Farmacologia dos Anticonvulsionantes

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1 Giovanna Brito 2019.2 
Farmacologia dos Anticonvulsionantes 
Introdução 
Existem descritas mais de 40 formas diferentes de 
epilepsia. As crises convulsivas epilépticas muitas vezes 
causam depressão transitória da consciência, deixando o 
indivíduo sob risco de lesão corporal e em muitos casos 
interferindo com as atividades educativas e profissionais. 
O tratamento é sintomático porque os fármacos 
disponíveis inibem as convulsões, mas não se dispõe de 
profilaxia eficaz nem de cura. A adesão ao tratamento é 
um problema significativo, haja vista a necessidade de 
tratamento a longo prazo, além dos efeitos adversos de 
muitos fármacos. 
Os mecanismos de ação dos antiepilépticos enquadram-
se em três categorias principais: 
1. O primeiro mecanismo é reduzir as deflagrações 
repetitivas e persistentes dos neurônios, um efeito 
mediato pela promoção do estado inativo dos canais 
de Na+ ativados por voltagem. 
2. O segundo mecanismo parece envolver aumento 
da inibição sináptica mediada pelo ácido γ-
aminobutírico (GABA), um efeito mediado por ação 
pré-sináptica ou pós-sináptica. Os fármacos eficazes 
nas formas mais comuns de convulsões epilépticas 
— convulsões tonicoclônicas parciais e generalizadas 
secundariamente — parecem atuar por um desses 
dois mecanismos. 
3. Os fármacos eficazes no tratamento das crises de 
ausência, que é um tipo menos comum de epilepsia, 
atuam por um terceiro mecanismo, ou seja, inibição 
dos canais de Ca2+ ativados por voltagem, que são 
responsáveis pelas correntes de Ca2+ do tipo T. 
O termo crise epiléptica refere-se à alteração transitória 
do comportamento decorrente das deflagrações 
rítmicas, sincrônicas e desordenadas de populações de 
neurônios cerebrais. 
O termo epilepsia refere-se a um distúrbio da função 
cerebral caracterizado pela ocorrência periódica e 
imprevisível de crises epilépticas. Essas crises podem ser 
“não epilépticas” quando são deflagradas no cérebro 
normal por tratamentos como eletrochoque ou 
convulsivantes químicos, ou “epilépticas” quando 
ocorrem sem provocação direta. 
As crises epilépticas parecem originar-se do córtex 
cerebral, mas não de outras estruturas do sistema 
nervoso central (SNC) como o tálamo, tronco encefálico 
ou cerebelo. As crises epilépticas são classificadas em 
parciais quando começam focalmente em uma área do 
córtex e generalizadas quando envolvem os dois 
hemisférios difusa e simultaneamente. 
A crise parcial simples ocorre com preservação da 
consciência. A crise parcial complexa está associada ao 
comprometimento da consciência. A maioria das crises 
parciais complexas origina-se do lobo temporal. 
O tipo de crise epiléptica é um dos determinantes do 
fármaco selecionado para o tratamento. 
Além dessa classificação das crises epilépticas, uma 
classificação adicional especifica as síndromes 
epilépticas, que se referem a um grupo de sintomas 
frequentemente associados e inclui os tipos de atividade 
epiléptica, a etiologia, a idade de início e outros fatores. 
Epilepsias Parciais 
Os neurotransmissores que medeiam a maior parte da 
transmissão sináptica no cérebro dos mamíferos são 
aminoácidos, entre os quais o ácido γ-aminobutírico 
(GABA) e o glutamato são, respectivamente, os principais 
neurotransmissores inibitórios e excitatório. 
Estudos farmacológicos revelaram que os antagonistas do 
receptor GABAA ou os agonistas dos diferentes subtipos 
de receptor do glutamato (NMDA, AMPA, ou ácido 
caínico) desencadeiam crises epilépticas nos animais de 
laboratório in vivo. Já os agentes farmacológicos que 
acentuam a inibição sináptica mediada pelo GABA 
suprimem as crises epilépticas. Os antagonistas do 
receptor do glutamato também inibem as convulsões em 
diferentes modelos, inclusive as crises epilépticas 
evocadas por eletrochoque e convulsivantes químicos. 
 
