Citocinas e Sistema Imune

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As citocinas são um conjunto de moléculas 
extremamente importantes para a 
comunicação entre os diferentes componentes 
do sistema imune. Essas moléculas atuam 
como um hormônio de natureza proteica e 
geralmente têm um ação localizada e de 
curto tempo. Elas atuam em processos da 
imunidade inata e da imunidade adaptativa, 
estando presentes em todos os processos 
que envolvem alguma modificação no sistema 
imune. 
As citocinas são glicoproteínas, ou seja, 
proteínas adicionadas de carboidratos, o que 
confere a elas certa estabilidade. Essa 
glicosilação é feita no âmbito do complexo de 
Golgi nas moléculas que as secretam. 
Praticamente todas as células do organismo 
secretam citocinas, e não só as células 
leucocitárias. Os fibroblastos também as 
secretam e, inclusive algumas células que 
não são da imunidade como os enterócitos. 
Elas atuam numa forma de comunicação 
celular, sendo produzidas em grande 
quantidade quando ocorre contato entre as 
células, como na apresentação de antígenos 
e também no processo de ativação de 
linfócitos. Elas também podem ser 
classificadas em diferentes tipos: algumas 
se classificam como citocinas da imunidade 
inata, outras da imunidade adaptativa, 
algumas são especializadas no processo de 
hematopoese/hematocitopoiese, e algumas 
são especializadas na realização de 
processos quimiotáticos, que envolvem a 
movimentação e o endereçamento celular 
para determinados órgãos. 
Elas atuam sobre células alvo, e isso tem uma 
implicação muito importante, porque há a 
existência de receptores. Então, para que as 
citocinas atuem, obrigatoriamente deve ter 
na célula alvo a presença de receptores, que 
também são de natureza proteica e estão 
localizados na superfície extracelular da 
membrana plasmática das células alvo. 
Como dito anteriormente, elas participam de 
vários processos envolvidos no funcionamento 
do sistema imune. Algumas citocinas estão 
diretamente relacionadas com processos de 
fagocitose e inflamação, da imunidade inata, 
principalmente o fator de necrose tumoral 
(TNF) e a IL-1 (a IL-1 beta inclusive, está 
extremamente associada à processos 
inflamatórios intensos). Já na imunidade 
adaptativa, algumas citocinas como a IL-2 e 
a IL-4, estão diretamente envolvidas na 
ativação de linfócitos, e outras como a IL-5 
na maturação de afinidade. Um exemplo de 
citocina que atua na hematocitopoiese é a 
própria IL-5 e a IL-7. 
 
Representação esquemática das citocinas atuando na 
imunidade inata. 
Quando um patógeno entra no organismo, a 
primeira célula a interagir com esse micro-
organismo provavelmente vai ser uma célula 
da imunidade inata, geralmente um fagócito. 
Na superfície dos fagócitos existem 
receptores de padrões moleculares 
associados ao patógeno, então ocorre uma 
estimulação pelo PAMP nesses receptores, 
ocorre uma transdução de sinal, e esse sinal 
é transferido para o interior da célula, 
geralmente ativando fatores de transcrição, 
que levam à codificação de RNAm que 
codifica para as citocinas. 
As primeiras citocinas produzidas a partir 
desses estímulos, geralmente são do grupo 
geral de citocinas, como a IL-1 beta, TNF, e 
algumas quimiocinas, principalmente a IL-8. 
As citocinas vão promover respostas 
biológicas no endotélio que irriga o sítio de 
infecção, em outras células da imunidade 
inata (como os macrófagos que estão 
residindo no sítio de infecção), e também vão 
estimular as células dendríticas que vão 
fazer a transição entre a imunidade inata e 
a imunidade adaptativa (lembrando que a 
célula dendrítica migra do sítio de infecção 
para os órgãos linfoides secundários que 
drenam a linfa daquele sítio de infecção). 
No endotélio, vai ocorrer uma contração 
celular e uma secreção de citocinas do 
próprio endotélio, sendo uma delas a IL-8, 
que também é classificada como uma 
quimiocina. Na ativação celular dos 
macrófagos eles passam a expressar um 
maior número de moléculas de MHC. E as 
células dendríticas vão se tornar ativadas, 
migrando para um órgão linfoide secundário. 
As quimiocinas vão atuar sobre os fagócitos, 
e geralmente vão promover a migração 
celular para o sítio de infecção, onde está 
ocorrendo a produção inicial de citocinas. 
As citocinas atuam de forma combinada, e 
algumas inclusive atuam simultaneamente na 
imunidade inata com citocinas que atuam na 
hematopoese. Isso é importante porque 
durante a imunidade inata geralmente é 
gerado um processo inflamatório que é 
dependente do aporte de leucócitos para o 
sítio de infecção, e uma forma de garantir 
esse aporte é fazendo com que a medula 
óssea produza uma maior quantidade de 
células leucocitárias. 
Os fenótipos de linfócitos T auxiliares são 
definidos com base no conjunto de citocinas 
produzidas por essas células. Se a ativação 
dos linfócitos T auxiliares desencadear um 
processo voltado mais para a fagocitose e 
para a inflamação, geralmente o fenótipo 
dele vai ser o Th1, caracterizado por uma 
grande produção de IL-1, interferon gamma, 
IL-12, e ele é muito bom para ativar 
macrófago. Caso a ativação do sistema 
imune seja mais focada na neutralização de 
patógenos e de toxinas no meio extracelular, 
há a necessidade de uma participação muito 
grande de anticorpos e de uma ativação 
intensa de linfócitos B, e nesse caso o 
fenótipo do linfócito T auxiliar vai ser o Th2, 
produtora de IL-4. O fenótipo Th17 causa um 
processo inflamatório muito intenso, com 
uma concentração muito grande de citocinas 
inflamatórias, algumas compartilhadas com o 
Th1, principalmente a IL-1 beta. Esse 
fenótipo está envolvido na tempestade de 
citocinas, associada a quadros graves na 
covid-19. 
PROPRIEDADES 
As citocinas são moléculas de comunicação 
celular tão potentes que elas não podem ter 
sua ação prolongada durante muito tempo no 
organismo, e quando isso acontece, ocorrem 
quadros de doenças. A tempestade de 
citocinas, no caso da covid-19, acaba levando 
o organismo a um colapso. Esse vírus, além 
de provocar uma lesão direta sobre o tecido 
respiratório, acaba levando também a uma 
alteração patológica do sistema imune 
mediada por essa tempestade. 
Numa situação normal de ativação do 
sistema imune, as citocinas são secretadas 
de forma breve e limitada. Embora elas 
sejam glicoproteínas e tenham uma certa 
resistência no meio extracelular, elas têm 
um tempo de meia-vida curto quando 
comparadas com outras biomoléculas, 
permanecendo apenas por algumas horas no 
meio extracelular. Algumas citocinas inclusive 
só são detectadas uma hora após a 
infecção, e depois desse período não são 
mais detectáveis. 
Elas têm uma ação pleiotrópica, ou seja, 
muitas vezes elas não são direcionadas para 
apenas um tipo de célula alvo. Uma mesma 
citocina pode atuar sobre diferentes tipos 
de células e órgãos dentro do organismo. O 
fator de necrose tumoral, por exemplo, 
pode atuar sobre os hepatócitos, sobre as 
células do hipotálamo, e também sobre os 
macrófagos. 
As ações das citocinas estão interconectadas, 
então elas podem influenciar a ação umas 
das outras através de três mecanismos 
básicos: a redundância, o sinergismo e o 
antagonismo. 
Na redundância, elas têm exatamente a 
mesma função e atuam sobre as mesmas 
células alvo, então se uma não funcionar, a 
outra vai atuar. Um exemplo é o fator de 
necrose tumoral e a IL-1 beta (as duas têm 
ação pleiotrópica). 
Na sinergia, a ação é complementar. Um 
exemplo é a citocina IL-2, que ativa as células 
do sistema imune e ao mesmo tempo a IL-7, 
que aumenta a taxa de maturação nos 
órgãos linfoides primários. 
Maria Tereza da Silva Storani
Nota
Tempestade de citocinas na BVD - bovinos. Diarreia bovina virus.
Já no antagonismo as citocinas se opõe 
umas às outras. Um exemplo é o interferon 
gamma, que promove a inflamação, e a IL-
10, que inibe o processo inflamatório. 
 
