Antibiótico (1)

Prévia do material em texto

…………………………………….Antibióticos…………………………………….…..
RANG, Humphrey P. ; DALE, Maureen
M. ; RITTER, J.M. ; FLOWER, R. J. ;
HENDERSON, G. Farmacologia. 8ª.ed.
Elsevier. Capítulo 51
Estrutura bacteriana……………………………….
Bactérias gram positivas: parede
grande com peptideoglicano. Espessa
camada de peptidoglicano (40
camadas) – 50% da parede celular
Cápsula
Bactérias gram negativa: parede
pequena, poros aquosos e expressam
LPS (lipopolissacarídeos). 1 ou 2
camadas de peptidoglicano- 5-10 % da
parede celular.
- As bactérias Gram-negativas,
por serem mais complexas, são
mais resistentes à ação de
antibióticos, pois não é simples
penetrar sua membrana exterior
presença do LPS confere maior
resistência e proteção as
bactérias gram-negativas,
sendo suas infecções mais
difíceis de debelar. Isso
acontece pois para que o
antibiótico ultrapasse a
membrana para chegar ao seu
sítio de ação na bactéria, ele
deve atravessar as proteínas
carreadoras ou por aquaporinas
(poros aquosos) presentes na
membrana externa da bactéria.
Entretanto, o tamanho da
molécula interfere na passagem
por estes poros, uma vez que
diâmetro de abertura deste
canal é pré-determinado. Este
fato seleciona e interfere ainda
mais a passagem e ação dos
antibióticos, pois um pequeno
número de antibióticos é
compatível estruturalmente
para conseguir atingir essas
bactérias gram-negativas por
meios dos poros aquosos
★ A dificuldade em penetrar essa
membrana exterior complexa
explica o porquê de alguns
antibióticos serem menos
ativos contra bactérias
Gram-negativas do que em
bactérias Gram-positivas.
Nem toda bactéria tem parede.
PBP: proteínas que se ligam uma
classe de antibiótico
-Polimixinas: atua na membrana
citoplasmática; não atua sobre gram +,
pois fica retido na parede
Micoplasma NÃO tem parede
1
MRSA ou ORSA (Staphylococcus………..
aureus meticilina ou oxacilina……………...
resistentes).............................................
Resistentes aos beta-lactâmicos
Cepas resistentes
Beta lactâmico se liga nos PBP
Os MRSA fazem mutação nesses
PBP’s
Em alguns hospitais ultrapassam de
50% dos isolamentos estafilocócicos;
Resistência: gene mecA (ou SCCmec)
que codifica o desenvolvimento de
uma nova PBP, a PBP2a. Esse novo
receptor não tem afinidade pelos
antibióticos betalactâmicos.
Frequentemente, os MRSA adquiridos
em hospital (HAMRSA) se mostram
resistentes a vários outros
antimicrobianos.
** Os glicopeptídeos (vancomicina e
teicoplanina), a linezolida e a
tigeciclina são a opção terapêutica
nesses casos
VRSA ou GRSA (Staphylococcus………….
aureus vancomicina ou glicopeptídeo..
resistentes).............................................
S. aureus com elevada resistência à
vancomicina e à teicoplanina
conhecidas como VRSA ou GRSA.
Mecanismo de resistência relacionado
ao espessamento da parede celular ou
ao aprisionamento das drogas pela
hiperprodução de componentes da
parede.
Quimioterapia………………………………………….
Uso de substâncias químicas naturais,
semi-sintéticas e sintéticas que inibem
seletivamente microorganismos
específicos causadores de doenças
infecciosas ou possuem eficácia no
tratamento do câncer.
Tipos de efeitos:.....................................
• BACTERICIDAS: Agem matando os
microorganismos. Depende menos do
hospedeiro.
• BACTERIOSTÁTICOS: Agem inibindo
o crescimento dos microrganismos.
Ex: tetraciclina.
2
B: bactericida
A: bacteriostático
O antibiótico ideal deveria possuir as
seguintes características:
- Estabilidade; Penicilina G vs
Penicilina V
- Solubilidade;
- Difusibilidade pelas barreiras
(exemplo, a BHE)
- Baixa excreção;
- Índice terapêutico; distância entre a
dose terapêutica e a dose tóxica
- Toxicidade seletiva contra os
microorganismos
Fatores envolvidos na eficácia……………..
terapêutica……………………………………………….
“não faz efeito”
Incisão e drenagem de abscessos;
- Idade e extensão da infecção;
- Bactericidas e bacteriostáticos;
- Espectro antibacteriano: prefere-se
os de espectro estreito (mais eficazes
e menor efeito no microbiota);
- Via e horário de administração;
- Esquema posológico;
- Distribuição, metabolismo e
excreção;
- Fatores relacionados ao
paciente
- Genéticos (ex.: acetiladores rápidos
→ menores níveis de isoniazida
[tuberculostático]);
- Idade (aminoglicosídeos →
ototoxicidade idosos);
- Gravidez (tetraciclina → alteração
óssea no feto);
- Lactantes (sulfonamidas → hemólise
lactente);
- Presença de alergias (penicilinas).
Escalonamento……………………………………….
