Patologia - carcinogênese

Prévia do material em texto

Luana Gonçalves Ferreira - UPE - Gus - 09
Patologi�
Carcinogênes� � Neoplasi�
❖ Câncer
- É uma desordem genética causada por mutações
do DNA adquiridas espontaneamente ou induzidas
que se acumulam e originam o câncer
- Tumores são monoclonais: origem de uma única
célula mutada com vantagens de crescimento e/ou
sobrevivência (seleção darwiniana)
❖ Base molecular do câncer
- Tumores são monoclonais: uma célula
progenitora → dano genético → expansão clonal
- Principais alvos do dano genético
- Proto-oncogenes promotores de
crescimento → mutados/superexpressos:
- Oncogenes → transformação
- Genes supressores de tumor inibidores de
crescimento → mutados/perdidos: tumor
- Genes que regulam a apoptose
- Genes envolvidos no reparo do DNA
- Alterações genéticas → vantagens de
crescimento e sobrevivência em relação às células
normais
- Oncogenes (genes dominantes) codificam
fatores de transcrição, proteínas reguladores do
crescimento ou envolvidas na sobrevivência e
interação celular (não herdável; mutação
somática)
- Genes supressores são recessivos e impedem o
crescimento descontrolado, mas a perda de um
alelo já pode causar transformação
- Governantes: clássicos, como RB, são um
“freio” da proliferação celular, sem ele,
leva à transformação
- Guardiões: sensoriam o dano genômico,
como TP53, induzem a resposta de
controle do dano com reparo ou apoptose.
Mutações não transformam diretamente:
causam o fenótipo mutante, acúmulo de
mutações de oncogenes/genes supressores
❖ As etapas da carcinogênese
- Acúmulo de alterações genéticas → fenótipo
transformado → neoplasia maligna
- Capacidade de crescimento excessivo,
invasividade e de formar metástases
1) Iniciação (1ª mutação) → contato frequente e
crônico com agentes carcinogênicos → 2)
promoção (célula iniciada → mutações
progressivas)→3)progressão (célula transformada
se prolifera - surgem os sinais e sintomas)
- Progressão tumoral: a cada tempo que passa, os
tumores tendem a se tornar mais agressivos e
malignos e menos responsivos à terapia
- Existe uma heterogeneidade associada:
acúmulo independente de mutações
múltiplas em diferentes gerações de célula
- São gerados subclones com diferentes
características, como taxa de crescimento,
capacidade metastática, cariótipo…
- Há pressão de seleção imune e não imune
sobre as células tumorais: as mais suscetí-
veis vão morrer e os subclones mais
competentes vão enriquecer o tumor
Fonte: KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2013.
❖ Características do câncer
°Autossuficiência nos sinais de crescimento
- Todas as células normais requerem estímulo
por fator de crescimento para a proliferação
- Em geral: fatores de crescimento são
parácrinos, evita o feedback positivo em uma
mesma célula, e envolve cascata de sinalização
Luana Gonçalves Ferreira - UPE - Gus - 09
- Células malignas adquirem a capacidade de
sintetizar os mesmos fatores aos quais elas são
responsivas → torna a sinalização autócrina; ou
ativam as células normais do estroma para a
produção de fatores de crescimento
Proto-oncogenes → mutação → oncogenes
1) Superexpressão* ou mutação dos receptores:
ativados e funcionantes sem fator de crescimento
*Torna a célula hiper-responsiva a baixos níveis
do fator. Ex: superexpressão do receptor de EGF
2) Mutações nas proteínas transdutoras de sinal
do receptor ao núcleo.Ex:RAS, PI3K, ABL
3) Mutações nos fatores de transcrição nuclear
várias oncoproteínas funcionam como esses
fatores, como a MYC (também regula o efeito
Warburg e a maior utilização de glutamina)
4) Mutações nas proteínas de controle do ciclo
celular CDK (4) e ciclinas (D): todos os cânceres
parecem ter alterações no ponto G1-S
Obs: Regulação do ciclo celular:
*Os complexos ciclinas-CDKs (quinases
dependentes de ciclina) regulam as diversas fases
do ciclo celular, fosforilam proteínas-alvo cruciais
que impulsionam o ciclo celular
*Os pontos de controle (p53) identificam danos
ao DNA e ao cromossomo e asseguram que não
sejam propagados na replicação: repara o dano, se
grave, ou induz apoptose/estado de senescência.