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os estudos de eletrofisiologia celular na epilepsia 
enfatizaram a elucidação dos mecanismos responsáveis 
pelo desvio de despolarização (DD), que é o 
correspondente intracelular da “ponta interictal”. 
A ponta interictal (ou entre crises epilépticas) é uma 
forma de onda aguda registrada no EEG dos pacientes 
com epilepsia e é assintomática, porque não se 
acompanha de qualquer alteração evidente no 
comportamento do paciente. A localização da ponta 
interictal ajuda a definir a região cerebral que dá origem 
às convulsões em determinado paciente. 
O DD consiste em uma grande despolarização da 
membrana neuronial associada a uma série de 
potenciais de ação. Na maioria dos neurônios corticais, 
o DD é gerado por uma grande corrente sináptica 
excitatória, que pode ser ampliada pela ativação das 
correntes intrínsecas da membrana reguladas pela 
voltagem. 
 As análises eletrofisiológicas dos neurônios separados 
durante uma crise parcial demonstram que eles sofrem 
despolarização e deflagram potenciais de ação com 
frequências altas. 
Esse padrão de deflagração neuronial é típico de uma 
convulsão e não é comum durante a atividade neuronial 
fisiológica. Desse modo, espera-se que a inibição 
seletiva desse padrão de deflagração reduza as 
convulsões com efeitos adversos mínimos. 
A inibição das deflagrações de alta frequência parece 
ser mediada pela redução da capacidade de os canais de 
Na+ se recuperarem da inativação. Ou seja, a abertura 
dos canais de Na+ desencadeada pela despolarização da 
membrana axônica de um neurônio é necessária ao 
potencial de ação; depois de abertos, os canais fecham 
espontaneamente por um processo denominado 
inativação. 
Essa inativação parece causar o período refratário, um 
intervalo curto de tempo depois do potencial de ação, 
durante o qual é impossível gerar outro potencial de 
ação. Com a recuperação da inativação, os canais de 
Na+ ficam novamente prontos para participar de outro 
potencial de ação. Como a deflagração de frequência 
baixa oferece tempo sufi ciente para que os canais de 
Na+ se recuperem da inativação, este processo produz 
pouco ou nenhum efeito nas deflagrações de baixa 
frequência. 
nenhum efeito nas deflagrações de baixa frequência. 
Contudo, a diminuição da velocidade de recuperação da 
inativação dos canais de Na+ limitaria a capacidade de um 
neurônio deflagrar com frequências altas e isto 
provavelmente é responsável pelos efeitos da 
carbamazepina, da lamotrigina, da fenitoína, do 
topiramato, do ácido valproico e da zonisamida nas crises 
epilépticas parciais. 
 
As descobertas dos mecanismos das crises convulsivas 
sugerem que a intensificação da inibição sináptica 
mediada pelo GABA possa reduzir a excitabilidade 
neuronial e elevar o limiar convulsivo. Vários fármacos 
parecem inibir as convulsões por regulação da inibição 
sináptica mediada pelo GABA com ações em diferentes 
locais da sinapse. O principal receptor pós-sináptico do 
GABA liberado na sinapse é conhecido como receptor 
GABAa. 
A ativação do receptor GABAa inibe a célula pós-sináptica 
porque aumenta a entrada dos íons Cl– na célula, o que 
tende a hiperpolarizar o neurônio. Concentrações 
clinicamente relevantes das benzodiazepinas e dos 
barbitúricos aumentam a inibição mediada pelo receptor 
GABAa mediante ações distintas neste receptor e esta 
inibição facilitada provavelmente é responsável pela 
eficácia destes fármacos no tratamento das crises 
convulsivas parciais e tonicoclônicas dos seres humanos. 
Outro mecanismo de acentuação da inibição sináptica 
mediada pelo GABA parece ser responsável pelo 
mecanismo anticonvulsivante da tiagabina; este fármaco 
inibe o transportador do GABA (GAT-1) e reduz a 
captação deste neurotransmissor pelos neurônios e pela 
glia. 
 