Antibiótico de espectro grande → para
um mais estreito para evitar
resistência.
Se inicia com um tratamento empírico
, que utiliza medicamentos de largo
espectro ou associações. A partir do
momento que sabemos qual é o
agente causador, pode-se:
- Diminuir dose assim que possível;
- Passar para oral assim que possível;
- Alta hospitalar precoce;
- Fazer medicação ambulatorial ou
domiciliar assim que melhorar;
- Com antibiograma na mão, se
possível, passar para antibióticos de
menor espectro.
Tratamento específico: espectro
estreito ou associações
Classificação dos antibióticos……………
• Classificação Química: (derivados de
aminoácidos, derivados de açúcares,
3
derivados de acetatos e propionatos,
outros);
• Classificação de acordo com o
espectro de ação
• Classificação de acordo com o
mecanismo de ação
Mecanismos de ação…………………………….
Interferência na síntese da parede
celular;
Alterações na permeabilidade da
membrana citoplasmática;
Alterações na síntese proteica;
Inibição da síntese de ácidos
nucleicos;
Interferência em processos
metabólicos
Biosíntese da parede celular………………..
Mureína = peptidoglicano
1. Síntese de monômeros de mureína;
2. Polimerização;
3. Ligações cruzadas dos polímeros
de peptidoglicano.
Os beta-lactâmicos inibem as ligações
cruzadas dos polímeros. Os
glicopeptídeos inibem a
polimerização. Ambos os fármacos
inibem síntese de parede. Diante de
uma parede defeituosa, por ser
hiperosmolar no seu interior, a água
entra na bactéria e provoca um
rompimento. Os inibidores da síntese
de parede são bactericidas.
Inibidores de parede celular…………………
•Betalactâmicos
Todos os betalactâmicos se ligam ao
PBP.
Interferem na síntese do
peptidoglicano.
Possuem em comum um anel
beta-lactâmico, formado por 3
carbonos e um nitrogênio. É esta
estrutura que confere à droga a sua
característica antibiótica bactericida.
Se ocorrer de algum fator do meio
quebrar este anel, a droga torna-se
inativa.
Penicilinas
Cefalosporinas
Monobactâmicos
Carbapenêmicos
Glicopeptídeos (vancomicina e
teicoplanina)
Bacitracina
Fosfomicina
•Mecanismo de ação: inibem a síntese
da parede celular via inibição da
ligação cruzada dos polímeros de
peptideoglicanas. A bactéria só faz
parede quando se replica.
4
RESULTADO: Bactéria com parede
defeituosa, sendo hiperosmótica em
relação ao exterior, acaba por sofrer
edema e lise (efeito bactericida); ---
entra água e sofre lise---
Possuem toxicidade seletiva máxima
(mamíferos não possuem parede
celular);
•Contraindicado o uso concomitante
de inibidores de celular e fármacos
que bloqueiam o metabolismo
bacteriano: INIBIÇÃO DE EFEITO.
Portanto não se pode usar
betalactâmico com bacteriostático,
pois o ultimo impede a multiplicação
logo a bactéria não se multiplica e não
forma parede para o betalactâmico
agir.
Inibidores das beta-lactamases:
Mecanismo para driblar a resistência
bacteriana
Ácido clavulânico (clavulanato)
Sulbactam
Tazobactam
BACTAM: inibe betalactamase
- Não são conceituados como
antibióticos por não apresentarem
ação bacteriostática ou bactericida
- Se ligam de forma irreversível à
enzima beta-lactamase e impede a
sua ação. A enzima beta-lactamase
serve como um mecanismo de
resistência para bactérias contra
antibióticos beta-lactâmicos, já que ela
é capaz de clivar o anel que confere a
ação bactericida deste grupo de
antibióticos
- São necessários para o tratamento
de infecções por microrganismos
produtores de beta-lactamase quando
se quer utilizar penicilinas. Ou seja, em
caso de infecções por estes
microrganismos, é contraindicada a
prescrição de penicilina isolada, ao
menos que ela seja prescrita
conjuntamentea um inibidor
beta-lactamase. Por muitas vezes,
estas substâncias já estão associadas
aos antibióticos dentro da própria
fórmula farmacêutica.
Penicilina………………………………………………….
É um betalactâmico
Benzilpenicilinas:
V- via oral
G- via parenteral
Penicilina G cristalina:
benzetacil (pico rápido)
•Instável em meio ácido; uso
parenteral- má absorção através do
trato gastrointestinal
•Estreito espectro antibacteriano
•Rápida excreção renal;
•Susceptível à penicilinases
Aminopenicilinas= amplo espectro.
Grande ação empírica. Tem facilidade
5
para atravessar as paredes e de se
ligar a diferentes enzimas.
Terapia empírica: VO. Amplo
espectro. Pode matar tanto gram +
quanto -
Penicilinas resistente à penicilinases
(betalactamase): Oxacilina e
meticilina. PARENTERAIS.
Não adianta dar clavulanato para
pacientes identificados com MRSA
junto com meticilina pois: a resistência
do MRSA vem da mutação da proteína
PBP, proteína a qual os beta
lactâmicos se ligariam. Logo se der o
clavulanato impediria a ação das beta
lactamases.