Ação biológica da citocina de uma maneira geral. 
Ocorre um estímulo, como por exemplo o 
contato de células da imunidade inata com 
padrões moleculares associados ao patógeno, e 
ocorre a ativaçãoda transcrição dos genes 
de citocina. Os genes vão ser transcritos, 
vão ser produzidos RNAm que serão 
traduzidos, e isso vai gerar a produção das 
citocinas no âmbito do aparato de produção 
de proteínas da célula, que vão ser 
secretadas para o meio extracelular. 
OBS.: As citocinas PRECISAM estar sempre 
no meio extracelular para atuarem. 
As citocinas só vão gerar efeito biológico se 
suas moléculas se ligarem à receptores que 
estão presentes na superfície das células 
alvo. Uma vez que esses receptores sejam 
ligados às citocinas, vai ocorrer um 
fenômeno de transdução de sinal. O 
receptor é modificado de alguma forma pela 
ligação e leva a ativação de um segundo sinal 
dentro da célula. Esse segundo ou segundos 
sinais vão levar à transcrição de outros 
genes, que podem ser inclusive genes que 
codificam outras citocinas ou que dão uma 
resposta biológica, como nas células 
fagocitárias onde a expressão de enzimas 
capazes de produzir radicais livres é 
aumentada, intensificando o processo de 
fagocitose. O resultado, do ponto de vista do 
organismo, é que a ação da citocinas 
obrigatoriamente tem que levar a efeitos 
biológicos. 
 
Pleiotropismo. 
O exemplo de célula produtora de citocina na 
imagem anterior é um linfócito T auxiliar 
ativado. Esse linfócito está produzindo uma 
citocina que é a IL-4. 
Nesse exemplo, a IL-4 pode atuar sobre 
linfócitos B, timócitos ou mastócitos, ou seja, 
três células alvo distintas. Nas células B, ela 
vai levar à ativação, proliferação e 
diferenciação. Nas células precursoras do 
timo e nos mastócitos, ela vai levar à 
proliferação. 
 
Redundância - quando citocinas diferentes têm a mesma 
função. Nesse caso, tanto a IL-2 quanto a IL-4 e a IL-5 vão 
levar à proliferação dos linfócitos B. 
 
Sinergismo e antagonismo. 
No sinergismo, a ação de uma citocina 
complementa a ação de outra. No exemplo 
anterior, estão as citocinas IL-4 e IL-5. Para 
que ocorra a produção de IgE, é necessário 
que ocorra uma alteração genômica nos 
linfócitos B, que só ocorre se eles forem 
ativados. Então a IL-4 ativa os linfócitos B e 
a IL-5 complementa isso gerando uma 
resposta biológica nessa célula ativada, para 
fazer com que ela troque a classe de 
imunoglobulina, de IgM para IgE. 
No antagonismo, uma citocina age contra a 
ação da outra. Se a IL-4 tende a promover 
uma ativação e troca de classe de IgE, a ação 
do interferon gamma vai bloquear essa 
troca de classe. 
As citocinas podem atuar no meio 
extracelular de três formas: autócrina, 
parácrina e endócrina. 
 
Na ação autócrina, a citocina é produzida e 
secretada para o meio extracelular, e a 
própria célula que a secreta também é a 
célula alvo, pois possui os receptores para 
ela. 
Quando a célula alvo está intimamente 
próxima da célula secretora, quase que em 
contato, dizemos que a ação dessa citocina 
é parácrina. Um exemplo muito comum é na 
apresentação de antígenos que ocorre nos 
órgãos linfoides secundários: células dendríticas 
ativadas secretam citocinas e estimulam 
linfócitos T virgens. 
A ação endócrina vai ser particularmente 
importante para o fator de necrose tumoral 
e para a IL-1 beta, mas também para a IL-6. 
Embora as citocinas sejam secretadas de 
forma breve e limitada, quando ocorre uma 
estimulação intensa das células produtoras 
de citocinas elas são capazes de produzir 
grandes quantidades desses hormônios 
proteicos, que vão para a circulação sanguínea, 
e a partir daí chegam em células alvos 
distantes. 
 
Tipos de ação/secreção de citocinas. 
 
Conjunto de ações de diferentes citocinas. 
Algumas citocinas e suas ações com base na 
imagem anterior: 
O macrófago ativado produziu fator de 
necrose tumoral e IL-1, que estão atuando 
sobre fibroblastos, aumentando a capacidade 
de síntese de colágeno. Ao mesmo tempo 
estão atuando sobre células endoteliais, que 
também produzem citocinas. Além disso, o 
macrófago também está estimulando células 
tronco na medula óssea. Ele também 
estimula a migração de outras células 
leucocitárias. 
O próprio linfócito T também pode estimular 
células tronco e precursores de outras 
células, como de mastócitos. Ao mesmo 
tempo, ele também vai estar estimulando 
linfócitos B em repouso no próprio órgão 
linfoide secundário, que podem ser ativados 
e se diferenciarem em plasmócitos. 
 
