fisiologia do sistema endócrino- glândula adrenal

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Fisiologia do Sistema Endócrino
Julia Veloso
GLâNDULA ADRENAL
➔ As glândulas adrenais estão localizadas acima dos rins (glândulas suprarrenais)
➔ Cada glândula é revestida por uma cápsula de tecido conjuntivo denso e apresenta córtex
e medula (região mais interna)
➔ O córtex apresenta 3 regiões que secretam diferentes tipos de hormônios esteroidais
◆ Zona glomerulosa: 15% do córtex, síntese de mineralocorticóides (como
aldosterona)
◆ Zona fasciculada: 75% do córtex, síntese de glicocorticóides (como o
cortisol)
◆ Zona reticular: 10% do córtex, síntese de esteróides (andrógenos adrenais)
➔ Medula: suas células cromafins produzem epinefrina e norepinefrina (derivado de
aminoácido)
➔ As glândulas adrenais recebem irrigação sanguínea de ramos das artérias renais ou da
porção lombar da aorta e seus ramos principais
➔ Essas artérias penetram as cápsulas adrenais e se dividem para formar o plexo
subscapular, do qual pequenos ramos seguem em direção à medula adrenal e drenam em
vênulas nesta região da glândula
➔ À direita a veia adrenal entra diretamente na veia cava inferior, à esquerda a drenagem da
adrenal ocorre pela veia renal esquerda
➔ Fluxo sanguíneo do córtex para medula permite maior síntese de epinefrina, por exemplo
em situações de estresse, pois a enzima envolvida na síntese desse hormônio
(feniletanolamina N metiltransferase) é induzida pelo glicocorticóide
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➔ O precursor para os hormônios adrenocorticais é o colesterol (principalmente o
transportado no plasma pelo LDL)
➔ O éster do colesterol pode seguir o caminho para formar a gota lipídica ou entrar na
mitocôndria para gerar hormônios esteróides
➔ Quando o colesterol adentra nas células ele é esterificado e estocado em vacúolos
citoplasmáticos
➔ Enzima star->permite que o colesterol livre vá para mitocôndria
➔ CYP11A1 (20,22, desmolase)-> cliva a cadeia lateral do colesterol para formação da
pregnenolona (precursora das moléculas esteroidais)
➔ O ACTH (hormônio adrenocorticotrófico, produzido pela hipófise anterior) regula a
hidrólise dos ésteres de colesterol pela ativação da esterase de colesterol e inibindo a
colesterol aciltransferase (assim colesterol não vai para a gota lipídica)
➔ Para que a esteroidogênese ocorra, o colesterol deve ser transportado para a membrana
interna da mitocôndria pela ação da enzima star
➔ Para síntese de glicocorticoides, mineralocorticoides e andrógenos são necessários vários
passos enzimáticos. Após o transporte do colesterol para a membrana interna da
mitocôndria, ela sofre clivagem de sua cadeia lateral e conversão para pregnenolona que
pode sofrer 3 reações
➔ A região glomerulosa não está sobre o controle do ACTH
➔ Todos os hormônios esteróides atuam por meio de receptores nucleares e alteram o nível
de expressão dos genes específicos . Também podem ter efeitos mais rápidos, mediados
por receptores na membrana plasmática.