Penicilina de amplo espectro:
parenterais
Sífilis primária, secundária e latente:
Penicilina G benzatina. IM (dose única)
Sífilis latente tardia (com mais de um
ano), sífilis terciária, ou com duração
ignorada: Penicilina G benzatina (1x
por semana por 3 semanas)
Neurossífilis: Penicilina cristalina (a
cada 4h, via endovenosa, por 14 dias)
Para gestantes com alergia à
penicilina: dessensibilização e
tratamento com penicilina benzatina.
Na impossibilidade de realizar a
dessensibilização: ceftriaxona.
No entanto, para fins de definição de
caso e abordagem terapêutica da
sífilis congênita, considera-se
tratamento inadequado da mãe.
- Penicilina G: melhor uso parenteral;
- Penicilina V: penicilinase resistente;
- Ampicilina: absorção oral com
espectro ampliado;
- Amoxicilina: absorção oral excelente,
menor ligação a proteínas plasmáticas
e espectro ampliado;
- Amoxicilina + clavulanato: torna a
amoxicilina mais eficaz pois o
clavulanato inibe beta-lactamases
Usos clínicos das penicilinas:
• Infecções ósseas e articulares (p. ex.,
por Staphylococcus aureus)
• Infecções da pele e dos tecidos
moles (p. ex., por Streptococcus
pyogenes ou Staphylococcus aureus)
• Faringite (por Streptococcus
pyogenes )
• Otite média (os microrganismos
normalmente incluem Streptococcus
pyogenes , Haemophilus influenzae):
amoxicilina;
• Bronquite (infecções variadas
comuns)/pneumonia: amoxicilina;
• Gonorreia: amoxicillina (combinada
com probenecida);
• Endocardite (p. ex., por
Streptococcus viridans ou
Enterococcus faecalis):
benzilpenicilina combinada, por vezes,
com um aminoglicosídeo;
6
• Infecções por Pseudomonas
aeruginosa: ticarcilina, piperacilina.
• Betalactâmicos e aminoglicosídeos
em infecções por Pseudomonas
aeruginosa.
Efeitos adversos:
•As penicilinas situam-se entre os
fármacos menos tóxicos conhecidos.
•Efeitos adversos principais: distúrbios
gastrintestinais (distúrbio da
microbiota)
•Causa mais comum de alergia a
drogas (1 a 10% dos pacientes);
principalmente
Penicilina G procaína.
As alergias a penicilina podem ser:
•Agudas (choque anafilático; 30 ́);
•De início imediato (as mais graves:
angioedema, broncoconstrição,
distúrbios TGI e choque);
•Reações alérgicas tardias (2 ou mais
dias depois; 80-90% dos casos).
Erupções bolhosas, língua marrom,
estomatite grave com perda da
mucosa oral
Cefalosporina………………………………………….
É um betalactâmico (inibe síntese de
parede, tem ação bactericida)
Apresentam o mesmo mecanismo de
ação das penicilinas.
TODOS COMEÇAM COM CEF
Alta toxicidade seletiva (ataca bactéria
e não parede): uso em gravidez,
lactação e pediatria
1-3%: reação alérgica
Espectro: varia de acordo com a
classificação em cefalosporinas de
primeira, segunda, terceira, quarta ou
quinta geração.
1ª geração: Cefalotina (cefalexina),
cefazolina, cefadroxila.
Utilizados em infecções contra cocos
Gram-positivos, principalmente no
trato urinário.
A primeira geração não oferece
cobertura contra pseudomonas. Não
devem ser utilizadas para meningite
pois não cruzam a barreira
hematoencefálica.
2ª geração: Cefuroxima, cefoxitina,
cefaclor.
São usados no tratamento de
infecções das vias aéreas superiores e
inferiores
Também não possuem ação contra
pseudomonas
3ª geração: Ceftriaxona, cefotaxima
Usados no tratamento de gonorreia,
meningite, etc
4ª geração: Cefepime;
5ª geração: Ceftaroline e ceftobiprole
1 e 2ª geração: via oral.
3,4 e 5ª geração são todos parenterais
(uso hospitalar)
As cefalosporinas são empregadas no
tratamento de infecções causadas por
microorganismos sensíveis a elas.
Podem ser tratados muitos tipos de
infecções, incluindo: septicemia,
pneumonia causada por
microorganismos suscetíveis,
meningite, infecções do trato biliar,
infecções do trato urinário e sinusite.
7
Principais diferenças entre as
cefalosporinas:
- quanto maior a geração, mais
sensíveis são os fármacos à
bactérias GRAM-
- quanto maior a geração, maior
a resistência bacteriana por
betalactamases (menor
resistência bacteriana)
Justifique a associação de
tazobactam e avibactam às
cefalosporinas de 4a g
Pq a presença de tazobactam ou
avibactam, por inibirem a
betalactamase, evitando assim
possíveis mecanismos de
resistências.
Monobactâmicos…………………………………...
Bactericidas e inibem síntese de
paredes.
Aztreonam
Resistente à maioria das βlactamases.
