a 
nível dos canais iônicos, que influenciam a atividade das 
redes neuronais. 
• Uma anormalidade nos canais iônicos ou nas redes 
neuronais pode resultar em propagação sincrônica e 
descontrolada da atividade elétrica → Essa é a base da 
convulsão. 
• Os distúrbios convulsivos formam um grupo 
heterogêneo com diferentes manifestações clínicas e 
causas variadas. Eles são manifestações da atividade 
elétrica anormal no cérebro. 
• A epilepsia é a afecção em que um indivíduo tende a 
sofrer convulsões recorrentes. 
• De acordo com a localização da atividade convulsiva no 
SNC, o indivíduo pode apresentar uma variedade de 
sintomas: Sintomas motores e perda de consciência nas 
convulsões tônico-clônicas, alterações paroxísticas não 
motoras (sensação, olfato, visão) ou de funções de ordem 
superior (emoção, memória, linguagem, discernimento). 
FISIOLOGIA 
• O cérebro humano normal, mesmo sem lesões nem 
anormalidades genéticas, pode sofrer convulsões. 
• Os complexos circuitos neurais no cérebro encontram-se 
em equilíbrio entre fatores excitatórios e inibitórios e 
alterações desse equilíbrio podem causar disfunção 
importante. 
• Por exemplo, aumento na disponibilidade ne 
neurotransmissores excitatórios (ex.: ingestão da toxina 
demoato, análoga do glutamato) ou redução da 
disponibilidade de neurotransmissores inibitórios (ex.: 
injeção de penicilina, um antagonista de GABAA) podem 
resultar em convulsões. 
• No SNC, existem dois sistemas envolvidos na 
sinalização neuronal que funcionam para impedir as 
descargas repetitivas e sincrônicas da convulsão: em 
nível celular e nas redes neurais. 
• No nível celular, o período refratário induzido pela 
inativação dos canais da Na+ e pela despolarização 
mediada pelos canais de K+ impede a descarga repetitiva 
anormal nos neurônios. 
Propagação dos potenciais de ação 
• Ocorre através de canais iônicos regulados por voltagem. 
• Depois de iniciar no cone de implantação, o potencial 
de ação se propaga por correntes alternadas de influxo de 
Na+ despolarizante e efluxo de K+ hiperpolarizante. 
• Durante o potencial de ação os canais de Na+ passam por 
três estados distintos: 
(1) Estado fechado, antes da ativação. 
(2) Estado aberto, durante a despolarização. 
(3) Estado inativado, pouco antes do pico de 
despolarização. 
 
• Durante a depolarização, os canais de Na+ tornam-se 
inativos, e permanecem assim até a completa 
repolarização da membrana. Por isso, os potenciais de 
ação são intrinsecamente autolimitados. 
• A abertura dos canais de K+ repolariza a membrana, mas 
o fluxo de K+ é tão intenso que hiperpolariza 
temporiamente a membrana para além do potencial de 
repouso. Isso atrasa ainda mais a geração de novo 
potencial de ação. 
• Ou seja, nas condições fisiológicas, os canais de Na+ e 
de K+ limitam a frequência de descarga, evitando a 
descarga repetitiva característica de muitos tipos de 
convulsões. 
• Além do nível celular, existem as redes neurais também 
contribuem para evitar atividade convulsiva. Essas redes 
restringem os efeitos de um potencial de ação a uma área 
definida (apesar de 1 neurônio no neocórtex estabelecer 
mais de 1000 sinapses). 
 
