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Antibióticos: Mecanismo de Ação II
Cap:44 a46 do Katz
Objetivos: Explicar as características físico-químicas e os mecanismos de ação dos principais fármacos que atuam na síntese proteica de bactérias. Explicar as características físico-químicas e os mecanismos de ação dos principais fármacos que atuam na inibição da replicação do DNA de bactérias. Explicar as características físico-químicas e os mecanismos de ação dos principais fármacos que atuam bloqueando a produção de purina e a síntese de ácido nucleico nas bactérias. Listar os principais fármacos utilizados no tratamento das infecções bacterianas. Descrever as principais reações adversas relacionadas aos fármacos utilizados no tratamento das infecções bacterianas. Descrever as principais interações medicamentosas associadas aos fármacos utilizados no tratamento das infecções bacterianas.
Ribossomo muito importante para procariotos e eucariotos
-Procariontes 70s, na bactéria normal Subunidades 30S (menor) e 50S (maior), RNA mensageiro, cadeia peptídica
-Eucariontes 80s (40-região menor) (60-região maior).
(Ribossomos diferentes possibilitam que os fármacos sejam específicos para o ribossomo bacteriano e n o nosso) 
-A proteína mais básica das bactérias tem 100aa
- No ribossomo é onde ocorre a produção proteica.
-Polissomas: vários ribossomos ligados ao RNA
- A síntese da proteína sempre ocorre no sentido 5´ 3´
-Na síntese protéica o RNAt deixa o aa no Sítio Aceptor
-Enzima peptidiltransferase enzima responsável pelo alongamento da cadeia peptídica, responsável pela ligação de um aminoácido a outro. 
- A enzima RNA polimerase transcreve uma fita dupla.
-O RNA transportados leva o aminoácido produzido pela bactéria ao ribossomo. O aminoácido fica no sítio aceptor.
Iremos estudar os fármacos que bloqueiam a síntese protéica 
-O RNA transportador traz um aminoácido até o sitio ribossomal, no sitio ribossomal existe o sitio aceptor onde o RNAt deixa o aminoácido, após cumprir seu papel o RNAt se torna RNAt livre e a partir do momento que o RNAt vai deixando o ribossomo a cadeia vai se alongando 
Fármacos que bloqueiama formação de proteínas na subunidade 30S: 
-Tetraciclinabloqueia o sítio aceptor, exemplos: Doxicilina, Minociclina, Tetraciclina.
-Aminoglicosídeos: (todos eles são nefrotóxicos e ototóxicos), exemplos: Tobramicina, Gentamicina, Neomicina.
-Espectinomicina
Fármacos que bloqueiam a produção de proteínas na subunidade 50S:
-Macrolídeosex: Azitromicina.
-Cloranfericol ex:Cloranfenicol→ Síndrome do bebê cinzento.
-Lincosamida ex:Clindamicina, Lincomicina.
-Estrepgraminas.
-Oxazolidinonas.
Estreptomicina: tratamento da tuberculose resistente.
Tetraciclina e azitromicina: tratamento de acne.
Tobramicina: infecção ocular.
Cloranfenicol: toxicidade severa (síndrome do bebe cinzento).
· Tetraciclina: 
-Bacteriostáticos de amplo espectro.
-São classificadas pelo tempo de ação.
-Ativas contra Gram+ e Gram-, incluindo as anaeróbicas.
-Medicamentos de escolha (primeira opção) nas infecções por Mycoplasma pneumoniae, Clamídias, Riquétsias.
-Absorvidos por via oral
-O que diferencia uma da outra é o tempo de ação e o espectro de ação
-Exs: Doxicilina, Minociclina, Tetraciclina
 Mecanismo de ação: Inibição da formação de proteínas a partir do bloqueio do SÍTIO ACEPTOR, por meio da ligação a subunidade 30s. Isso leva a não formação de proteínas.
-Uso clínico:
· Tratamento de acne.
· Exacerbações da bronquite.
· Pneumonias comunitárias.
· Leptospirose.
· Associação no tratamento da infecção por H. pylori→ O medicamento “mascara” a infecção pela H. pylori, levando ao não tratamento.