Cascata de indução. 
A cascata de indução é quando a ação de 
uma citocina leva à produção de uma outra 
citocina. Exemplo: um linfócito T efetor, no 
sítio de infecção, secreta interferon gamma e 
estimula macrófagos, que vão produzir uma 
maior quantidade de IL-12., que vai acabar 
induzindo a produção de mais citocinas como 
o interferon gamma, além do fator de 
necrose tumoral (TNF) e a IL-2 por outras 
células que estão sendo estimuladas pelo 
linfócito T que foi retroalimentado pela IL-12. 
As citocinas, portanto, têm ação local, mas 
em algumas circunstâncias podem ter ação 
sistêmica, e elas atuam a partir da ligação a 
receptores de membrana, então as células 
alvo precisam expressar receptores. Elas 
vão gerar alterações nas células alvo em 
relação à expressão gênica. Esse processo 
não ocorre de forma infinita, as próprias 
células do sistema imune têm mecanismos 
para controlar a expressão dos genes 
dessas citocinas, uma vez que o risco de 
ativação intensa pode ser maléfico para a 
integridade do organismo. 
RECEPTORES 
A ação das citocinas nas diferentes células 
alvo é dependente da expressão dos 
receptores, então o efeito biológico 
esperado vai depender de como esses 
receptores se apresentam na superfície 
das células. 
A localização desses receptores é sempre 
na membrana das células alvo, voltados para 
o meio extracelular. Entretanto, eles estão 
acoplados a enzimas e proteínas no citosol, 
o que vai permitir o fenômeno de transdução 
de sinal. A estrutura deles envolve sempre 
dois sítios de ligação: um para a citocina no 
meio extracelular e outro para proteínas 
adaptoras envolvidas na transdução de sinal 
dentro do citosol. 
A função final dentro da estrutura da célula 
dos receptores de citocinas é a ativação de 
fatores de transcrição. O que normalmente 
é ativado quando as citocinas se ligam aos 
receptores é o NF-κ (fator nuclear kappa 
beta), e a partir daí se espera o efeito 
biológico, que é a ação final da citocina. 
 
Citocina ligada a um receptor. 
Na imagem anterior, a citocina IL-2 está 
ligada a seu receptor na porção extracelular. 
Geralmente, a ligação à citocina acaba 
desencadeando uma polimerização, uma 
aproximação entre subunidades dos 
receptores, que vão levar a uma transdução 
de sinal. Nesse caso, o receptor para essa 
citocina possui a porção CD122 e a porção 
CD132 que fazem essa transdução. 
Existem diferentes tipos de receptores de 
citocinas, que podem ser agrupados em 
cinco grandes grupos: 
➢Receptores de citocinas do tipo classe I: 
Estão intimamente associados a um tipo 
de proteínas transdutoras de sinal 
denominadas de JAK-STAT. 
➢Receptores de citocinas do tipo classe II: 
Normalmente funcionam como poros e 
acabam desencadeando alterações em 
proteínas como calcineria, calcinerina no 
interior da célula. 
➢Receptores de citocinas da superfamília 
das Igs: 
Os mais conhecidos são os receptores do 
tipo IL-1. 
➢Família de receptores de TNF (fator de 
necrose tumoral): 
Esses receptores se apresentam na 
superfície da célula alvo como trímeros, e 
envolvem uma transdução de sinal com a 
participação de proteassomas, e levam 
em última instância a ativação do fator de 
transcrição NF-κ. 
➢Família de receptores de quimiocinas: 
Geralmente associados à proteína G, é 
uma proteína de 7 alfa hélice na estrutura 
da membrana (transmembrana), associados 
principalmente à função quimiotática. 
 
Representação esquemática estrutural de cada um dos 
tipos de receptores de citocinas. 
Nos receptores de citocinas do tipo I, há a 
associação da proteína JAK-STAT na porção 
citoplasmática, fundamental para que ocorra 
a transdução de sinal. Na porçãoextracelular 
é representada uma sequência de resíduos 
de aminoácidos, como o triptofano (W) e a 
metionina (S), entremeados por qualquer tipo 
de resíduo de aminoácido presente nos 
seres vivos (X). Seus ligantes incluem as 
seguintes citocinas: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, 
IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-21, IL-23, 
GM-CSF, e G-CSF. Há uma grande sequência de 
repetições de resíduos de aminoácidos na 
porção extracelular dessas cadeias de 
receptores, e isso se repete para os 
receptores de classe II. 
Os ligantes dos receptores da classe II incluem: 
IFN-alfa/beta, interferon gamma, IL-10 e IL-22. 
Os receptores de TNF estão associados a 
uma sequência de tirosina na sua porção 
citoplasmática, que é o ponto de acoplagem 
para a transdução de sinal. Eles geralmente 
se associam em trímeros na superfície da 
membrana, e um dos efeitos deles é a 
produção de outras citocinas como a IL-1. 
Seus ligantes incluem: TNF-alfa/beta, LT, 
CD40, FasL, BAFF, April, Ox40, GITR e fator 
de crescimento neural. 
A família de receptores do tipo IL-1, ou 
receptores da superfamília de Igs, se ligam 
à IL-1, IL-18 e IL-33. São proteínas 
associadas a processos inflamatórios 
intensos. 
Os receptores de citocinas associados à 
proteína G levam ao fenômeno de alteração 
da membrana, produzindo intermediários de 
transdução de derivados de lipídeos como o 
diacilglicerol e também ao aumento de cálcio 
no interior da célula que está sendo ativada. 
Ligantes: quimiocinas. 
 
Detalhes do receptor classe I. 
Destaca-se para esses receptores as 
citocinas IL-2 e IL-4. As citocinas que atuam 
no início da imunidade adaptativa utilizam 
muito esse tipo de receptores. 
 