 
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Epilepsias de início generalizado 
As epilepsias de início generalizado originam-se das 
deflagrações recíprocas do tálamo e do córtex cerebral. 
Entre as diversas formas de epilepsias generalizadas, as 
crises de ausênciatêm sido estudadas mais 
intensamente. 
O sincronismo marcante no aparecimento das 
descargas convulsivas generalizadas em áreas difusas 
do neocórtex levou à hipótese de que uma estrutura no 
tálamo e/ou do tronco encefálico (o “centrencéfalo”) 
sincronizasse estas descargas epilépticas. 
O foco talâmico em especial foi sugerido pela 
demonstração de que a estimulação com fre quên cia 
baixa de estruturas na linha média talâmica 
desencadeava ritmos de EEG no córtex semelhantes às 
deflagrações de pontas e ondas típicas das crises de 
ausência. 
No EEG, a marca característica de uma crise de ausência 
são as descargas de pontas e ondas generalizadas na 
frequência de três por segundo (3 Hz). Essas descargas 
bilateralmente sincrônicas de pontas e ondas 
registradas localmente a partir dos eletrodos do tálamo 
e do neocórtex representam oscilações entre estas duas 
estruturas cerebrais. 
Uma propriedade intrínseca dos neurônios talâmicos 
que está fundamentalmente implicada na geração das 
descargas de pontas e ondas a 3 Hz é um tipo especial 
de corrente de Ca2+ conhecida como corrente de baixo 
limiar (“tipo T”). Os canais de Ca2+ do tipo T são ativados 
por um potencial de membrana muito mais negativo (por 
isso a denominação “baixo limiar”) que a maioria dos 
outros canais de Ca2+ regulados por voltagem, que estão 
expressos no cérebro. 
As correntes do tipo T são muito maio res em muitos 
neurônios talâmicos, quando comparadas com os 
neurônios localizados fora do tálamo. Na verdade, as 
séries de potenciais de ação dos neurônios talâmicos são 
mediadas pela ativação das correntes do tipo T. Essas 
correntes amplificam as oscilações do potencial de 
membrana do tálamo, entre as quais uma oscilação é a 
deflagração de pontas e ondas a 3 Hz evidenciadas nas 
crises de ausência. 
Fármacos 
O anticonvulsivante ideal deveria suprimir todas as 
convulsões sem causar quaisquer efeitos indesejáveis. 
Infelizmente, os fármacos utilizados atualmente não 
controlam a atividade epiléptica de alguns pacientes e 
também causam efeitos adversos, cuja intensidade varia 
de disfunção mínima do SNC a morte por anemia aplásica 
ou insuficiência hepática. 
Barbitúricos: 
Fenobarbital: 
O fenobarbital foi o primeiro anticonvulsivante orgânico 
eficaz. Esse fármaco tem toxicidade relativamente baixa, 
custo baixo e ainda é um dos fármacos mais eficazes e 
amplamente usados com essa finalidade. 
A maioria dos barbitúricos tem propriedades 
anticonvulsivantes. Contudo, apenas alguns desses 
agentes (como o fenobarbital) têm ação 
anticonvulsivante máxima nas doses inferiores às 
necessárias para causar efeitos hipnóticos e isto 
determina sua utilidade clínica como antiepiléptico. 
O fenobarbital é ativo na maioria dos testes 
anticonvulsivantes com animais, mas é relativamente 
pouco seletivo. Esse fármaco inibe a extensão tônica das 
patas traseiras no modelo de eletrochoque máximo, as 
convulsões clônicas provocadas por pentilenotetrazol e 
as convulsões geradas por ignição. 
 