Pontos: G1-S - checagem antes de replicar; G2-M -
checagem após replicar, monitorando a segurança
para entrar em mitose (quase todos os cânceres
têm o ponto de controle G1 desabilitado)
°Insensibilidade a sinais inibidores de crescimento
Genes supressores de tumor:
- Retinoblastoma (Rb) - heterozigoto caracteriza
a recorrência familiar: o Rb age induzindo a
entrada das células em G0 (senescência) ou em um
pool pós-mitótico diferenciado: perde o potencial
replicativo ou induz a apoptose
- Guardiã do genoma: p53
*Vários estresses, como anóxia, atividade
inadequada de oncoproteína e danos à integridade
do DNA → + p53 → quiescência, senescência ou
apoptose
*Células saudáveis tem p53 com T½ curta
*Células estressadas → sensores (ATM) ativados
→ modificações pós-translacionais na p53 →
aumento da T½
*A perda homozigótica do gene TP53 → acúmulo
de mutações → transformação maligna
Obs: Tanto Rb quanto p53 podem se tornar não
funcionais pela ligação de proteínas de vírus DNA
oncogênicos (HPV, HBV, EBV), impedindo a ação
dos genes supressores
Fonte: KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2013.
- Outro sinal que inibe o crescimento em células
normais é o contato célula-célula, mediado pelas
caderinas e gene supressor de tumor NF2: células
malignas perdem essa inibição de contato
°Evasão da morte celular
- O equilíbrio mantido pela célula normal entre os
fatores pró-apoptóticos e anti-apoptóticos é
quebrado na célula maligna por:
- Superexpressão das proteínas
antiapoptóticas BCL2 e BCL-XL
- Níveis reduzidos de Fas-L, não responde
a Fas
- Níveis altos de FLIP, que impede
ativação de caspase
°Potencial ilimitado de replicação
Luana Gonçalves Ferreira - UPE - Gus - 09
- Células normais: encurtamento progressivo dos
telômeros → curto: senescência
- A ausência dos pontos de controle →
instabilidade genômica (acúmulo de mutações¹)
→ catástrofe mitótica → apoptose
- Células tumorais precisam evitar ambos:
senescência e catástrofe, para isso, ela precisa
reativar a telomerase² → malignidade1+2 e
imortalização da célula
² acontece em 85-95% dos cânceres, praticamente
todos os cânceres tem a manutenção da telomerase
(presente apenas em células-troncos, células
somáticas têm níveis baixíssimos)
°Desenvolvimento de angiogênese sustentada
- Essencial para o crescimento do tumor:
suprimento de nutrientes e oxigênio; as novas
células endoteliais → fatores de crescimento → +
células tumorais
- Possibilita o acesso à vasculatura e metástase
- Tem vasculatura anormal, com vasos gotejantes e
dilatados
Obs: o crescimento acelerado do tumor maligno
não é acompanhado, na mesma velocidade, pela
angiogênese: falta suprimento especialmente no
centro da neoplasia: massa tumoral necrosa, daí
a explicação de calcificação distrófica se
associar a neoplasia.
°Capacidade de invadir e metastatizar
° Reprogramação do metabolismo de energia
- Efeito de Warburg: desvio para a glicólise
aeróbica, mesmo em abundância de O2 para
fosforilação oxidativa mitocondrial
- Tumores de crescimento rápido adotam esse
metabolismo e tem “fome de glicose” que é
avaliada no PET scan
- Maior captação de AA e síntese de proteínas
associadas ao tumor: ação espoliadora
- Células neoplásicas resistem melhor à hipóxia
do que as células normais
° Evasão ao sistema imune
*Características capacitantes:
° Instabilidade do gene
° Inflamação promotora de tumor: inflamação
crônica persistente como reflexo de infecção ou
reação autoimune provoca lesão tecidual crônica e
proliferação compensatória para reparação do
dano, envolvendo: abundância de fatores de
crescimentos, citocinas, quimiocinas, EROS (dano
adicional ao DNA_ e outros mediadores
secretados pelas células imunes ativadas.