Grupo de citocinas que se ligam aos receptores de classe I. 
OBS.: Esse tipo de receptor não é exclusivo 
só de citocinas, sendo importante também 
no ataque. O hormônio do crescimento e a 
prolactina usam esse mesmo tipo de 
receptor. 
Esse tipo de receptor usa uma via de 
transdução de sinal que usa as chamadas 
proteínas JAK-STAT. JAK é uma abreviação 
da enzima Janus cinases, e ela tem uma 
assimetria, um antiparalelismo, formada por 
duas cadeias polipeptídicas, como se fosse 
uma imagem invertida uma da outra, 
lembrando a figura mitológica do deus Janus. 
Ela se acopla a outras proteínas transdutoras 
quando ela está dimerizada (às STATs). As 
STATs são fatores de transcrição denominados 
de transdutores de sinal e ativadores de 
transcrição. 
Na figura a seguir está sendo representada 
a ação das proteínas JAK-STAT: 
 
Quando a citocina se liga ao receptor, as proteínas JAK se 
aproximam, e elas são capazes de fosforilar outras proteínas, 
no caso, as proteínas STATs. Quando as STATs estão 
fosforiladas, elas também se dimerizam e formam sua 
estrutura ativa. Uma vez ativada, a STAT vai para o núcleo e 
funciona como um fator de transcrição se ligando a 
determinadas sequências do DNA de genes que são 
codificados no núcleo da célula alvo. 
Os receptores de citocinas de classe II são 
muito utilizados pelos interferons, IFN-
alfa/beta/gamma, que geralmente são 
produzidos por células quando são 
infectadas por vírus. A IL-10 também se liga 
a esse tipo de receptor. Eles têm resíduos 
repetitivos de cisteínas em sua porção 
extracelular. 
 
Receptores de citocinas de classe II. 
 
 
O receptor de IL-1 está presente na forma 
monomérica na superfície das células alvo, 
entretanto, quando ocorre a ligação com a 
IL-1 em apenas um monômero, ele tende a 
permitir a dimerização, ou seja, vai se ligar a 
outro receptor de IL-1 formando um dímero 
ativo, como representado na porção 
superior da figura a seguir: 
 
Quando esse dímero é formado, ocorre a 
aproximação das subunidades intracelulares 
do receptor, e isso permite a ativação de 
uma proteína chamada MyD88. É formado 
um complexo de proteínas transdutoras de 
sinal, que vai permitir a ativação de outros 
fatores de transcrição, como o I-quinase 
e a família das proteínas MAP-quinase. 
Esses dois grupos de proteínas vão levar à 
ativação de um outro fator de transcrição, 
o NF-κ, que vai atuar diretamente no 
núcleo permitindo a expressão de alguns 
genes, inclusive da própria IL-1 (aumenta-se 
a quantidade de IL-1 formada). 
Receptores da superfamília de Igs. A 
citocina mais conhecida desse grupo 
é a IL-1, mas a IL-18 e a IL-33 também 
se ligam a esses receptores, estando 
associados a processos inflamatórios 
extremamente intensos. 
Os receptores de TNF se apresentam como 
estruturas repetitivas, com quatro domínios 
muito ricos em subunidades de cisteína, 
sendo seus ligantes o TNF-alfa/beta e a 
proteína CD40, além do fator de crescimento 
neural (NGF) e da proteína do tipo FAS. 
 
Quando o TNF se liga ao seu receptor, que 
deve estar na forma trimérica, há uma 
ativação da porção citoplasmática associada 
ao receptor que tem resíduos de ativação 
de tirosina (TRAF), que vão desencadear a 
ativação de proteínas citoplasmáticas, que 
em última instância também vão levar à 
ativação do intermediário de fator de 
transcrição I. Este, por sua vez, é 
fosforilado e recebem a adição de pequenas 
moléculas chamadas de ubiquitinas. Nessa 
condição, ele acaba sendo clivado por uma 
estrutura enzimática chamada de 
proteassoma, e quando isso ocorre, há a 
liberação do NF-κ ativo, que vai até o núcleo 
e se liga a uma sequência de DNA próxima 
ao gene e permite a expressão dos genes, 
a sua transcrição, produção de RNAm 
(geralmente são expressões de outras 
citocinas – os genes ativados são genes de 
outras citocinas). O processo não é 
dependente somente da ligação do TNF, 
podendo ser amplificado por ação das 
chamadas moléculas de receptores de 
padrão molecular, como os TLR (toll like 
receptors). 
O TLR reconhece, por exemplo, a estrutura 
do LPS (lipopolissacarídio) presente na 
superfície de bactérias gram-negativas. 
Uma outra forma de ativar os mesmos 
intermediários do fator de necrose tumoral 
é através da interação entre linfócitos T e 
células apresentadoras de antígeno. 
Independente da via, o resultado final é a 
expressão do NF-κ e a expressão de genes 
de outras citocinas no interior da célula alvo. 
 
Os receptores de citocinas associados à 
proteína G estão associados a um tipo 
particular de citocina, as quimiocinas, 
envolvidas na migração de células, sendo a 
mais famosa a IL-8. A partir do momento em 
que ocorre a ligação à proteína G, há a 
fosforilação de intermediários metabólicos 
através do ATP no interior da célula alvo, 
ativando uma via de modificação de lipídios de 
membrana que vai resultar no aumento do 
cálcio citoplasmático, levando também à 
modificação do metabolismo celular e 
expressão de alguns genes na célula alvo 
ativada. 
 
O receptor de quimiocina se ligando a IL-8, 
por exemplo, ativa a proteína G, levando à 
fosforilação de intermediários com o uso de 
ATP principalmente. Forma-se um 
intermediário metabólico derivado de lipídeo 
chamado trifosfato de inositol (IP3), que vai 
até o retículo endoplasmático e libera uma 
quantidade considerável de cálcio, e esse 
aumento na quantidade de cálcio no interior 
da célula funciona como uma sinalização de 
que o metabolismo celular deve ser ativado. 
Nesse processo é formado também um 
outro intermediário que é o diacilglicerol, que 
tem o mesmo efeito de aumentar o 
metabolismo celular. 
 
Várias enzimas aumentam sua taxa de catálise a partir da 
maior disponibilidade de cálcio. 
IMUNIDADE INATA 
Antes, as citocinas eram divididas em quatro 
grupos: as que atuavam na imunidade inata, 
as que atuavam na imunidade adaptativa, as 
quimiocinas, e as citocinas que atuavam na 
hematopoese. 
Como protótipo das citocinas que atuam de 
uma maneira mais intensa na imunidade 
inata, mas que também vão atuar na 
imunidade adaptativa, temos: 
▪ TNF 
▪ IL-1 
▪ Quimiocinas 
▪ IL-12 
▪ Interferons tipo I 
▪ IL-10 
O fator de necrose tumoral é um mediador 
da inflamação aguda, particularmente nos 
processos infecciosos provocados por 
bactérias do tipo gram-negativas.Isso 
acontece porque o LPS presente na 
membrana externa dessas bactérias é 
capaz de estimular de uma maneira muito 
intensa os macrófagos, particularmente os 
macrófagos hepáticos (células de Kupffer), 
a produzirem uma grande quantidade de 
TNF, que também são produzidos por 
fagócitos mononucleares ativados. O efeito 
biológico do TNF tem uma via comum que é a 
expressão do fator de transcrição NF-κ. 
A produção do NF-κ é mediada por uma 
cascata de transdução de sinal que é 
desencadeada pela porção citosólica do 
receptor de TNF. 
 