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O mecanismo pelo qual o fenobarbital inibe as 
convulsões provavelmente envolve a potencialização da 
inibição sináptica por ação no receptor GABAA. 
O fenobarbital aumenta a corrente mediada pelo 
receptor GABAA por meio do aumento da duração da 
atividade das correntes mediadas por este receptor, 
sem mudar a frequência das ativações. 
A absorção oral do fenobarbital é completa mas um 
pouco lenta; as concentrações plasmáticas máximas 
ocorrem várias horas depois de uma única dose. Cerca 
de 40-60% da dose estão ligados às proteínas 
plasmáticas e em proporções semelhantes aos tecidos, 
incluindo o cérebro. Até 25% da dose são eliminados por 
excreção renal do fármaco inalterado dependente do 
pH; o restante é inativado pelas enzimas microssômicas 
hepáticas, principalmente o CYP2C9, com menor 
participação do CYP2C19 e CYP2E1. 
O fenobarbital induz as enzimas uridinadifosfato-
glicuroniltransferases (UGTs), bem como as subfamílias 
CYP2C e CYP3A. Os fármacos metabolizados por essas 
enzimas podem ser degradados mais rapidamente 
durante a administração simultânea com fenobarbital; 
um fato importante é que os anticoncepcionais orais 
são metabolizados pelo CYP3A4. 
A sedação, efeito adverso mais frequente do 
fenobarbital, ocorre em todos os pacientes no início do 
tratamento, mas há tolerância durante o uso crônico. 
Nistagmo e ataxia ocorrem com doses excessivas. O 
fenobarbital pode causar irritabilidade e hiperatividade 
nas crianças e agitação e confusão no idoso. 
Succinimidas 
É a droga de escolha para tratar as crises de ausência 
por ser mais efetiva e menos tóxicas que outros 
fármacos. A representante da classe é a Etossuximida. 
Ela tem uma afinidade maior por canais de cálcio do tipo 
T, que são encontrados principalmente no Tálamo. 
Como nas crises de ausência um dos principais focos é a 
hiperpolarização talâmica, se reduzirmos as correntes 
de Ca++ no neurônio talâmico, reduzimos as crises de 
ausência. 
 
 
Oxazolidinodionas 
É muito usada nas crises de ausência e sua indicação é 
para pacientes que não respondem ou não podem tolerar 
a succinimida ou o ácido valpróico. A Trimetadiona é um 
representante dessa classe. O metabólito ativo da 
Trimetadiona, a dimetadiona, tem o mesmo efeito da 
etossuximida sobre as correntes talâmicas de cálcio. 
Fármacos Derivados do GABA 
Vigabatrina 
Ela inibe a GABAaminotranferase (GABA-T), que é a 
responsável pela degradação do GABA. Além disso, ela 
parece aumentar a liberação de GABA nos locais 
sinápticos, aumentando assim os efeitos inibitórios. 
Tiagabina 
Ela inibe a captação do GABA tanto nos neurônios quanto 
nas células da Glia. Inibe, preferencialmente, a isoforma 
1 do transportador (GAT-1), mas não o GAT-2 ou GAT-3. 
O GAT-1 é a principal isoforma de transportadores 
GABAérgicos no SNC. Ela também aumenta os níveis 
extracelulares de GABA no prosencéfalo e no hipocampo. 
Hidantoínas 
Representado pela Fenitoína, é um anticonvulsivante, 
antirritmico, antineurálgico, miorrelaxante esquelético e 
inibidor da secreção e síntese da colagenase. É bastante 
utilizado nas crises tônico-clônicas generalizadas, parciais 
complexas e parciais simples. Ela pode ser administrada 
em associação com outros anticonvulsivantes como o ác. 
Valproico, carbamazepina, fenobarbital ou primidona a 
depender da dificuldade para controlar a excitação 
neuronal. É um indutor enzimático e um efeito colateral 
grave provocado por ela é a hiperplasia gengival. 
 