• O neurônio que dispara ativa imediatamente neurônios 
vizinhos, mas também interneurônios inibitórios 
(GABA) que inibem outros neurônios circundantes. 
• Isso é denominado inibição circundante, que é essencial 
para isolar e amplificar sinais locais, impedindo a 
sincronicidade inadequada em áreas diferentes. Muitas 
patologias surgem de um desequilíbrio nesse sistema. 
Paulo Gabriel da Silva Mota. Medicina UFR. 
FISIOPATOLOGIA 
• Os mecanismos fisiopatológicos das convulsões ainda 
estão sendo elucidados → Por isso, as convulsões ainda 
são classificadas quanto às manifestações clínicas. 
• As convulsões focais (convulsões parciais) são 
diferentes das que envolvem ambos os hemisférios 
(convulsões generalizadas), mas todas as convulsões 
envolvem descarga sincrônica anormal. 
• Para que ocorram convulsões, os mecanismos protetores 
em nível celular e em nível das redes deve estar 
comprometido. 
• As causas dessas alterações podem ser primárias 
(anormalidades genéticas, como defeitos dos canais) ou 
secundárias (induzidas por toxinas ou por lesões de AVE 
e neoplasias) ou por combinações das duas (convulsões 
febris em crianças). 
 
Fisiopatologia das convulsões parciais 
• A convulsão parcial ocorre em três etapas específicas: 
(1) Aumento da atividade elétrica neuronal 
(2) Sincronização dos neurônios circundantes 
(3) Propagação para áreas adjacentes do cérebro 
• São iniciadas por uma súbita despolarização dentro de 
um grupo de neurônios → é o desvio despolarizante 
paroxístico (DPP), que dura até 200 ms e gera uma salva 
de potenciais de ação. 
• Uma lesão expansiva pode causar aumento do K+ 
extracelular e atenuaria a pós-hiperpolarização. 
• Aumento dos neurotransmissores excitatórios ou a 
modulação dos receptores excitatórios por moléculas 
exógenas poderia também levar a rajadas de 
despolarização. 
• Condução anormal dos canais ou alterações da 
membrana também poderiam ser as causas dessas 
rajadas. 
• Devido à inibição circundante, as descargas locais 
geralmente são contidas em um foco, que não causam 
sintomas, mas podem ser visualizadas no 
eletroencefalograma (EEG) como pontas interictais 
agudas → permitem localizar o foco convulsivo. 
• Porém, existem várias vias que permitem ao foco 
epiléptico “passar por cima” dessa inibição circundante. 
(1) As descargas repetitivas aumentam o K+ extracelular, 
atenuando a hiperpolarização. 
(2) Neurônios de descarga rápida abrem canais NDMA e 
acumulam canais de Ca2+ em suas terminações 
sinápticas, aumentando a chance propagação do sinal e 
sincronização local. 
(3) Comprometimento na transmissão gabaérgica. A 
diminuição da inibição mediada pelo GABA (devido a 
fatores exógenos, degeneração dos neurônios 
gabaérgicos ou alterações dos receptores GABA) é o 
principal fator para sincronização de um foco 
convulsivo. 
• Se o foco sincronizante for grande o suficiente, a 
descarga anormal de uma pequena rede neural irá se 
propagar para outras áreas do córtex. Nesse momento, o 
pacienta pode manifestar uma aura → um “alerta” 
consciente da propagação da convulsão. 
• Existe uma ampla variedade de áureas: olhar fixo 
perplexo, medo e confusão, distúrbios da memória (como 
déjà vu) ou linguagem ou sensações alteradas. 
• Outras manifestações clínicas podem surgir enquanto a 
convulsão vai se propagando, dependendo a região 
acometida. 
• A propagação da atividade convulsiva através do 
homúnculo motor gera a marcha jacksoniana → 
contrações rítmicas começam nas mãos, progridem para 
o braço e depois para a perna. 
Fisiopatologia da convulsões generalizadas secundárias 
• As convulsões parciais podem se tornar generalizadas ao 
se propagar por conexões difusas e afetar ambos os 
hemisférios cerebrais. Esse processo é a convulsão 
generalizada secundária. 
 
• A propagação da atividade convulsiva se dá através de 
diversas vias: 
o Fibras em U → conectam várias regiões do 
córtex 
o Corpo caloso → conectam os hemisférios 
o Projeções tálamo-corticais → propagação 
através do cérebro 
• Quando a atividade convulsiva se propaga e afeta ambos 
os hemisférios, a pessoa geralmente perde a consciência. 
• As convulsões tônico-clônicas são as convulsões 
generalizadas secundárias mais comuns. Os sintomas 
clínicos se relacionam à atividade anormal dos canais. 
Paulo Gabriel da SilvaMota. Medicina UFR. 
 