Uso i.v. (parenteral- hospitalar)
Não apresenta necessariamente
reação imunológica cruzada com a
penicilina e seus subprodutos.
• Usos:
Efetivo apenas contra bacilos
Gram-negativos aeróbios, como as
espécies de Pseudomonas, Neisseria
meningitidis e Haemophilus
influenzae. Não tem ação
contra organismos Gram-positivos ou
anaeróbios.
Efeitos adversos: semelhantes aos
demais betalactâmicos
Não é terapia empírica.
Carbapenemos……………………………………….
Bactericidas e inibem síntese de
paredes.
Tudo que termina com PENEM
IMIPENEM (+cilastatina),
MEROPENEM(não é metabolizado
pelos rins)
ERTAPENEM
Espectro muito amplo de atividade
antimicrobiana (gram +, Gram-
aeróbios e anaeróbios).
Reservado para infecções hospitalares
graves causadas por bactérias
altamente resistentes
Os efeitos adversos são normalmente
semelhantes aos de outros
β-lactâmicos, e os mais frequentes
são náuseas e vômitos. Pode ocorrer
neurotoxicidade com concentrações
plasmáticas elevadas
Glicopeptídeos…………………………………….
Não é betalactâmico
Inibe a síntese da parede celular
Inibe a polimerização do
peptideoglicano da parede → parede
fica defeituosa → bactéria morre por
lise
VANCOMICINA, teicoplanina,
ramoplanina, daptomicina, ristocetina,
ristomicina, actinoidina
•Inibe síntese de polímeros de mureína
(paredecelular); não é um beta
lactâmico.
•Usos: tratamento de MRSA (com
frequência, nesse caso, é o fármaco
de último recurso) e em outras
infecções graves. Também é indicada
8
no tratamento de infecções graves por
Estafilococos em pacientes alérgicos,
tanto às penicilinas
quanto às cefalosporinas..
Espectro bacteriano estreito:
Estreptococos, Pneumococos,
Estafilococos e
alguns anaeróbios (principalmente
gram +)
- VANCOMICINA
•Efeitos Adversos: febre, erupções
cutâneas e flebite no local da injeção.
•Ototoxicidade e nefrotoxicidade e, por
vezes, reações de hipersensibilidade.
• Reações anafilactoides, incluindo
hipotensão, chiado, dispneia, urticária
ou prurido, choque e parada cardíaca.
•Infusão rápida: síndrome do “pescoço
vermelho”
•Monitorar seus níveis séricos
(vancocinemia)
•DEVE-SE RESTRINGIR SEU USO PARA
EVITAR RESISTÊNCIA
Penetração limitada no SNC. Há
aumento de penetração quando ocorre
quebra de barreira em meninges
inflamadas.
Primeira escolha meningite:
Ciprofloxacino
Sem absorção VO
Não é absorvido por via oral portanto
pode se dar em casos de infecções
gastrointestinais. Ex: clostridium
FOSFOMICINA………………………………………..
Não é nem betalactâmico nem
glicopeptídeo.
Bloqueio da síntese de parede e reduz
a aderência bacteriana às células
uroepiteliais (muito usado em
infecções do trato urinário)
Não gera resistência cruzada com
outros antibióticos, nem sofre a ação
das ß-lactamases.Amplo espectro: maioria dos
micro-organismos Gram negativos e
Gram positivos responsáveis pelas
infecções do trato urinário.
Nitrofurantoína………………………………………..
A nitrofurantoína, agente
antibacteriano específico do trato
urinário, é reduzida por
flavoproteínas bacterianas a
intermediários reativos, que inativam
proteínas
ribossomais e outras macromoléculas,
o que inibe os processos bioquímicos
vitais de síntese proteica,
metabolismo aeróbio, síntese de DNA
e RNA e síntese da
parede celular. Esse amplo
mecanismo de ação explica a
ausência de resistência
bacteriana adquirida à nitrofurantoína.
Inibidores metabólicos…………………………
(antimetabólicos)
Sulfonamidas
sulfas e trimetoprima
Metabolismo do ácido fólico
Quadro clínico: anemia megaloblástica
(B12) e malformação do tubo neural
SULFONAMIDAS:
• Sulfassalazina ( mal absorvida no
trato gastrointestinal- para colite
ulcerosa e doença de Crohn),
sulfadiazina e sulfametoxazol
• Prasugrel e acetazolamida (outros
usos)
9
A sulfadiazina de prata é aplicada de
forma tópica para, por exemplo, tratar
queimaduras infectadas.
Sulfametoxazol + trimetoprima:
associação mais utilizada.
- São Bacteriostáticos e possuem
amplo espectro
- Usados no tratamento de doenças
infecciosas devidas a
microorganismos
METABOLISMO ÁCIDO FÓLICO:
Bactéria pega o PABA (ácido
para-aminobenzóico) → converte em
ácido diidropteróico → diidrofolato →
tetraidrofolato
Sulfonamidas são semelhantes ao
PABA.
O PABA é um precursor essencial na
síntese do ácido fólico, necessário
para a síntese de DNA e RNA nas
bactérias.