Ativação do TNF em resposta à presença de LPS. 
O TNF vai desencadear uma resposta 
inflamatória, principalmente com a produção 
de radicais livres como o óxido nitroso, o 
fator de agregação plaquetária, oxigênio, 
leucotrienos, cininas e também proteínas da 
cascata de coagulação. 
Existe uma proteína ligadora de LPS na 
superfície do macrófago: o LPS se acopla 
com uma molécula chamada CD14 e também 
com o TLR4, o que vai desencadear a 
ativação de proteínas intermediárias que vão 
levar à expressão e à produção do TNF. 
Nesse processo há a participação do próprio 
NF-κ e também do NFAT, que ativam a 
produção do TNF no macrófago. O TNF 
produzido vai então atuar sobre outras 
células e vai desencadear a produção de IL-1*, 
IFN-alfa/beta, IL-6* e IL-8. 
*Características de processos inflamatórios 
agudos. A intensidade desses processos vai 
ser determinada pela quantidade de LPS que 
estimulou a produção de TNF. Quanto mais 
LPS, mais TNF, e mais produção de citocinas 
inflamatórias. 
As ações biológicas do TNF incluem: 
Estimula o recrutamento de neutrófilos: 
através da produção da IL-8, que vai 
desencadear um processo de alteração no 
endotélio da parede dos vasos que irrigam o 
sítio de infecção. 
Estimula a atividade microbicida dos 
neutrófilos: a ação dos neutrófilos está 
associada à ocorrência de pus. 
Estimula a secreção de outras citocinas: 
como a IL-1 e a IL-6. 
Leva a ativação de NF - kappa beta: nas 
células que são alvo da sua ação. (Que 
também ativam a produção do próprio TNF). 
 
O que acontece no organismo em função da quantidade de 
TNF. 
Baixas quantidades de TNF no organismo 
(menor do que 10-9 molar (M) de 
concentração plasmática), levam a uma 
inflamação local, com ativação e migração de 
leucócitos, particularmente neutrófilos. A 
alteração é mediada principalmente pela 
ação das células endoteliais dos vasos 
sanguíneos que irrigam o local inflamado 
(aumenta a expressão de moléculas de 
adesão no endotélio, assim como a 
expressão de IL-1 e de outras quimiocinas. 
Se houver uma concentração plasmática 
maior ou igual à 10-7 M, dizemos que é um 
choque séptico. O TNF pode afetar 
diretamente a taxa e a força de contração 
cardíacas, diminuindo a pós-carga do 
coração e fazendo com que menos sangue 
seja bombeado. Ele também diminui a 
contração dos vasos sanguíneos (diminui a 
resistência), favorecendo a formação de 
trombos. No fígado, ele vai favorecer o 
processo de gliconeogênese, favorecendo 
também a diminuição de reservas de 
carboidratos, e por isso promove também a 
glicogenólise (quebra do glicogênio no fígado). 
Em concentrações moderadas, entre os 
dois extremos, tem-se efeitos sistêmicos 
intermediários. No cérebro, mais 
especificamente no hipotálamo, ele vai 
atuar sobre a termorregulação, provocando 
um processo de hipertermia. Ele também vai 
promover a produção de proteínas de fase 
aguda (proteína C reativa, fibrinogênio, 
amiloide), não de uma maneira direta, mas 
devido à produção da IL-6. Já na medula óssea, 
ele vai estimular a produção de leucócitos a 
partir das células tronco. 
O efeito sistêmico do TNF, portanto, possui 
como alvos o hipotálamo, os hepatócitos e o 
endotélio. No hipotálamo, a hipertermia 
desencadeada pelo fator de necrose 
tumoral vai ser importante porque as 
enzimas que atuam nos fagócitos no 
processo inflamatório promovido pelo TNF, 
trabalham melhor em um temperatura de 2 
a 3 graus acima da temperatura corporal 
normal. Os hepatócitos vão alterar o seu 
metabolismo para aumentar a disponibilidade 
de glicose no sangue, principalmente através 
da glicogenólise, mas também vai ocorrer 
indiretamente a produção de IL-6, e 
estimulação de produção de proteínas de 
fase aguda. O endotélio altera a expressão 
de moléculas de adesão e também vai 
produzir IL-8. 
Os efeitos mais graves quando a 
concentração molar do TNF for superior 
à 10-7 são: caquexia, hipotensão, trombose e 
hipoglicemia, que resultam na morte do indivíduo. 
Uma outra proteína que atua na imunidade 
inata, com efeito redundante ao TNF, é a 
interleucina-1. Ela também é produzida por 
fagócitos mononucleares (macrófagos) e 
também vai ativar o fator de transcrição 
NF-κ. 
Sua produção não é exclusiva dos 
macrófagos, outras células, principalmente 
de tecidos inflamados, também a produzem. 
Existem duas formas: a IL-1 alfa e a IL-1 
beta. 
A IL-1 alfa ou pró-IL-1, possui uma menor 
potência de ação. Já a IL- beta é uma citocina 
inflamatória muito potente, inclusive, em 
doenças autoimunes e em quadros graves de 
covid-19, ela tem um papel fundamental em 
promover o processo inflamatório localizado 
no pulmão. 
Além de ativar o NF-κ, ela também ativa 
um outro fator de transcrição que é o AP-1. 
A IL-1 também vai potencializar a inflamação, 
porque ela estimula a produção de IL-6. 
Ação local da IL-1: 
▪ Expressão de moléculas na superfície do 
endotélio, principalmente para promover 
a adesão com as moléculas de aderência 
dos leucócitos (integrinas). 
Ação sistêmica da IL-1: 
▪ Febre, síntese de proteína de fase 
aguda (principalmente a proteína C reativa), 
estímulo de produção de IL-6 (melhor do 
que o TNF), e estímulo de produção de 
plaquetas e neutrófilos na medula óssea. 
Existe uma estrutura associada à ação da 
IL-1 que é o inflamossomo. O inflamossomo 
é um complexo enzimático que é 
estimulado pelo TNF, mas também pela 
presença direta de patógenos, inclusive de 
alguns vírus como a covid-19. 
Ele é montado no interior do citoplasma da 
célula leucocitária e faz a conversão da IL-1 
alfa em IL-1 beta, amplificando assim a 
inflamação. O aparecimento do inflamossomo 
está associado com o fenótipo Th17 de 
linfócito T auxiliar, e é necessário a participação 
de outras citocinas como a IL-18 nessa 
mudança de perfil inflamatório com a 
presença da IL-1 beta. 
 