• A primeira fase, denominada fase tônica, está associada 
com a perda súbita do influxo de GABA → Isso leva a 
uma série e descargas de vários segundos de duração. 
Manifesta-se como a contração dos músculos agonistas 
e antagonistas (daí o nome tônica). 
• Na segunda fase, a fase clônica, a inibição pelo GABA 
começa a voltar, enquanto a excitação mediada por 
AMPA e NMDA começa a oscilar, produzindo 
movimentos clônicos (contração involuntária do corpo), 
se o córtex motor tiver sido atingido. 
• Por fim, na fase pós-ictal, a inibição mediada pelo 
GABA prevalece e o paciente torna-se flácido e 
permanece inconsciente até restaurar a função cerebral. 
Fisiopatologia das convulsões generalizadas primárias 
• As convulsões generalizadas primárias diferem das 
convulsões parciais na fisiopatologia e na etiologia. 
 
• Ao contrário das convulsões parciais, a convulsão 
generalizada primária surge de regiões centrais do 
cérebro e se propaga rapidamente para ambos os 
hemisférios. 
• Elas também nem sempre começam com uma aura (o 
que permite diferenciá-las das convulsões parciais com 
generalização secundária). 
• As crises de ausência (convulsões do tipo pequeno 
mal) são o tipo mais bem caracterizado. 
• Elas se caracterizam por interrupções súbitas da 
consciência, geralmente com olhar fixo e perplexo e 
sintomas motores ocasionais (piscar rápido, estalar os 
lábios). 
• Propõe-se que elas resultem da sincronização anormal 
das células tálamo-corticais e corticais. 
• Ao EEG, apresenta um padrão similar ao sono de ondas 
lentas (estágio 3). 
• Os neurônios retransmissores que conectam o tálamo ao 
córtex cerebral se apresentam em dois estados, de acordo 
com o nível de vigília. 
(1) Durante o estado de vigília, esses neurônios funcionam 
no modo de transmissão, em que os sinais sensoriais 
que chegam são fielmente transmitidos ao córtex. 
(2) Porém, durante o sono de ondas lentas, a atividade em 
rajadas de um canal de cálcio tipo T altera os sinais de 
entrada e os sinais de saída para o córtex passam a 
apresentar frequência oscilatória → padrão de “ponta e 
onda” no EEG. Nesse estágio, a informação sensorial não 
é transmitida ao córtex. 
 
• As crises de ausência estão associadas à ativação desse 
canal de cálcio do tipo T durante o estado de vigília. Esse 
canal requer a membrana hiperpolarizada → aumento do 
K+ intracelular, aumento do influxo gabaérgico do 
núcleo reticular ou perda do influxo excitatório. 
• Esse canal é um alvo primário no tratamento 
farmacológico das crises de ausência. 
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS 
• A abordagem para o tratamento da epilepsia depende, em 
parte, do tipo de convulsão apresentada. 
• Os pacientes com convulsões parciais, com ou sem 
generalização secundária, normalmente recebem 
tratamento com antiepilépticos (AAE). Também se 
verifica se essas convulsões são caudas por uma lesão 
focal identificável e passível de ablação ou remoção 
cirúrgica. 
• Os AAE são a base do tratamento de pacientes com 
convulsões generalizadas. 
• A eficácia dos AAE deve-se à manipulação da atividade 
dos canais iônicos. Os AAE são classificados em quatro 
categorias principais: 
(1) Fármacos que aumentam a inibição pelos canais de Na+ 
(2) Fármacos que inibem os canais de Ca2+ 
(3) Fármacos que aumentam a inibição pelo GABA 
(4) Fármacos que inibem os receptores de glutamato 
 