➔ para todas essas etapas a enzima limitante do processo é a CYP11A1
➔ SÍNTESE DE GLICOCORTICÓIDES
➔ Ocorre na zona fasciculada
➔ Existem duas vias de produção: principal e paralela
➔ CYP2A2: responsável por converter progesterona em desoxicortisol (que posteriormente
formará o cortisol)
➔ Hiperplasia adrenal congênita: mutação autossômica recessiva não expressa
adequadamente CYP21A2 hidroxilase, o cortisol deixa de ser produzido, progesterona se
concentra, podendo ir pra outras vias
➔ A via paralela acontece naturalmente mas acontece de maneira bem menor (produção de
corticosterona- ações limitadas e concentrações baixas)
Ação dos glicocorticóides no organismo:
➔ Metabolismo de carboidratos:
◆ Contrarreguladores da insulina, protegendo o organismo contra
hipoglicemia
◆ Estimulam a gliconeogênese hepática; aumentam a mobilização de
substratos neoglicogênicos e a glicogenólise
◆ Diminuem a utilização periférica de glicose, atuando sobre o receptor
da insulina, reduzindo os transportadores de glicose
➔ Metabolismo lipídico:
◆ Estimulam a diferenciação dos adipócitos, promovendo adipogênese
principalmente na cavidade intra abdominal (maior número de
receptores)
◆ Pele: inibem a divisão dos queratinócitos e dos fibroblastos, diminuem
a produção de colágeno-> envelhecimento
◆ Tecido muscular: alterações catabolicas, inibição da síntese proteica e
da captação de aminoácidos
◆ Imunomodulação: efeito imunossupressor por diminuir a população de
linfócitos e eosinófilos, mas estimula a população de neutrófilos (usado
como antiinflamatório)
◆ Rins: estimula a síntese de angiotensinogênio, aumentam a taxa de
filtração glomerular, aumenta transporte de Na, pode ter ação
mineralocorticóide quando em excesso
◆ Cardiovasculares: aumenta a sensibilidade às catecolaminas,
favorecendo a atividade simpática, contribuindo para a manutenção da
pressão sanguínea
◆ SNC: em excesso pode causar doenças psiquiátricas como transtorno
bipolar, pois eles influenciam no comportamento e no humor dos
indivíduos
◆ Osso: aumentam a reabsorção óssea (retirado de Ca do osso)-
osteopenia ou osteoporose, inibem as funções dos osteoblastos,
diminui a captação de Ca no intestino,
➔ Síndrome de Cushing: excesso de glicocorticóides em decorrente da ingestão ou
de causas endógenas, como tumor hipofisário produtor de ACTH ou tumor na adrenal,
produtor de cortisol
➔ Metabolismo do cortisol: maior parte do cortisol (mais de 80%) circula ligada à
globulina transportadora de cortisol (CBG), sintetizada no fígado. 10 a 15% do cortisol
está ligado à albumina e 5% circula na forma livre, sendo responsável pelas ações
fisiológicas desse hormônio. Há enzimas que inibem a atividade do cortisol,
transformando em cortisona, inibindo as possíveis ações mineralocorticóides que o
cortisol pode ter
➔ SÍNTESE DE MINERALOCORTICÓIDES
➔ Ocorre na zona glomerulosa
➔ Não está sobre influência do ACTH, e sim pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA)-> controle da volemia sanguínea
➔ Os níveis plasmáticos de K também estimulam a região
➔ produção exclusiva de mineralocorticóides: Aldosterona
➔ Ausência da CYP17 (progesterona-> hidroxiprogesterona) e presença da CYP11B2
(aldosterona sintase)---> diferenças com as outras vias
➔ Indivíduos com problema na CYP21A2 hidroxilase além de não produzir cortisol não
produz aldosterona e há acúmulo de progesterona
Ação dos mineralocorticóides:
➔ Mecanismo de ação da aldosterona:
◆ Aumenta a reabsorção de Na e excreção de K e H no néfron
◆ Em momentos em que é necessário aumentar a pressão arterial a
angiotensina é liberada e atua na região glomerulosa da adrenal
fazendo com que a aldosterona seja liberada
◆ A aldosterona atua sobre o receptor mineralocorticoide (MR)
aumentando a expressão dos canais ENaC permitindo a entrada de Na