Sulfonamidas são falsos substratos,
diminuindo a síntese de folatos
As sulfonamidas são inibidores
competitivos da enzima
dihidropteroato sintetase
Bactérias utilizam o PABA (ácido
paraminobenzóico) e transformam em
um intermediário paraminobenzoico.
PABA é utilizado pelas bactérias para
produzir folatos.
As sulfonamidas atuam como falso
substratos, análogos de PABA . A
bactéria irá tentar produzir folato a
partir das sulfonamidas. As
sulfonamidas possuem toxicidade
seletiva, pois seres humanos não
utilizam PABA para produção de
folatos.
Interferem na produção de folatos
(ácido fólico), reduzindo-a. Para a
bactéria, isso resulta em efeito de
impedir a multiplicação → efeito
bacteriostático.
Normalmente, o PABA sofre ação da
diidropteroato sintetase para formar
ácido diidrofólico que por sua vez
sofre ação da diidrofolato redutase
(inibida pela trimetroprima) para
originar o ácido tetraidrofólico,
precursor das purinas que compõem a
molécula de DNA.
As sulfonamidas são substâncias que
possuem estrutura química
semelhante ao PABA (ácido
para-aminobenzóico), diferenciando-se
deste apenas pela presença de uma
sulfonamida. Assim, as sulfonamidas
competem com o PABA pela ação da
diidropteroato sintetase, inibindo-a.
O antibiótico trimetroprima inibe a
ação da segunda enzima da cascata
de produção das purinas, a
10
diidrofolato redutase. Portanto,
fazendo uso associado de
trimetroprima e sulfonaidas (Bactrim),
o efeito sobre a bactéria é eficaz e
potente, que chega a causar a lise da
bactéria
Sulfametoxazol sozinho:
bacteriostático
Sulfametoxazol + trimetoprima =
cotrimoxazol > bactericida
Focos de pus: aumento de PABA.
Se ocorre aumento de PABA, a
formação de folatos aumenta
(questão de disponibilidade - a enzima
se liga de forma reversível). Se o
sulfametoxazol for usado sozinho,
esse mecanismo pode ocorrer. A
situação é resolvida com a associação
com trimetoprima . A trimetoprima
inibe a dihidrofolato redutase
(enzima). Apesar disso, a toxicidade
seletiva nesse caso não ocorre.
SULFONAMIDAS: Como a ligação e
reversível, o aumento do precursor
(PABA), como ocorre em locais com
pus, podem antagonizar o efeito
antibacteriano;
Alguns anestésicos locais(ex: procaina
- biotransformados em PABA)
também podem ter efeito antagônico.
SULFONAMIDAS:
-São ácidos fracos, com
hidrossolubilidade limitada; problema
para excreção em urina ácida;
-São em geral bacteriostáticas;
-Antibióticos de amplo espectro,
contra gram-positivas e negativas;
protozoários e fungos
• COTRIMOXAZOL: V.O ou I.V.
• SULFADIAZINA: V.O. ou tópica
• Atingem níveis terapêuticos nos
líquidos cefalorraquidiano, sinovial,
pleural e peritoneal, com concentração
de cerca de 80% da plasmática.
Atravessam a barreira placentária.
• São metabolizadas pelo fígado e a
excreção é renal.
USOS CLÍNICOS
Cotrimoxazol
• Infecções do trato urinário, altas e
baixas
• Uretrites e prostatites agudas ou
crônicas.
• Otite média, sinusite e exacerbação
aguda de bronquite crônica como
alternativa para pacientes alérgicos
aos ß-lactâmicos.
• Primeira escolha para o tratamento e
profilaxia da pneumonia por
Pneumocystis jirovecii nos pacientes
portadores de alguma
imunodepressão.
Sulfadiazina
• No tratamento da toxoplasmose,
associado a pirimetamina, e como
alternativa na malária por P. falciparum
sensível ou resistente à cloroquina.
11
• A forma tópica da droga é a
sulfadiazina prata, indicada
comumente na prevenção de
infecções em pacientes queimados.
SULFONAMIDAS: EFEITOS ADVERSOS
•Anormalidades hematológicas
(leucopenia, trombocitopenia,
agranulocitose, anemia hemolítica e
supressão da medula óssea)
•Reações cutâneas graves, como a
dermatite esfoliativa, síndrome de
Steven-Johnson e a necrólise
epidérmica tóxica.
•Cristalúria com consequente
insuficiência renal pode ocorrer em
pacientes
hipoalbuminêmicos.
•Hipercalemia reversível tem sido
descrita durante o uso parenteral.
•Mais comuns: sintomas digestivos e
farmacodermias como erupção
morbiliforme e prurido cutâneo.
•Outras: Febre, cefaleia, tremores,
nefrotoxicidade, flebite, vasculite,
hipercalemia, doença do soro e
anafilaxia. SULFONAMIDAS:
- Desenvolvimento de resistência
bacteriana
Desenvolve-se de forma lenta e
gradual;
Mutação: aumento da síntese de
PABA;
Desenvolvimento de rotas alternativas
para o ácido fólico;
Plasmídeos podem codificar
resistência proporcionada por enzimas
com pouca afinidade ou determinar
diminuição de permeabilidade da
bactéria.
Inibidores da síntese de DNA,................