Ambiente de: replicação > apoptose
❖ Carcinógenos
Químicos
Agentes de ação direta: alquilantes, utilizados
como drogas antineoplásicas. Baixo risco de
induzir câncer, mas o uso deve ser criterioso
Agentes de ação indireta: hidrocarbonetos
cíclicos, aminas aromáticas e corantes azo →
conversão metabólica → carcinógeno final
*Suscetibilidadeà carcinogênese química pode
depender do polimorfismo da CYP 450
Carcinógenos (grupos eletrófilos) <-> adutos
químicos com DNA, RNA e proteínas (alvos:
oncogenes e supressores tumorais)
Físicos
Radiação (UV, raio X, fissão nucelar,
radionucleotídeos) → induz a carcinogênese
Radiação ionizante → mutagênico (quebra da
dupla fita de DNA)
Radiação UV natural → danos ao DNA (dímeros
de pirimidina) → reparo de excisão de nucleotídeo
- Sistema de reparo insuficiente: cânceres de
pele melanoma (exposição intermitente,
mas intensa) e não melanoma (exposição
constante)
Biológicos
- Oncogênese viral
HTLV-1 → leucemia e linfoma de LT (latência)
Vírus DNA oncogênicos:
HPV: as oncoproteínas virais E6 e E7 ligam-se a
Rb e p53, respectivamente, inativando-as
EBV: linfomas e sarcomas (imunossuprimidos*)
HBV e HCV → infecção crônica imunomediada
com lesão hepatocelular → proliferação dos
hepatócitos e produção de EROs → dano no DNA
→ 70-85% dos carcinomas hepatocelulares
- Oncogênese bacteriana
Helicobacter pylori → inflamação crônica
imunomediada, estimulação da proliferação
Luana Gonçalves Ferreira - UPE - Gus - 09
celular gástrica e produção de EROs →
adenocarcinoma gástrico; proliferações de LB
policlonais: acúmulo de mutação→linfoma MALT
❖ Neoplasias benignas e malignas
- Neoplasia = novo crescimento; distúrbio
proliferativo no qual as células estão
transformadas (autônomas e anômolas) - as
células são diferentes mas indiferenciadas
- “Limite” da neoplasia = nutrição e suprimento
sanguíneo;algumas precisam de suporte endócrino
- Distinção: diferenciação e anaplasia, velocidade
de crescimento, invasão local e metástase
Fonte: Google Imagens
- Todos os tumores: parênquima de células
neoplásicas/transformadas + estroma de tecido
conectivo, vasculatura e células inflamatórias
● Nomenclatura
Tumores Benignos: sufixo -oma
Exemplo: no tecido fibroso = fibroma
Classificações pela origem: derivado do epitélio
com padrão glandular ou derivado de glândula =
adenoma; crescimento na superfície = papiloma;
crescimento acima da mucosa = pólipo (nem
sempre benigno/neoplásico); massas císticas ocas
= cistadenomas (típico de ovário)
Tumores malignos:
Origem mesenquimal = sarcoma (ex: no tecido
fibroso = fibrossarcoma)
Origem epitelial = carcinoma (ex: na glândula =
adenocarcinoma)
*Nem sempre é possível identificar as células de
origem: carcinoma mal diferenciado
*Tumores, em geral, têm origem monoclonal. Mas
pode ocorrer diferenciação divergente →
tumores mistos (ex: tumor misto de glândula
salivar = adenoma pleomórfico; fibroadenoma de
mama = benigno com origem TC e epitelial;
teratoma = origem de células totipotentes)
*Tumores malignos com nomes diferenciados:
mesotelioma, meningioma invasivo, seminoma
*Tumores malignos tendem a ter
desdiferenciação formando células anaplásicas
com pleomorfismo
- Displasia - perda de uniformidade celular
e tem anarquia arquitetural: muitas mitoses
e exibe pleomorfismo → se alteração
acentuada→estádio pré-invasivo de câncer
- É reversível! Remover a causa
● Metástase
- São implantes secundários remotos de um tumor,
descontínuos do sítio primário e independentes
- Nem sempre há a disseminação metastática:
mais provável em neoplasias maiores e +
anaplásicas
- Meios de disseminação:
- Semeadura nas cavidades corporais
- Linfática - típica em carcinomas
°Linfonodo-sentinela - primeiro linfonodo
regional que recebe o fluxo linfático de um tumor
Luana Gonçalves Ferreira - UPE - Gus - 09
primário (biópsia indica a extensão da
disseminação do tumor: determina prognóstico e
tratamento)
°Linfadenia não indica envolvimento canceroso
- antígenos tumorais e produtos necróticos
induzem resposta imunológica: linfadenite e
histiocitose sinusal
°Metástases saltadas - quando as células malignas
atravessam o 1º linfonodo e são capturadas pelo
subsequente
- Hematogênica - típicas em sarcomas
°Invasão majoritariamente venosa → fluxo venoso
→ param no primeiro leito capilar
°Área portal flui para o fígado e fluxo caval para
os pulmões: são os locais 2º mais envolvidos
°Alguns carcinomas são propensos a crescer
dentro das veias
- Cascata metastática
Invasão da MEC - rompe a membrana basal →
atravessa a MB → TC intersticial → rompe MB
vascular → disseminação vascular → êmbolos
das células tumorais → atravessam MB, TC e
MEC num local distante
MB = membrana basal; TC = tecido conjuntivo
- Para metastizar:
1. Afrouxamento da adesão celular (E-caderinas
se perdem, deixam livre a B-catenina que emite
sinais proliferativos)
2. Degradação local da MB e TC intersticial por
meio de metaloproteinases e outras proteases
produzidas pelas células tumorais ou estromais
- Etapa importante: o remodelamento da
MEC libera fatores de crescimento e de
atividade quimiotátiva
Ex: colagenase tipo IV cliva e libera VEGF, é
superexpresso em tumores malignos (com baixos
níveis de inibidores de metaloproteinases) e tem
pouca atividade em tumores benignos
3. Locomoção é facilitada pela falta de adesão e
intensificada por fatores autócrinos
Obs: Células estromais também tem fatores
associados à promoção ou prevenção da
tumorigênese: células imunes inatas e adaptativas
e fibroblastos interagem com o tumor
4. Disseminação e realojamento: células
tumorais na circulação estão vulneráveis a
ataques de células imunes: quando agregadas em
êmbolos, são mais protegidas contra o ataque
antitumoral, embora a maior parte circule
isoladamente.