-Reações adversas:
· As tetraciclinas se ligam fortemente ao cálcio, provocando a desmineralização óssea. Isso causa o escurecimento dos dentes e, se administrado em crianças, pode dificultar o crescimento destas. (Não deve ser prescrito para crianças menores que 8 anos de idade pois reduz o crescimento dos ossos). É inativada na presença de compostos lácteos.
· Não deve ser associado com diuréticos podendo causar nefrotoxicidade, nem com compostos lácteos, pois são antagonistas.
· Deve ser evitado para crianças, pois reduz o crescimento (relacionado ao cálcio e ao hormônio do crescimento).
· Macrolídeos:
-Podem ser bacteriostáticos (doses baixas) ou bactericidas (doses altas) depende do tipo de organismo também.
-Mecanismo de ação: bloqueia a atividade da PEPTIDILTRANSFERASE.
-Principais Fármacos:
· Eritromicina: Primeiro fármaco produzido da classe dos Macrolídeos.
· Eficazes contra gram positivos pneumococos, streptococos, estafilococos e corinebactérias.
· Micoplasma, legionela, clamydia trachomatis, C. psittaci, c. pneumoniae, helicobacter pallidum
· Gram negativos: Neisseria sp., riquétsias, treponema pallidum
· Possui maior espectro de ação.
· Uso clínico Medicamento de escolha nas infecções por corinebacterias (difteria e sepse); Infecções respiratórias, neonatais, oculares e genitais por clamídias; Pneumonias comunitárias (pneumococos, micoplasmas e legionelas); Útil como substituta da penicilina nos indivíduos alérgicos;
· Reações adversas: Febre. Icterícia. Comprometimento da função hepática.
· Interações medicamentosas de todos os macrolídecos:
· Diminui o metabolismo dos seguintes medicamentos:
· Teofilina (usada no tratamento da asma)
· Anticoagulantes orais.
· Glicocorticoides
· Carbamazepina
· Ciclosporina
· Warfarin
· Digoxina
· Anticoncepcionais orais. 
· Metilprednisolona
Nesses casos macrolídeos se ligam mais as proteinas plasmáticas circulantes, assim potencializam-se a atividade dos macrolídeos e reduz a atividade dos outros
· São inativados na presença de Vitamina C e do Complexo B.
· Claritomicina
-Mycobacterium avium complexo, Mycobacterium leprae, Toxoplasma gondii e H. influenzae
· Azitromicina
-Mycobacterium avium, Toxoplasma gondii.
· Clindamicina: 
Exs lincomicina e clindamicina
· Impedem a translocação:
· Mecanismos de ação: Inibição da síntese de proteínas.
· Espectro de ação: Estreptococos, estafilococos e pneumococos.
· Uso clínico: Infecções cutâneas e de tecidos moles.
· Estreptograminas:
Exs: Quinupristina-dalfoprintina
-Mecanismo de ação: Impede a síntese proteica bacteriana ao se ligar a subunidade ribossomal 50S.
-Espectro de ação: Gram+, cepas de estreptococos resistentes a vários fármacos.
-Uso clínico: Cepas de S. aureus resistentes à VANCOMICINA.
· Cloranfenicol:
Mecanismo de ação: Liga-se reversivelmente à subunidade 50S e inibe a formação da cadeia peptídica.
Bacteriostático de amplo espectro ativo contra Gram+ e Gram- anaeróbios e aeróbios. 
· É um fármaco reversível.
· Fármaco de uso hospitalar.
· Síndrome do bebê cinzentoMortalidade 40 por cento (Usado em pacientes neonatal)
· É um exemplo da classe própria classe de Cloranfenicol.
· Oxazolidinonas:
ExLinezolida.
-Liga-se na porção 23S da subunidade 50S do ribossomo bacteriano→ Inibição da síntese de proteínas.
-Uso clínico: pneumonia nosocomial (ventilação mecânica) e comunitária.
-Reações adversas: Hematológicas- Trombocitopenia, neutropenia, neuropatia óptica e periférica, acidose láctica.
· Aminoglicosídeos:
-Mecanismo e ação: 1. Leitura incorreta do RNAm q causa a incorporação de aa incorretos, gerando proteínas não funcionantes ou tóxicas. 2. Quebra de polissomos em monossomos não funcionantes. 3. Bloqueio da continuação da tradução ou término prematuro.