QUINOLONAS
- Terminação: floxacino.
- Bactericidas.
- Possuem amplo espectro de ação
FLUORQUINOLONAS
• 1a geração: ácido nalidíxico
• 2a geração: norfloxacino,
ciprofloxacino e ofloxacino
• 3a geração: levofloxacino,
gatifloxacino (hiperglicemia),
moxifloxacino **quinolonas
respiratórias . São consideradas boas
opções de tratamento para infecções
respiratórias altas e pneumonias
adquiridas na comunidade
•4a geração: gemifloxacino: cerca de 8
a 16 vezes mais potente que
gatifloxacina e cerca de 32 vezes mais
potente que levofloxacina contra
pneumococo.
SE O PACIENTE ESTIVER BEM,
SAUDÁVEL NÃO ACEITA
QUINOLONAS- pois causa injúria de
tendão, muscular, dissecção de aorta..
DAR APENAS EM PACIENTES GRAVES
MECANISMO DE AÇÃO:
Inibe a DNA girase bacteriana
(semelhante à topoisomerase II dos
mamíferos).
Resultado: inibição da síntese de
ácidos nucléicos
12
As enzimas semelhantes dos
mamíferos são várias centenas de
vezes menos sensíveis a essas
drogas.
- Possuem toxicidade seletiva.
USOS CLÍNICOS
Trato genito-urinário
Trato gastrintestinal
Trato respiratório
Osteomielites
Partes moles
Ação contra micobactérias
Ciprofloxacino: a mais potente contra
Pseudomonas aeruginosa
EFEITOS COLATERAIS
Gastrintestinais: anorexia, náuseas,
vômitos e desconforto abdominal.
SNC: cefaleia. tontura, insônia e
alterações do humor. Alucinações,
delírios e
convulsões são raras (idosos)
Convulsões: associação de quinolonas
e teofilina ou AINEs.
•Alergias e reações cutâneas. Reações
fototóxicas (evitar exposição
excessiva ao sol)
•Artropatias e erosões de cartilagem
ocorrem em animais jovens.
• Prolongamento de QT
(moxifloxaxino)
CONTRA-INDICADAS em gravidez,
lactação, insuficiência renal e hepática
e em pacientes menores de 17 anos
(artropatia em animais jovens).
Mecanismos de resistência:
- Alteração na enzima DNA girase
- Mutação cromossômica nos genes
que são responsáveis pelas enzimas
alvo (DNA girase e topoisomerase IV)
- Alteração da permeabilidade à droga
pela membrana celularbacteriana
(porinas).
- Bomba de Efluxo (MDR - proteína que
faz esse mecanismo de efluxo).
Dicas em antibioticoterapia:
Antibióticos X Nutrição enteral -
Sonda
A administração de levofloxacino e
dieta enteral pode acarretar a
diminuição da absorção do fármaco.
Recomenda-se pausar a dieta enteral 1
hora antes e 1 hora depois da
administração. O uso concomitante
com corticosteróides pode aumentar o
risco de ruptura de tendão. O
Levofloxacino pode aumentar os
efeitos e a toxicidade da Varfarina.
Inibidores de síntese proteica………………
Tem como alvos os ribossomos
Toxicidade seletiva pois os
ribossomos dos humanos são
diferentes da bactéria
Principais classes:
- Oxazolidinonas
- Macrolídeos (azitromicina,
claritromicina e eritromicina - ligam-se
à subunidade 50S do ribossomo- );**
13
- Aminoglicosídeos (estreptomicina,
gentamicina, amicacina, tobramicina,
neomicina);**
- Anfenicóis (cloranfenicol -inibe a
síntese das proteínas bacterianas ao
se ligar à subunidade 50S do
ribossomo bacteriano- );
- Lincosaminas (lincomicina,
clindamicina);
- Tetraciclinas (tetraciclina,
oxitetraciclina, demeclociclina,
limeciclina, doxiciclina, minociclina e
tigeciclina) **
- Rifamicinas
- OXAZOLIDINONAS:
LINEZOLIDA
Mecanismo: inibem a síntese proteica
das bactérias por meio de um
mecanismo
inovador: a inibição da ligação de
N-formil-metionina-RNAt ao ribossomo
70S (sem
resistência cruzada)
Espectro/usos clínicos
• grande variedade de bactérias
Gram-positivas, como MRSA,
Streptococcus
pneumoniae resistente à penicilina e
enterococos resistentes à
vancomicina.
• Alguns anaeróbios como o
Clostridium difficile.
• Os microrganismos Gram-negativos
mais comuns não são susceptíveis a
esse
fármaco.
Espectro/usos clínicos
• Deve ser utilizada em infecções
graves por patógenos gram-positivos
multirresistentes - bacteriostático
• Diversos estudos têm mostrado bons
resultados no tratamento de
pneumonia
hospitalar.
• O tratamento tem custo alto.
Os efeitos adversos incluem
trombocitopenia, diarreia, náuseas e,
raramente,
erupções cutâneas e tonturas.