- Extravasamento: adesão ao endotélio →
saída pela MB → parênquima (geralmente:
primeiro leito capilar encontrado)
- O processo de metástase envolve o
tropismo do órgão, associado à expressão
de moléculas de adesão/quimiocinas e seus
receptores
- Após alcançar o órgão-alvo, deve ser capaz
de colonizar: depende de um estroma
receptivo para crescimento, regiões
desfavoráveis não permitem a metástase
Fonte: KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2013.
Luana Gonçalves Ferreira - UPE - Gus - 09
Obs¹: os tumores preparam o local metastático
antes da disseminação para ser favorável:
secretam citocinas, fatores de crescimento,
proteases
Obs²: a capacidade de metastatizar depende da
propriedade intrínseca do tumor desenvolvida
durante a carcinogênese, assim como da interação
com as células estromais
● Lesões pré-neoplásicas
- Metaplasia e displasia em fumantes;
hiperplasia e displasia endometriais; leucoplasia
na cavidade oral; adenomas vilosos do cólon
- Surgem em quadros de lesão tecidual crônica ou
inflamação: maior probabilidade de malignidade
- Estimulam a proliferação celular contínua
para regeneração: pode induzir mutações
somáticas
- Essas lesões precursoras podem já possuir lesões
genéticas encontradas nos cânceres associados
❖ Aspectos clínicos da neoplasia
- Ambos os tumores, benignos e malignos, estão
associados à morbimortalidade como reflexo de:
- Compressão de adjacências → isquemia/
hipertensão
- Atividade funcional → hiperatividade
(ex:secreção excessiva hormonal em tumor
benigno, no qual há células diferenciadas)
- Sangramentos e infecções (úlcera)
- Ruptura ou infarto
- Caquexia ou consumação → perda
progressiva de gordura e massa magra
associada a fraqueza, anorexia e anemia
exclusiva do câncer: supostamente ocorre
pela ação de fatores solúveis (citocinas -
TNF), no qual há amplo gasto calórico,
taxa metabólica basal elevada, mas
ingestão de alimentos desproporcional
❖ Graduação e Estadiamento do câncer
- Promove a quantificação da agressividade
neoplásica e possibilita um prognóstico acurado
- Graduação: estima o nível de malignidade com
base na diferenciação citológica das células
tumorais e do nº de mitoses
- Classifica em grau I, II, III ou IV em
ordem de anaplasia crescente
- Estadiamento: o sistema TNM avalia o câncer
de acordo com o Tamanho da lesão 1ª,
disseminação para os liNfonodos regionais e a
presença ou não de Metástase
- T0 - sem evidência de tumor 1º; TX -
tumor primário não pode ser avaliado; Tis
- carcinoma in situ; T1, T2, T3, T4 em
tamanho crescente
- NX - os linfonodos regionais não podem
ser avaliados; N0 - ausência de metástase
em linfonodos regionais;N1, N2, N3 em
comprometimento linfático crescente
- MX - a presença de metástase não pode ser
avaliada; M0 - não há metástase; M1 - há
metástase à distância
Referência:
KUMAR, V.; ABBAS, A.; FAUSTO, N. Robbins
e Cotran – Patologia – Bases Patológicas das
Doenças. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.