◆ Além disso há aumento da expressão de canais para K
◆ Sendo assim, há maior entrada de Na e saída de K e H
◆ Assim há maior retenção de água
◆ A hipercalemia (altas concentrações de K) favorece a secreção de
aldosterona, assim o K vai ser excretado
➔ SÍNTESE DE ANDRÓGENOS
➔ ocorre na zona reticular estimulada pelo ACTH
➔ Não há produção de progesterona no meio das reações
➔ Sem CYP21A2 hidroxilase acumula substrato para essa via do DHEA, ou seja, há acúmulo
de andrógenos (o mais potente deles é DHEA)
➔ Hormônios andrógenos-> características masculinas
➔ Quem faz feedback negativo desse eixo é o cortisol
➔ Os andrógenos não possuem feedback nem sobre o hipotálamo, nem sobre a hipófise, o
corpo não reconhece o excesso de andrógenos como um problema e não regula esse eixo
➔ No quadro de hiperplasia da adrenal, sem a CYP2A1 há acúmulo de ACTH pela falta do
feedback negativo do cortisol e o excesso de andrógenos não consegue reverter o quadro
Ação dos andrógenos adrenais:
➔ Os andrógenos adrenais, DHEA, SDHEA e androstenediona são pouco potentes e não
efetivos até serem convertidos em testosterona e 5 a dihidrotestosterona em tecidos
periféricos
➔ A associação da pubarca (aparecimento de pelos pubianos, que pode ser
acompanhado de pelos axilares) com o processo de adrenarca(elevação dos
andrógenos adrenais) sugere um possível papel dos andrógenos adrenais como
precursores dos andrógenos
➔ Na mulher, somada a uma pequena produção ovariana, a conversão periférica dos
andrógenos adrenais contribui significativamente para os níveis circulantes de
testosterona
➔ No homem, a testosterona é produzido predominantemente pelos testículos
➔ O DHEA pode influenciar o controle imunológico, além de ação gabaérgica, atuando
como um fator antidepressivo
➔ A redução plasmática de DHEA e SDHEA, a menos de 20% dos valores normais pode
contribuir para redução da função imune, depressão, osteoporose e aterosclerose
➔ A associação dos efeitos desses andrógenos e alterações metabólicas como por
exemplo resistência insulínica e risco cardiovascular ainda não está completamente
elucidada
➔ A ação fisiológica dos andrógenos podem ser mediadas por 3 maneiras:
◆ testosterona livre se liga ao receptor de andrógenos determinando
ações no cérebro, hipófise e rins
◆ testosterona livre nas células dos tecidos andrógeno-responsivos é
transformada em di-hidrotestosterona que se liga ao receptor de
andrógenos induzindo suas ações na próstata, vesícula seminal,
epidídimo e pele
◆ testosterona, pela ação da aromatase é transformada em estradiol,
induzindo sua ação no hipotálamo, hipófise , ossos e mamas (o excesso
de testosterona pode ser transformado em estradiol -processo de
aromatização) /tecido adiposo branco (região peitoral principalmente)
converte testosterona em estradiol-> gerando acúmulo de lipídeos na
região da mama
➔ REGULAÇÃO DA ESTEROIDOGÊNESE ADRENAL
➔ A produção dos glicocorticóides e andrógenos estão sobre influência do ACTH (sintetizado
na hipófise anterior a partir da pró-opiomelanocortina POMC)
➔ Um importante local de regulação da secreção do ACTH está localizado nos neurônios
hipotalâmicos do núcleo paraventricular onde são produzidos o hormônio liberador de
corticotrofina (CRH) e a arginina vasopressina (AVP), os quais atingem a hipófise anterior
➔ A ligação do CRH e da AVP em seus receptores específicos estimula a síntese e
maturação da POMC resultando na secreção de ACTH
➔ Os glicocorticóides inibem a transcrição do gene da POMC na hipófise e além da síntese
de CRH e AVP no hipotálamo
➔ O ritmo circadiano do glicocorticóide é gerado no núcleo supraquiasmático (por meio de
eferencias), esse núcleo manda informações para o paraventricular, modulando assim a
secreção de CRH