Formação do inflamossomo. 
O inflamossomo pode ser formado pela ação 
direta de um padrão molecular associado ao 
patógeno, que vai estimular a montagem dele 
a partir de receptores do tipo NLRP3 
(receptor do tipo NOD que reconhece 
padrões bacterianos e virais), que se ligam a 
proteínas adaptadoras e à enzima caspase. 
Quando o complexo é formado no interior do 
citosol, formando o chamado inflamossomo 
NLRP3, e há a produção simultânea de IL-1 
alfa ou também pró-IL-1 beta, a caspase 
atua sobre a pró-IL-1 beta e a cliva em IL-1 
beta, que é liberada para o meio extracelular 
e a inflamação aguda se instala. 
Outra proteína da imunidade inata 
extremamente associada a processos 
inflamatórios é a IL-6. Ela induz proteínas de 
fase aguda da inflamação, sendo um dos 
marcadores nos casos graves de covid-19. 
Ela também estimula na medula óssea a 
produção de uma grande quantidade de 
neutrófilos, o que vai caracterizar nas 
primeiras 24 horas um quadro de 
inflamação aguda do ponto de vista do 
leucograma. A IL-6 também vai promover a 
diferenciação de linfócitos Th em Th17. 
Um outro tipo de interleucina é a IL-12. Ela 
pode ser produzida antes mesmo do TNF, 
mas na medida em que a imunidade caminha 
em resposta a uma infecção, a quantidade 
de IL-12 pode ser novamente aumentada no 
sangue. Ela vai estimular a produção de 
interferon gamma, tendo um papel muito 
importante nas infecções intracelulares 
promovidas por vírus, porque os interferons 
são citocinas que não apenas combatem os 
vírus, mas também controlam a reprodução 
deles no interior da célula, impedindo que 
novascélulas sejam infectadas e também 
facilitando a apoptose daquelas que já foram 
infectadas. 
A IL-12 é produzida por células dendríticas e 
macrófagos ativados, e também por células 
NK, sobre as quais ela também atua. As 
células NK são muito boas em induzir a 
apoptose das células infectadas por vírus já 
nos primeiros momentos após a infecção. 
O receptor pra IL-12 é do tipo 1 via JAK-
STAT, e ela está envolvida na diferenciação 
de linfócitos T CD4+ auxiliares em células Th1, 
que também tem um perfil inflamatório. Ela 
também acentua a citotoxicidade de células 
NK e de linfócitos T citotóxicos, isso porque 
ela facilita o processo de apoptose por ação 
citotóxica principalmente pelo aumento de 
expressão de MHC de classe I nas células 
infectadas. 
 
Esquema de produção e ação da IL-12. 
Micro-organismos que provocam infecção 
celular acabam levando os macrófagos, 
células dendríticas e células NK a 
produzirem IL-12, que vai atuar sobre 
células NK e principalmente sobre 
linfócitos T citotóxicos. Tanto as células NK 
quanto as células T CD8+ vão produzir 
substâncias que levam a célula alvo à 
morte celular programada. A IL-12 
também vai estimular essas células a 
produzirem interferon, que deixam as 
células vizinhas à célula infectada 
refratárias à infecção por vírus. 
 
Macrófagos, células dendríticas, monócitos e neutrófilos são 
capazes de produzir IL-12. Células NK também produzem em 
menor quantidade. 
Uma vez que essas células no início da 
infecção viral produzem IL-12, ela vai 
estimular tanto linfócitos T auxil iares e 
citotóxicos quanto células NK a produzirem 
mais interferon e também a serem 
ativadas. A IL-12 também polariza os 
linfócitos T auxiliares com um padrão de 
resposta do tipo fenótipo Th1, e 
aumentam a citotoxicidade dos linfócitos T 
citotóxicos. 
Os interferons são citocinas que vão 
interferir tanto no processo de infecção 
de novas células como vão controlar a 
replicação viral no interior das células 
infectadas. Eles também aumentam a 
expressão de MHC de classe I, que são 
moléculas de apresentação de antígenos, 
o que vai facilitar o contato principalmente 
com os linfócitos T citotóxicos que vão 
levar à morte da célula infectada. 
 
Ação dos interferons. 
Os interferons são produzidos 
principalmente pelas células infectadas, 
que são, na maioria das vezes, os 
macrófagos, os neutrófilos e as células 
dendríticas. O IFN produzido pela célula 
infectada estimula a célula vizinha a 
produzir receptor para interferon, e 
quando o IFN secretado pela célula 
infectada se liga a esse receptor na célula 
vizinha, começam a ocorrer ativações e 
alterações no metabolismo da célula não 
infectada que vão resultar nos seguintes 
efeitos biológicos: inibição da síntese de 
proteínas virais, degradação do RNA viral, 
e inibição da expressão do gene viral e 
montagem do vírion. Esses três efeitos 
são feitos a partir de transduções de sinal 
promovidas pelos receptores de IFN na 
célula vizinha. Tem-se ativações de regiões 
de DNA dupla fita no interior do genoma 
da célula hospedeira e fosforilação do 
fator de iniciação de transcrição, que 
nesse caso é o EIF2. Também ocorre a 
ativação de uma RNAase por ação direta 
do IFN e também um aumento da 
concentração de enzimas do tipo GTPases, 
que tem por efeito dificultar o processo 
de montagem do vírion. Quando a célula 
está pronta para responder dessa forma, 
dizemos que ela está num estado antiviral. 
 
Uma outra citocina importante da 
imunidade inata é a IL-10, mas ela tem um 
efeito antagônico no processo 
inflamatório, estimulado principalmente 
pela IL-12. 
A IL-10 inibe a produção de IL-12 e diminui 
a quantidade de moléculas coestimuladoras 
na superfície das células, além de inibir 
também a expressão de moléculas de MHC 
de classe II em macrófagos e células 
dendríticas. O efeito dessa citocina é 
evitar que a resposta imune promovida 
pela ativação celular decorrente da ação 
das citocinas seja muito grande e acabe 
levando a um quadro inflamatório 
descontrolado. 
A cinética é o ápice de ação das citocinas 
em cada momento. 
Em um gráfico onde o tempo 0 (zero) 
representa o início da infecção, com a 
presença de LPS, por exemplo, 
estimulando os macrófagos a produzirem 
as citocinas, o fator de necrose tumoral 
seria o primeiro a aparecer em questões 
de horas. Logo em seguida, em torno de 2 
horas, apareceria concentrações de IL-1. 
Por último, aparecia a IL-12, embora ela 
possa ser produzida no início, ela aparece 
em grandes quantidades por volta de 3 
horas após a infecção. 
 