• Essa classificação baseia-se no alvo primário do 
fármaco, pois eles atuam de modo pleiotrópico (atuam 
por diferentes mecanismos). Por isso, muitos deles são 
intercambiáveis. 
Paulo Gabriel da Silva Mota. Medicina UFR. 
I - Fármacos que aumentam a inibição mediada pelos 
canais de Na+ 
• A depolarização da membrana neuronal inativa os canais 
de sódio → ponto de controle para prevenir descargas 
repetitivas. 
• Os AAE fenitoína, carbamazepina, lamotrigina e 
ácido valpróico aumentam a inibição em nível celular ao 
agir diretamente sobre os canais de Na+. 
• Os AAE que atuam sobre os canais de Na+ têm alta 
especificade para tratamento de convulsões parciais e 
generalizadas secundárias. 
 
Fenitoína 
• Diminui a velocidade de recuperação do canal de Na+ de 
seu estado inativado para o estado fechado → aumenta o 
limiar dos potenciais de ação e impede a descarga 
repetitiva. 
• Com isso, impede o desvio despolarizante paroxístico 
(DPP) que inicia a convulsão parcial. 
• Além disso, impede a rápida propagação da atividade 
convulsiva para outros neurônios (eficácia nas 
convulsões generalizadas secundárias). 
• Atua sobre os canais de Na+ de maneira dependente do 
uso → só os canais envolvidos no DPP tem chance de 
serem inibidos. Isso diminui efeitos sobre a atividade 
neuronal normal e evita efeitos adversos (como nos 
potencializadores de GABAA). 
• Fármaco de escolha no tratamento das convulsões 
parciais e convulsões tônico-clônicas. Não é usado em 
crises de ausência. 
Carbamazepina 
• Mecanismo semelhante ao da fenitoína. 
• É comumente o fármaco de escolha para as convulsões 
parciais (simples e secundariamente generalizadas). 
Lamotrigina 
• Mecanismo semelhante aos anteriores. 
• Alternativa para a fenitoína e carbamazepina em 
convulsões tônicas e tônico-clônicas. 
• Também é a terceira escolha no tratamento de crises de 
ausência (depois da etossuximida e do ácido valpróico). 
II - Fármacos que inibem os canais de cálcio 
• Pertencem a duas classes principais: 
a) Inibidores dos canais de cálcio do tipo T 
b) Inibidores dos canais de cálcio regulados por voltagem 
• O canal de cálcio tipo T é despolarizado e inativo 
durante o estado de vigília. Porém, hiperpolarização 
paroxística ativa o canal durante o estado de vigília → 
inicia as descargas de “ponta e onda”. 
➔ Por isso, os inibidores dos canais de cálcio tipo 
T são especificamente usados no tratamento das 
crises de ausência. 
• Os canais de cálcio regulados por voltagem são 
importantes no controle da entrada de cálcio na vesícula 
pré-sináptica → regulam a liberação de 
neurotransmissores. 
➔ Os inibidores desses canais são pleiotrópicos, 
sendo usados em convulsões parciais ou em 
convulsões generalizadas (exceto crises de 
ausência). 
Etossuximida 
• Bloqueador específico de canais de Ca2+ do tipo T. 
• Não tem efeito sobre a inibição mediada pelo GABA. 
• Usualmente, é o tratamento de primeira escolha para as 
crises de ausência não complicadas. 
• Não é efetiva para convulsões parciais ou generalizadas 
secundárias. 
Ácido valpróico 
• Atua de modo pleiotrópico. 
• Diminui a velocidade de recuperação dos canais de Na+ 
do estado inativado (tal como a fenitoína e a 
carbamazepina). 
• Também reduz a atividade de canais de cálcio do tipo T. 
• Também atua sobre o metabolismo da GABA: 
a) Aumenta a atividade da ácido glutâmico 
descarboxilase (GAD) → síntese de GABA. 
b) Inibe as enzimas que degradam o GABA. 