➔ O ritmo circadiano do glicocorticóide é caracterizado por um pico que ocorre no horário
um pouco antes de se despertar e a queda se dá ao longo do dia
➔ O ritmo circadiano hipotálamo-hipófise-adrenal é dependente do ciclo dia-noite, do padrão
de sono e do hábito alimentar , sendo alterado por ritmos de trabalho que trocam o dia
pela noite e em viagens que modificam os fusos horários
➔ A secreção de glicocorticóides é regulada também por fatores de estresse e citocinas
inflamatórias
➔ Estresse fisiológico, febre, cirurgia, queimadura, hipotensão arterial e hipoglicemia
aumentam a secreção de cortisol e ACTH por meio de ações centrais mediadas pelo CRH
e AVP
➔ O estresse fisiológico agudo leva ao aumento da concentração plasmática de cortisol,
entretanto, a secreção dele é normal em pacientes com ansiedade crônica
Reg�ão m����ar: ca����la����s
➔ A medula adrenal é formada por células chamadas cromafins, as quais são derivadas da
crista neural e migram para o centro da glândula adrenal
➔ Essas células sintetizam e secretam principalmente epinefrina, mas também
norepinefrina, que atingem a circulação sistêmica e atuam em diferentes tecidos
➔ Elas atuam como equivalentes estruturais e funcionais de neurônios pós ganglionares
➔ Os nervos esplâncnicos atuam como fibras pre ganglionares e liberal=m acetilcolinam
constituindo o principal regulador da secreção da medula adrenal
➔ Como já dito, devido à vascularização, as concentrações de glicocorticóides são
necessárias para ativação do processamento enzimático da norepinefrina e epinefrina
➔ A biossíntese das catecolaminas começa com a tirosina, aminoácido proveniente da dieta
ou da hidroxilação da fenilalanina no fígado
➔ tirosina-> dopa-> dopamina-> norepinefrina
➔ enzimas mais importantes no processo (etapas reguladas, onde pode dar problemas):
◆ TH (tirosina hidroxilase): mais expressa e ativa quando precisamos aumentar
a produção de catecolaminas
◆ PMNT (feniletanolamina-N-metiltransferase): estimulada em estresse aguda
principalmente pelo cortisol
➔ A noradrenalina liberada pelas terminações simpáticas é igual ás liberadas pela medula
da adrenal, porém produzida em locais diferentes apenas
➔ Metabolismo das catecolaminas:
◆ Realizado por enzimas de localização intracelular
◆ Degradadas no fígado
Ação das catecolaminas:
➔ Manutenção do estado de alerta: dilatação da pupila, piloereção, sudorese, dilatação
brônquica, taquicardia, inibição da musculatura lisa do trato gastrointestinal e
contração dos esfíncteres intestinal e vesical
➔ Ações metabólicas: maior produção de substrato energético (maior produção de
glicose, estimulando a glicogenólise e gliconeogênese, inibindo a secreção de
insulina, aumentando a secreção de glucagon. No tecido adiposo estimula a lipólise
➔ Ações cardiovasculares: epinefrina atua principalmente em receptores
alfa2-adrenérgicos presentes na musculatura dos vasos, causando vasodilatação.
Por outro lado, a norepinefrina liberada localmente induz vasoconstrição mediada
pelos receptores alfa1-adrenérgicos (manutenção da pressão sanguínea)
Receptores adrenérgicos:
➔ As catecolaminas podem se ligar a vários tipos de receptores adrenérgicos,
denominados alfa e beta
➔ ALFA: acoplados à proteína G que ativa fosfolipase C aumentando o Ca citosólico
◆ a1: pós sinápticos, efeitos alfa agonistas, como vasoconstrição
◆ a2: neurônios sinápticos pré-sinápticos, inibem a liberação de
norepinefrina pelos nervos simpáticos
➔ BETA (1,2 e 3): são acoplados à proteína G, estimulam a adenilato ciclase e AMPc,
mediam a lipólise no tecido adiposo e aumento da secreção de renina. O B2 causam
broncodilataão , glicogenólise e relaxamento da musculatura uterina e intestinal
➔ hipersecreção da medula-> resposta cardiovasculares expressivas