-BACTERICIDA
Penicilina atua na parede celular na formação do peptideoglicano e abre caminho para a atuação do Aminoglicosídeo (Sinergismo)*
 Geralmente atuam em conjunto com penicilinas. A penicilina é prescrita primeiro e depois inicia o aminoglicosídeo. Essa combinação aumenta o espectro de ação.
-Aminoglicosídeos – Espectro de ação
· Bactérias gram-negativas aerobuas, especialmente da família das enterobactérias
· E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Morganella, Citrobacter e providencia
· Brucella, Yersinia pestis, Y. enterocolitica e y. pseudotuberculosis
· Pseudomonas aeruginosa: exceto a estreptomicina
· Estreptococos do grupo viridans e enterecocos (em associação às penicilinas)
Prescreveresses fármacos, prescrever os dois juntos, o porque da prescrição, sequencia correta? Sim, espectro de ação aumentado, penicilina facilita a entra de aminoglicosideo
· S. aerues epidermidis: em associaçãocom beta-lactâmicos ou Glicopeptideos
· Mycobacterium tuberculosis (estreptomicina) e micobactérias atípicas (amicacina)
Ex: EstreptomicínaTuberculose resistente a isoniazida (hepatotóxico) e rifampicina
-Em doses altas, podem causar paralisia muscular.
- Endocardite e sepse por Streptococcus do grupo viridans (em associação à Penicilina G)
-Peste: Doses excessivas podem causar choque toxico pela morte maciça de bactérias
-Brucelose – em associação em Tetraciclina (após resposta negativa à associação da tetraciclina com Rifampicina)
- Tratamento de queimaduras infectadas : Gentamicina.
Sobre a classe de aminoglicosídeos
· São hidrofílicos, precisando de porinas para que consigam chegar nas bactérias e realizar seu mecanismo de ação.
· São associados, frequentemente, com as penicilinas.
· A penicilina deve ser administrada primeiramente.
· Espectro de ação: 
· Gram+, Gram-, E. Coli, pseudomonas, entre outros.
· Possui um maior espectro por apresentar 3 mecanismos de ação.
Ex: Gentamicina Endocardite por enterococos – em associação à penicilina G e Ampicilina – tratamento de escolha
Endocardite e sepse estafilocóccicas – em associação à Oxacilina ou Vancomicina
Queimaduras quando é comum a infecção por P. aeruginosa
Reações adversas:
· Todos são ototóxicos e nefrotóxicos.
· Paralisia respiratória. (estreptomicina)
· O uso concomitante com diuréticos de alça (furosemida) pode aumentar a nefrotoxicidade. 
· Dormência em várias regiões do corpo, mãos, pés e boca 
-Beta-lactâmicos (Deve ser administrado primeiro) + Aminoglicosídeos= Sinergismo. 
· Vantagem: o b-lactâmico fragiliza a parede bacteriana aumentando a permeação do aminoglicosídeo
· Desvantagem: incompatibilidade química, não administrar concomitante pela mesma via
· Complexo aminoglicosídeo – b-lactâmico (inativo)
-Aumento da nefrotoxicidade: diuréticos de alça, cisplatina, ciclosporina, anfotericina B, contraste radiológicos, foscarnete e vancomicina
-Ototoxicidade: uso com ácido etacrínico, furosemida, carboplatina
-Paralisia neuromuscular: doses altas por vias IV; doses normais em pacientes que usaram curarizastes e magnésio, ou portadores de miastenia graves
· Sulfonamidas, Trimetoprima e Quinolonas. 
-Fármacos que alteram via metabólica (bloqueio do ácido fólico)
-obs: PABA – a partir dele que a bactéria inicia a produção do ac fólico
Função do ac fólico - Produzir aminoácidos que iriam formar as proteínas, produzir e sintetizar as bases nitrogenadas purinas e pirimidinas 
-Associação deles aumentam seu espectro 
-Esses fármacos atuam por analogia farmacológica.