ATENÇÃO: A linezolida é um inibidor
não seletivo da monoamino-oxidase e
é preciso
tomar as devidas precauções
- Macrolídeos:
Claritromicina e Azitromicina (mais
usadas); Eritromicina
Mecanismo de ação: inibem a síntese
das proteínas bacterianas através do
efeito na translocação ribossômica
São bacteriostáticos ou bactericidas
(depende da dose)
Claritromicina + amoxicilina = ambos
com efeito bactericida pois não se
pode dar um bacteriostático com um
bactericida.
**se o bacteriostático impede a
multiplicação, logo nao vai ter síntese
de parede abundante, se der um
inibidor de parede não vai ter onde ele
agir**
Mecanismos de resistência
• diminuição da permeabilidade da
célula ao antimicrobiano,
• alteração no sítio receptor da porção
50S do ribossoma
• inativação enzimática.
14
Fármacos mais usados com atividade
empírica via oral: aminopenicilinas,
cefalosporinas de 1 e 2 geração,
fosfomicina/ nitrofurantoína ( para
ITU), sulfamidas, trimetoprima,
fluorquinolonas (em pacientes mais
graves) e macrolídeos.
Eritromicina:
-1952: isolada de Streptomyces
erythraeus
Amplo espectro de ação (gram+,
treponemas, micoplasma, clamídias)
Inativa contra enterobacteriaceas e
Pseudomonas spp..
4x/dia
Claritromicina:
Altamente ativa contra gram positivas
(maioria de estreptos e estafilococos);
na erradicação de H.pylori
Atividade contra gram-negativas
semelhante à eritromicina
2x/dia
Azitromicina
Diferença química: Azalídeo
Espectro ampliado: maior atividade
contra gram negativas
Meia-vida tecidual ampliada – menor
dose
1x/dia
USOS CLÍNICOS
Como alternativa terapêutica em
pacientes alérgicos à penicilina, nas
seguintes
condições:
•infecções do trato respiratório por
estreptococos do grupo A,
•pneumonia por S. pneumoniae,
•prevenção de endocardite após
procedimento odontológico,
•infecções superficiais de pele
(Streptococcus pyogenes),
•profilaxia de febre reumática (faringite
estreptocócica), e raramente,
•São considerados primeira escolha no
tratamento de pneumonias por
bactérias atípicas (Mycoplasma
pneumoniae, Legionella pneumophila,
Chlamydia spp.)
EFEITOS COLATERAIS
Mais comuns: cólicas abdominais,
náuseas, vômitos e diarreia (em até
1/3 dos pacientes).
Hepatite colestática acompanhada por
febre, dor abdominal, eosinofilia,
hiperbilirrubinemia e elevação de
transaminases com o uso de estolato
de eritromicina (mais comum em
adultos, principalmente gestante).
Com azitromicina e claritromicina as
alterações são bem mais discretas e
em menor frequência.
Prolongamento do intervalo QT
Raramente ocorrem reações alérgicas
graves.
- AMINOGLICOSÍDEOS
Bactericidas
Estreptomicina, Canamicina
Gentamicina, Amicacina, Tobramicina,
Neomicina, Netilmicina, Paramomicina
e Espectinomicina.
INIBIDORES DA SÍNTESE PROTÉICA -
AMINOGLICOSÍDEOS
A estreptomicina foi o primeiro
aminoglicosídeo obtido a partir do
fungo Streptomyces griseus em 1944.
15
Cátions polares, baixa absorção por
v.o., não atravessa BHE
É necessário oxigênio para ocorrer
transporte ativo transmembrana
(anaerobiose impede ação)
Aminoglicosídeo: concentração
dependente, uma vez ao dia; efeito
pós-antibiótico
Mecanismo de ação: (não precisa
saber detalhadamente para a prova
INIBIDORES DA SÍNTESE PROTÉICA -
AMINOGLICOSÍDEOS
Ligam-se à fração 30S dos
ribossomos inibindo a síntese protéica
ou produzindo proteínas defeituosas.
Para atuar, o aminoglicosídeo deve
primeiramente ligar-se à superfície da
célula bacteriana e posteriormente
deve ser transportado através da
parede por um processo dependente
de energia oxidativa.
Mecanismos de resistência (raros)
1.alteração dos sítios de ligação no
ribossomo;
2.alteração na permeabilidade;
3.modificação enzimática da droga.
Usos Clínicos:
INIBIDORES DA SÍNTESE PROTÉICA -
AMINOGLICOSÍDEOS
Amicacina: maior espectro de ação
Efeito limitado em anaeróbicos e gram
positivos.
Comumente associados a
betalactâmicos ou glicopeptídeos
(efeito sinérgico)
Grande atividade contra bacilos e
cocos gram-negativos aeróbios:
Klebsiella spp., Serratia spp.,
Enterobacter spp., Citrobacter spp.,
Haemophilus spp., Acinetobacter spp.
e cepas de Pseudomonas aeruginosa
Bactérias gram-positivas, entre elas:
Staphylococcus aureus, S. epidermidis,
Listeria monocytogenes, Enterococcus
faecalis e Nocardia asteroides, além
de serem ativas contra micobactérias.