Cinética das citocinas envolvidas na imunidade inata. 
IMUNIDADE ADAPTATIVA 
Exemplos de citocinas que atuam de uma 
maneira mais intensa na imunidade 
adaptativa: IL-2, associada principalmente à 
ativação de linfócitos T auxiliares, IL-4, 
relacionada principalmente à ativação de 
linfócitos e também à troca de classes de 
imunoglobulinas nos linfócitos ativados, IFN-
gamma, relacionado a uma maior atividade 
inflamatória dos linfócitos T auxiliares, e TGF-
beta, que tem uma ação de controle sobre 
a ativação do sistema imune. A IL-2 estimula 
um tipo particular de linfócito T auxiliar que 
são os chamados linfócitos T regulatórios. 
Do ponto de vista da biologia celular, a IL-2 é 
considerada um fator de crescimento, e ela 
também estimula a sobrevivência dos linfócitos 
T ativados assim como a diferenciação deles 
em linfócitos T efetores. 
A célula que produz IL-2 em maior 
quantidade é o linfócito T CD4+, desde que 
ele esteja ativado. Porém, essa produção não 
é contínua, ela é de natureza transitória e 
num ambiente chamado de sinapse imunológica, 
que é o local de contato entre as membranas 
do linfócito T ativado juntamente com a 
célula apresentadora de antígeno, assim 
como do linfócito T ativado com as células 
alvo (como os próprios linfócitos B na região 
cortical dos linfonodos). A IL-2 torna os 
linfócitos T sensíveis à apoptose, e isso é 
importante porque a ativação exacerbada 
pode ser a causa da doença, e não 
necessariamente a infecção, sendo uma 
forma de se controlar a ação excessiva 
dessas células no interior do organismo. 
Para que a IL-2 desempenhe suas ações, é 
necessário o contato entre o linfócito T e a 
célula apresentadora de antígeno, e isso é 
dependente do contato entre moléculas da 
célula apresentadora de antígeno. Na 
superfície dessa célula apresentadora de 
antígeno existem moléculas de MHC, que são 
o complexo principal de histocompatibilidade 
que apresentam pedaços do antígeno para 
o linfócito T. Há um contato entre a molécula 
de MHC da célula apresentadora com o 
receptor de célula T do linfócito T, e entre 
eles o pedaço de antígeno que está sendo 
apresentado. Esse processo acontece não 
apenas com uma molécula, mas entre 
centenas de moléculas de MHC interagindo 
com TCR em uma estrutura que é conhecida 
como sinapse imunológica. 
 
Indução quando células T são ativadas. 
Na sinapse imunológica, além das moléculas 
de MHC e TCR que estão atuando, existem 
também a presença de moléculas 
coestimuladoras que interagem a partir da 
ligação daquelas que estão presentes na 
célula apresentadora com aquelas que estão 
presentes nos linfócitos T. Além desse 
ambiente, existe a ação de citocinas como a 
IL-12 que estimulam o linfócito T a ser 
ativado, e quando isso ocorre, ele vai 
expressar genes que vão levar à produção 
de IL-2 de forma autócrina. 
Ações biológicas da IL-2: 
➢ Induz a sobrevivência de células T 
reguladoras, que são importantes para 
controlar a intensidade de ativação de 
outros linfócitos. 
➢ Levam à sobrevivência de células T 
ativadas por antígenos, ou seja, que na 
verdade foram ativadas por células 
apresentadoras de antígenos. 
➢ Promove a proliferação células NK, uma 
ação importante principalmente na 
imunidade inata no sítio de infecção, e 
também a diferenciação de células 
tronco em células NK na medula óssea. 
A IL-2 é produzida pelo linfócito T, mas ela 
também age sobre ele, levando à uma maior 
proliferaçãodessas células principalmente 
no ambiente dos órgãos linfoides secundários. 
Ela estimula também a ação de outras células 
a se proliferarem, como os linfócitos B, e 
também as células NK. De uma maneira 
geral, é uma citocina que está muito 
relacionada à proliferação dos linfócitos, 
tanto T quanto B, e também das células NK. 
 
Esquema de ação da IL-2. 
Uma outra citocina da imunidade adaptativa 
é a IL-4, e ela estimula a troca de classes 
para IgE (principal estímulo para a produção 
de anticorpos IgE), mas também está 
envolvida na ativação geral de linfócitos, 
particularmente linfócitos B, e também na 
mudança de fenótipo de linfócitos T ativados 
para Th2, que está relacionado exatamente 
com a ativação de linfócitos B. 
A IL-4 é produzida por linfócitos T auxiliares 
Th2, e sua ação sobre os linfócitos B vai 
fazer com que eles mudem de classe para 
produzir IgE. Ela inibe a ativação dos 
macrófagos, sendo considerada, portanto, 
uma citocina anti-inflamatória. Quando a IL-4 
atua sobre linfócitos T virgens, ela os direciona 
para que o fenótipo formado seja o Th2. 
 
Esquema de ação da IL-4. 
O interferon gamma é uma outra citocina 
importante da imunidade adaptativa que 
estimula componentes da imunidade inata 
(principal ativadora de macrófago). Ele é 
produzido por linfócitos T, e aumenta a 
capacidade fagocítica dos macrófagos. 
Ações biológicas do IFN-gamma: 
➢ Ativação de macrófagos para destruir 
micro-organismos. 
➢ Diferenciação de linfócitos T para Th1, 
que vão produzir principalmente 
citocinas pró-inflamatórias. 
➢ Inibe a diferenciação para Th2, então 
não vai ser produzida muita IL-4 na 
presença de IFN-gamma. 
➢ Troca de classe para IgG2a, uma classe 
de imunoglobulina muito eficiente na 
opsonização e também na facilitação da 
fagocitose. 
➢ Inibe a troca para IgE, que é um 
marcador de fenótipo de IL-4. 
➢ Estimula a expressão de MHC de classes 
I e II de uma maneira geral, o que vai ser 
importante para a apresentação de 
antígenos e para o aumento da ativação 
de linfócitos T com fenótipo Th1. 
 