• É um dos AAE mais efetivos nas epilepsias 
generalizadas com tipos mistos de convulsões. 
• Fármaco de escolha em convulsões generalizadas 
idiopáticas. 
• Usado em crises de ausência que não respondam à 
etossuximida. 
• Alternativa à fenitoína e carbamazepina no tratamento 
das convulsões parciais. 
Gabapentina 
• Análogo estrutural do GABA → aumenta a inibição 
mediada pelo GABA. 
• Aumenta o conteúdo de GABA nos neurônios e nas 
células gliais. 
• Mas, principalmente, inibe os canais de cálcio regulados 
por voltagem pré-sinápticos → reduz a liberação de 
neurotransmissores excitatórios. 
• Vantagem: pouca interação com outros fármacos. 
• Desvantagem: não é tão efetivo para a maioria dos 
pacientes. 
III - Fármacos que aumentam a inibição mediada pelo 
GABA 
• Exercem efeitos mais variados. 
Paulo Gabriel da Silva Mota. Medicina UFR. 
• Não tendem a ser intercambiáveis → Devido à 
diversidade de receptores GABAA no cérebro (pelo 
menos 10 subtipos). 
• Todos aumentam o influxo de Cl-, mas os 
benzodiazepínicosatuam em somente em alguns canais 
de GABAA, enquanto os barbitúricos atuam sobre todos 
os canais de GABAA. 
Benzodiazepínicos (Diazepam, Lorazepam, Midazolam, 
Clonazepam) 
• Aumentam a afinidade do GABA pelo receptor GABAA 
e intensificam a frequência de abertura dos canais 
iônicos na presença de GABA → aumenta o influxo de 
Cl- através do canal. 
• Duplo efeito: 
a) Suprimem o foco da convulsão (elevam o limiar do 
potencial de ação) 
b) Fortalecem a inibição circundante 
• Diazepam, lorazepam e midazolam são usados para 
convulsões parciais e tônico-clônicas. 
o Por seus efeitos adversos (tontura, ataxia, 
sonolência) são usados apenas de forma 
aguda. 
• O clonazepam atuam especificamente nos receptores 
GABAA no núcleo reticular (tronco encefálico), 
inativando o núcleo, mas impedindo a hiperpolarização 
do tálamo. → Isso inativa os canais de cálcio do tipo T 
(relacionados com as crises de ausência). 
o O uso é limitado pelos efeitos adversos, sendo 
apenas a quarta escolha nas crises de ausência. 
Barbitúricos (Fenobarbital) 
• Liga-se a um sítio alostérico no GABAA e: 
a) Potencializa as ações do GABA endógeno. 
b) Aumenta a duração da abertura dos canais de Cl- 
→influxo muito maior de íons Cl-. 
• Também são agonistas fracos dos receptores GABAA. 
• Podem exacerbar as crises de ausência → como atuam 
em todos os receptores GABAA, despolarizam também 
os neurônios retransmissores do tálamo, o que ativa dos 
canais de cálcio do tipo T. 
• São eficazes como alternativas nas convulsões parciais 
e tônico-clônicas, mas seus efeitos sedativos diminuíram 
seu uso clínico. 
IV - Fármacos que inibem os receptores de glutamato 
• Os receptores ionotrópicos do glutamato medeiam as 
ações do principal neurotransmissor excitatório do SNC. 
• A inibição dos subtipos NMDA e AMPA de receptores 
de glutamato pode inibir a geração da atividade 
convulsiva. 
• Nenhum desses antagonistas é usado de modo rotineiro 
→ efeitos adversos inaceitáveis sobre o comportamento. 
Felbamato 
• Inibe os receptores NMDA, sendo mais seletivo para a 
subunidade NR2B → não tão expresso no cérebro. 
• Por conta desse antagonismo menos pronunciado, exibe 
menos efeitos adversos sobre o comportamento e não 
apresenta efeitos sedativos. 
• Uso associado ao desenvolvimento de anemia plásica 
fatal e insuficiência hepática. 
• Uso restrito a epilepsias extremamente refratárias.