EFEITOS COLATERAIS:
• Ototoxicidade
-coclear (gentamicina, amicacina)
-vestibular (estreptomicina,
gentamicina)
• Nefrotoxicidade (túbulo proximal);
não produz alteração no volume
urinário; pode ser revertida
• Bloqueio Neuromuscular/apneia:
infusões rápidas ou doses i.p. Em
paciente
curarizados, com miastenia,
hypocalcemia, outros. Revertido com
sais de
cálcio
- TETRACICLINA
tetraciclina, doxiciclina, limeciclina,
minociclina, oxitetraciclina, tigeciclina,
demeclociclina
Mecanismo de ação: bacteriostáticas
As tetraciclinas entram na célula por
difusão, em um processo dependente
de gasto de energia. Ligam-se, de
maneira reversível, à porção 30S do
ribossoma, bloqueando a ligação do
RNA transportador, impedindo a
síntese protéica.
16
São queladas(grudadas) por cátions:
menor absorção; depósito. (como
antiácido, tudo que vai leite, ferro)
Atravessam a barreira transplacentária
e são excretadas no leite materno.
Todas as tetraciclinas são eliminadas
pela urina e fezes, sendo a via renal a
mais importante.
Evitar o uso concomitante com
antiácidos, preparações com ferro,
alimentos com cálcio e outros.
USOS CLÍNICOS
Apresentam amplo espectro de ação,
incluindo bactérias gram- positivas,
gram-negativas aeróbias e anaeróbias,
espiroquetas, riquétsias, micoplasma,
clamídias e alguns protozoários.
São alternativas no tratamento de
infecções causadas por Mycoplasma
pneumoniae (infecções respiratórias),
N. gonorrhoeae, Treponema pallidum e
em pacientes com traqueobronquites
e sinusites.
USOS CLÍNICOS
Doxiciclina: ISTs, infecções
respiratórias e de tecidos moles
causadas por MRSA
Contraindicações: gestantes, lactantes
e menores de 8 (12) anos
EFEITOS COLATERAISReações alérgicas como: urticárias,
exantemas, edema periorbitário e
reações anafiláticas; fotosensibilidade
Alterações na cor dos dentes em
crianças, hipoplasia do esmalte
dentário e crescimento ósseo anormal,
principalmente se utilizadas durante a
gestação;
Efeitos gastrintestinais mais comuns
são: náuseas, vômitos e diarreia;
Cefaleia, incapacidade de
concentração e, em raros casos,
hipertensão intracraniana, também
são relatados.
Agravar azotemia em pacientes com
IR
- Anfenicóis
Cloranfenicol
Bacteriostáticos de amplo
espectro/bactericidas (altas doses)
Gram + e –
Indicação principal: infecções graves
no SNC, epiglotite aguda em crianças
e febre tifoide(não são para uso
empírico)
Efeitos adversos:
Alterações hematológicas (Anemia
aplástica);
Síndrome do bebê cinzento: distensão
abdominal, emese ocasional,
progressiva
palidez cianótica, colapso vasomotor
frequentemente acompanhado de
respiração
irregular e morte.
Atravessa muito a BHE
- Lincosaminas
Quando tem abcesso o antibiótico não
entra.
Lincomicina, clindamicina
Bacteriostáticos ou bactericidas
Boa absorção via oral;
Alta concentração em abscessos
(atravessa barreiras)
17
Espectro: semelhante a penicilina;
também atinge o S. aureus e outro
produtores de penicilinases;
Reação adversa: a mais frequente é a
diarreia
Clindamicina: útil para evitar a
síndrome compartimental (causada
por Streptococcus pyogenes)
Indicada em infecções causadas por
anaeróbios gram-positivos e
anaeróbios
gram-negativos
Kahoot:
Nefrotoxicidade e ototoxicidade:
aminoglicosídeo
Cefalosporinas anti pseudomonas (4
geração): cefepima
Classe que pode ter eficiência
reduzida quando utilizada com
produtos lácteos: tetraciclina
2 fármacos que atuam em pontos
sequências da via do metabolismo:
cotrimoxazol
Bloqueio neuromuscular:
aminoglicosídeo
Pneumonia adquirida na comunidade
e prolonga QT: macrolídeos
Penicilina resistente a penicilinase:
meticilina
Cruzadinha 10:
-Opção de tratamento para casos de
MRSA: VANCOMICINA
-Macrolídeo utilizado em protocolo
para erradicação de Helicobacter
pylori: claritromicina
-Pode levar à síndrome do bebê
cinzento: cloranfenicol
- Quinolona mais potente contra
Pseudomonas aeruginosa:
ciprofloxacino
- Termo que se refere à associação de
dois fármacos, que atuam em pontos
sequenciais de uma via do
metabolismo, cujo resultado é um
efeito bactericida: Cotrimoxazol
-Cefalosporina de terceira geração:
ceftriaxona
-Classe de antibióticos cujo uso está
associado à ototoxicidade e
nefrotoxicidade: Aminoglicosídeos
-Classe de antibióticos cuja absorção
pode ser reduzida quando utilizada
com produtos lácteos: tetraciclina.
-Usada associada à pirimetamina no
tratamento da toxoplasmose:
sulfadiazina
-Classe de antibiótico associada à
artropatia: quinolona
18
19
20
21