-Sulfonamidas - Mecanismo da ação
· Usado em queimaduras de 1º,2º e 3º de pacientes (Sulfodiazina)
· Sulfonamidas tem estruturas parecidas com o PABA e bloqueando a síntese do ácido fólico
· Sulfas + Trimetroprima = bloqueio de ac fólico
· Biodisponibilidade, espectro de ação e características farmacocinéticas -> vão diferenciar as classes
· Análogas do PABA (a estrutura química do fármaco é igual)
· As sulfonamidas imitam o ácido PABA, que é um precursor do ac fólico
· O ácido fólico é necessário a várias biossínteses -> As sulfonamidas bloqueiam a biossíntese do ácido fólico 
· Ácido paraminobenzoico (PABA) – precursor, a partir dele irá ter a produção de ácido fólico 
· Di-hidropteroato sintetase e Di-hidrofolato redutase -> produção do ac fólico
· Sulfonamida entra na via por competição e vão bloquear a Di-hidropteroato sintetase, a Trimetroprima entra na via por competição e bloqueia a Di-hidrofolato redutase -> não haverá produção de ácido fólico 
-Sulfonamidas – Espectro de ação
· Inibem bactérias gram + e –
· Bactérias entéricas: E. coli, klebsiella, Salmonella, shigella e enterobacter
-Sulfonamidas – Usos clínicos
· Sulfametoxazol: infecções urinarias
· Sulfassalazina: não absorvida (colite ulcerativa)
· Sulfodizina: uso tópico (prevenção da infecção de queimaduras)
-Sulfonamidas – Reações adversas
· Mais comum: febre, exantemas cutâneas, dermatite esfoliativa, vômitos e diarreias
· Incomuns: síndrome de Stevens-Johnson (erupção cutânea e das mucosas grave)
· Outros: estomatite, conjuntivite, artrite, distúrbios hematopoiéticos (anemias, granulocitopenia)
-Sulfonamidas – Interações medicamentosas
· Aumenta o efeito dos anticoagulantes orais
· Aumenta o efeito do metotrexato, hipoglicemiantes orais, fenitoína
· Reduz efeito -> anticoncepcionais orais e ciclosporina
-Sulfametoxazol + Trimetroprima – Usos clínicos
· Pneumonia por shigelose
· Infecções sistêmicas por Salmonella
· Infecções do trato urinário e prostatite
· Eficaz contra cepas de s. aerues
· Infecções do trato respiratório (haemophilus, moraxella catarrhalis e klebsiella pneumoniae)
-Trimetoprima – Reações adversas
· Relacionados com falta de ácido fólico:
· Anemia megaloblástica
· Leucopenia
· Granulocitopenia
-Quinolonas- Mecanismos de ação
· Inibidores da DNA-girase (TOPOISOMERASE II) e TOPOISOMERASE IV
· DNA-girase -> Enovelamento do DNA e formação da dupla hélice
· Bloquear as enzimas importantes para formação do DNA bacteriano (topoisomerase)
-Quinolonas (‘CINO’)
· Ácido nalidixo (infecção urinaria)
· Ácido pipemídico
Ciprofloxacino Levofloxacino
Ofloxacino Gatifloxacino MAIS POTENTES
Norfofloxacino Moxifloxacino
Lomefloxacino Gemifloxacino
-Quinolonas - Espectro de ação
· Mais eficazes contra bactérias Gram negativas
· Eficácia moderada contra gram positivas
· Bacteriostáticas em baixas doses (inibem reversivelmente as topoisomerases tipo II)
· Bactericidas em doses terapêuticas
-Quinolonas - Usos clínicos
· Infecção urinaria mesmo quando causadas por bactérias resistentes a múltiplos fármacos (pseudomonas)
· Diarreia bacteriana: Shigella, Salmonella, E. coli
· Infecções intra-abdominais e das vias respiratórias: pseudomonas e Enterobacter
· Pneumonia atípica: clamídias, Mycoplasma, legionella – Levofloxacino e Gatifloxacino
-Quinolonas - Reações adversas e interações medicamentos
· Arritmia 
· Leucopenia e eosinofilia -menos de 1 %
· Hipoglicemia
· Cefaleia, insônia, alteração do humor
· Antiácidos -diminuem absorção
· Polivitamínicos contendo ferro