 
 
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Dibenzazepinas 
Representado pela Carbamazepina, é quimicamente 
relacionado com os antidepressivos tricíclicos. É um 
anticonvulsivante, antipsicótico, antineurálgico, 
antimaníaco e antidiurético. Pode ser usado isolado ou 
em associação com outros anticonvulsivantes. 
É a droga de primeira escolha em crises parciais, 
especialmente as complexas e em tônico- clônicas 
generalizadas. É um potente indutor enzimático e, desse 
modo, acelera o metabolismo de muitos outros 
fármacos, como a fenitoína, contraceptivos orais, 
varfarina e corticosteroides, bem como dela própria. 
Por esse motivo, no inicio do tratamento começa-se 
com doses baixas gradativamente vai se aumentando. 
Ela inibe os canais de sódio, retardando a recuperação 
dos canais de Na+ operados por corrente (prolonga o 
período refratário desses canais). Dessa forma ele 
deprime a transmissão sináptica GABAérgica no sistema 
de ativação reticular, tálamo e estruturas límbicas. 
Triazínicos 
Representado pela Lamotrigina, é derivado 
diclorofenílico da triazina 3,5-diamina. Reservada no 
tratamento de crises parciais e crises tônico-clônicas 
generalizadas não controladas com outros fármacos. O 
mecanismo de ação dele consiste em bloquear o disparo 
repetitivo dos canais de sódio. Não se sabe ao certo 
como, mas ele reduz a transmissão excitatória 
glutamatérgica.Há também o bloqueio dos canais de 
cálcio ativados por voltagem. 
Ácido Valpróico 
Esse fármaco reduz a frequência de vários tipos de crise 
epiléticas, porém é mais eficaz em crises generalizadas 
do que nas parciais. 
É indicado nas crises de ausência, fotossensíveis e 
tônico-clônicas generalizadas. É um importante fármaco 
para a epilepsia mioclônica juvenil. Como foi visto 
acima, o mecanismo de ação dele consiste em: 
1. Bloquear descargas repetitivas e sustentadas de 
alta frequência 
2. 
resultantes das correntes de sódio. 
2. Bloqueio dos receptores NMDA. 
3. Facilitar a síntese de GABA através do estímulo à GAD 
(enzima que participa da cascata de produção). Assim, 
potencializa o efeito inibitório. 
4. Quando está em altas concentrações, ele inibe a 
GABAaminotransferase (GABA-t), bloqueando a 
degradação desse neurotransmissor. 
Gabapentina 
A Gabapentina é um análogo do neurotransmissor GABA. 
É usado em pacientes com epilepsia parcial e em 
pacientes com crises tônico-clônicas. Ela age elevando os 
níveis de GABA, alterando a síntese ou revertendo o 
transportador de GABA (ocupando ele, para que ele não 
possa transportar o neurotransmissor). Há também a 
inibição dos canais de cálcio (fechamento) e a alteração 
do metabolismo do GABA, sua liberação não sináptica e 
sua receptação por transportadores de GABA. 
Topiramato 
É um monossacarídeo substituído, estruturalmente 
diferente de todos os outros anticonvulsivantes. É 
utilizado no tratamento de crises tônico-clônicas 
generalizadas. 
Seus efeitos são: 
1. Bloqueia o disparo repetitivo dos canais de sódio. 
2. Potencializa o efeito inibitório do GABA. 
3. Antagoniza os receptores AMPA e cainato, bloqueando 
assim os efeitos do glutamato. 
4. Há evidências da inibição do bloqueio de correntes de 
cálcio tipo Lento. 
 
 
 
 
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