Ação do interferon gamma. 
O TGF-beta tem uma ação assim como a IL-10, 
regulando a ativação do sistema imune. Ele 
inibe a proliferação de linfócitos T e vai na 
contramão da IL-2, inibindo também a 
ativação dos macrófagos, indo na contramão 
do IFN-gamma e da IL-12. 
O TGF-beta regula a diferenciação de 
subconjuntos de células T, funcionando como 
se fosse uma trava de segurança para 
que a ativação dos linfócitos T não seja 
potencialmente letal para o organismo que 
está fazendo a resposta imune. Estimula a 
produção de IgA principalmente nas mucosas 
e regula a reparação tecidual (o TGF-beta 
estimula fibroblastos a produzirem colágeno, 
importante no processo de cicatrização e no 
processo de regeneração tecidual). 
OBS.: Uma vez que é feita a ativação do 
sistema imune, se ele não for controlado, 
pode gerar uma doença que vai destruir o 
organismo que o abriga. Essa é inclusive uma 
teoria comum dentro da imunologia, de que 
algumas doenças/casos graves de doenças, 
são desencadeados por uma ativação 
exacerbada do sistema imune, devido a 
alguma falha nos mecanismos regulatórios. 
QUIMIOCINAS 
As quimiocinas são um grupo de citocinas 
especializadas na atração de células para 
determinados locais, não apenas para os 
sítios de infecção, mas também para os 
órgãos linfoides. Esse nome é uma junção de 
quimiotaxia e citocina, então são citocinas 
que atuam em processos quimiotáticos. 
Do ponto de vista de sua estrutura bioquímica, 
essas citocinas são caracterizadas por 
sequências de resíduos de aminoácidos de 
cisteína. Algumas apresentam sequências 
seguidas de cisteína, do tipo CC, outras 
possuem resíduos de aminoácidos variados 
entre os resíduos de cisteína (CXC), algumas 
tem apenas uma cisteína em sua composição 
(C), e outras tem até quatro cisteínas na sua 
composição (CX3C). 
 
Quadro com alguns exemplos de quimiocinas. 
Uma das quimiocinas mais conhecidas é a IL-8. 
Ela é um tipo de quimiocina CXC, produzida 
principalmente por monócitos, macrófagos e 
fibroblastos ativados, mas os queratinócitos 
também podem produzi-la. Ela atua sobre 
células T, mas seu efeito mais conhecido é a 
capacidade de atrair neutrófilos para sítios 
de infecção. 
Uma outra quimiocina é a PBP-, da mesma 
subclasse que a IL-8 (CXC), produzida por 
plaquetas e também tem efeito sobre 
neutrófilos, os atraindo e induzindo a 
degranulação. 
A RANTES pertence à subclasse CC, e é 
produzida por linfócitos T, com ação sobre 
os linfócitos T CD4 de memória, além de seu 
efeito quimiotático sobre monócitos. 
Algumas quimiocinas são muito importantes 
para o desenvolvimento dos órgãos linfoides. 
Um exemplo são as linfotaxinas, caracterizadas 
por apenas um resíduo de cisteína na sua 
estrutura primária. Elas são produzidas por 
células do estroma tímico e atuam como 
fatores de atração principalmente para 
precursores de linfócitos T, que vão dar 
origem aos timócitos maduros no timo. 
Ações biológicas das quimiocinas de uma 
maneira geral: 
➢ Recrutamento de leucócitos para os 
locais de infecção, o que é bem 
caracterizado para a IL-8. 
➢ Atuam no tráfego de linfócitos em 
tecidos linfoides periféricos, então a 
própria recirculação de linfócitos que 
ocorre nos órgãos linfoides secundários 
é mediada por citocinas. 
➢ Processo de angiogênese (formação de 
novos vasos sanguíneos). 
➢ Desenvolvimento de órgãos linfoides. 
Se ocorrer a retirada do gene de citocinas de 
um determinado animal que possua linfonodos, 
ele pode ficar sem o desenvolvimento deles, 
porque a migração de células e a própria 
colonização de células nesses órgãos é 
dependente de citocinas. 
HEMATOPOESE 
A hematopoese ou hematocitopoiese, é o 
processo de formação de células do sistema 
imune nos órgãos linfoides primários. 
 
Representação simplificada do processo de hematopoese. 
Embora na figura acima esteja sendo 
representado um osso longo como detentor 
da medula óssea produtora de células, são os 
ossos chatos como os ossos da pelve, do 
esterno, e da cabeça que têm essa 
capacidade. Na figura é retratada uma célula 
tronco hematopoiética (hematopoietic stem 
cells), que pode seguir dois caminhos iniciais, 
como precursor linfoide comum ou como 
precursor de granulócitos e macrófagos 
comum. 
O precursor linfoide comum dá origem às 
células NK, aos linfócitos T e B, e a alguns 
tipos de células dendríticas. 
Já o precursor granulocítico/macrofágico 
comum vai dar origem aos granulócitos 
(eosinófilos, basófilos e neutrófilos) e 
também à outras células como o macrófago, 
o mastócito e algumas linhagens de células 
dendríticas. 
 
Representação do processo de hematopoese com a 
participação de citocinas. 
Cada um dos caminhos de desenvolvimento 
que são escolhidos pelos precursores de 
células da medula óssea vai ser dependente 
de uma combinação de citocinas em um 
determinado momento do desenvolvimento 
desses precursores. 
Para que se tenha em um primeiro momento 
uma célula tronco que siga o caminho como uma 
célula tronco mieloide, que vai dar origem a 
granulócitos, macrófagos, mastócitos e a 
algumas linhagens de células dendríticas, deve 
haver uma combinação inicial de IL-1, IL-3, IL-6, 
além do fator de crescimento celular (SCF) e 
do fator de crescimento de granulócitos (G-
CSF) no momento em que a célula tronco 
pluripotente está apta a ser estimulada. 
De outro lado, caso ocorra a combinação das 
citocinas IL-1, IL-6, fator de crescimento 
celular (SCF) e fator de estimulação 
linfocitária (FLT-3L), há a formação de um 
precursor linfoide. 
A receita para se ter uma célula vermelha 
do sangue a partir de uma célula mieloide é: 
GM-CSF e IL-3, e depois IL-3 + eritropoietina. 
Algumas citocinas que atuam e são 
caracterizadas como citocinas da imunidade 
inata, como a própria IL-1, em vários 
momentos vai participar como uma citocina 
do tipo hematopoiética. Então a ação 
combinada com outrascitocinas é que vai 
definir esse papel da citocina IL-1. 
Em alguns momentos, como numa 
estimulação única e exclusiva de precursor 
mieloide por IL-3, vai fazer com que haja um 
desenvolvimento direcionado para a 
formação do granulócito e do basófilo, e 
essas combinações variam e vão ter papel 
na própria estimulação de outras partes do 
organismo. Por isso, após uma infecção, 
dependendo do tipo de agente infeccioso e 
da estimulação no sítio de infecção, vai 
impactar a medula no seu processo de 
escolha de qual tipo de célula que vai ser 
desenvolvida a partir da célula tronco.