Estrogênios e androgênios - farmacologia endócrina (1)

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INTRODUÇÃO
Os estrogênios e progestinas são muito
usados para contracepção e terapia
hormonal da menopausa (THM). Já os
antiestrogênios são usados no tratamento
da infertilidade e do CA de mama sensível a
hormônios.
ESTROGÊNIOS
➔ Eles interagem com 2 receptores: ERα
e ERβ;
➔ O estrogênio natural mais potente:
17β estradiol, depois é o estrona e
depois o estriol.
QUÍMICA: Nos dois ER (receptores) existem
modelos dos sítios de ligação a partir de
relações entre estrutura + atividade +
análise estrutural.
BIOSSÍNTESE: os estrogênios têm origem da
androstenediona ou da testosterona.
★ Mulheres na pós-menopausa:
principal fonte de estrogênio é o
estroma do tecido adiposo;
★ Nos homens: pelos testículos, mas a
maioria é extragonadal por
aromatização dos esteróides C19
circulantes.
ESTROGÊNIOS - AÇÕES
FISIOLÓGICAS
AÇÕES NO DESENVOLVIMENTO
Causam crescimento e desenvolvimento da
vagina, útero e tubas uterinas. Contribuem
para aumento das mamas, modelagem dos
contornos do corpo.
Nos meninos, a sua deficiência diminui o
estímulo ao crescimento puberal e retarda
maturação esquelética e fechamento das
epífises.
CONTROLE NEUROENDÓCRINO DO CICLO
MENSTRUAL
Um oscilador do hipotálamo dispara
liberando GnRH na vasculatura
portal-hipotalâmico-hipofisária ⇒ ele
interage com seu receptor nos
gonadotropos da hipófise ⇒ libera LH e
FSH.
LH e FSH (gonadotropinas) ⇒ regulam
crescimento e maturação do folículo de
Graaf no ovário e a produção ovariana de
estrogênio e progesterona que exercem
regulação por retroalimentação sobre a
hipófise e hipotálamo.
Como a liberação de GnRH é intermitente, a
secreção de LH e FSH é pulsátil, sendo a
frequência do pulso determinada pelo
relógio neural, é o gerador hipotalâmico de
pulsos de GnRH.
O gerador hipotalâmico de pulsos,
localizado no núcleo arqueado do
hipotálamo dispara a intervalos de horas
regulares ⇒ causa liberação periódica de
GnRH a partir de neurônios contendo GnRH
no sistema vascular
portal-hipotalâmico-hipofisário ⇒ Os
neurônios de GnRH (B) recebem impulsos
inibitórios a partir de neurônios opioides,
de dopamina e GABA, bem como impulsos
estimuladores dos neurônios
noradrenérgicos.
Os pulsos de GnRH desencadeiam a
liberação intermitente de LH e FSH pelos
gonadotropos hipofisários ⇒ resultando no
perfil plasmático pulsátil (D).
O FSH e o LH regulam a produção ovariana
de estrogênio e de progesterona, que
exercem controle por retroalimentação.
ESTROGÊNIOS NATURAIS
➔ Estradiol, estrona e estriol;
➔ Estradiol: principal produto secretor
do ovário;
➔ Porém, a maior parte do estrona e
estradiol é produzido no fígado.
ESTROGÊNIOS SINTÉTICOS
➔ Dienestrol e outros;
ESTROGÊNIOS - MECANISMO DE
AÇÃO
Após entrar na célula por difusão passiva, o
hormônio se liga a um ER no núcleo ⇒
ocorre mudança na conformação do ER ⇒
causa a dimerização do receptor,
aumentando sua afinidade e taxa de
ligação do receptor ao DNA.
O dímero de ER se liga ao ERE que ficam na
região do promotor dos genes-alvo ⇒
formam um complexo receptor-esteróide
(ER/DNA) ⇒ recrutam coativadores e outras
proteínas para essa região do promotor
dos genes-alvo → isso permite a montagem
de proteínas que compõem o aparelho
geral de transcrição ⇒ INICIA A
TRANSCRIÇÃO.
Agora temos um complexo
hormônio-receptor, que junto com
proteínas coativadoras controlam a
transcrição dos genes-alvo.
➔ ERE: elemento de resposta do
estrogênio;
➔ ER: receptor de estrogênio.
FARMACOLOGIA
FARMACOCINÉTICA
Estradiol liberado na circulação ⇒ liga-se a
α2-globulina (globulina de ligação dos
hormônios sexuais [SHBG]) e com menor
afinidade a albumina ⇒ ele é convertido
pelo fígado em estrona e estriol e em seus
derivados ⇒ depois são excretados na bile.
Como os estrogênios e seus metabólitos
ativos são excretados em quantidades
significativas na bile e reabsorvidos a partir
do intestino, a circulação êntero-hepática
resultante assegura que os estrogênios
administrados por via oral tenham uma
elevada relação entre efeitos hepáticos e
periféricos.
ESTRADIOL= metabólitos conjugados.
Compostos ativos e reabsorvíveis.
PROGESTERONA = metabolismo de primeira
passagem.
Ésteres de estradiol aquosos ou em base
oleosa: injeções intramusculares (1x por
semana ou 1x no mês);
Estrogênios conjugados: administração
intravenosa ou intramuscular.
Adesivos transdérmicos: liberam estradiol
continuamente pela pele (trocados 1 ou 2x
na semana).
ADMINISTRAÇÃO ORAL: estradiol,
estrogênios conjugados, ésteres de
estrona e etinilestradiol.
Efeitos adversos:
1. Mama - edema e dor;
2. Cefaleia;
3. Enxaqueca;
4. Aumento dos fatores de
coagulação;
5. Aumento do risco de CA de mama;
6. Aumento da PA.
PROGESTINAS
PROGESTINAS NATURAIS
➔ Progesterona: é precursor de
estrogênios, androgênios e esteróides
adrenocorticais;
➔ Sintetizada nos ovários (pelo corpo
lúteo), testículos e córtex da
suprarrenal;
➔ Na gravidez, pela placenta.
PROGESTINAS SINTÉTICAS
➔ Desogestrel;
➔ Levonorgestrel.
O anticoncepcional, geralmente, combina 2
fármacos. Exemplo: levonorgestrel e
etinilestradiol.
ANDROGÊNIOS
Testosterona: aumentada na puberdade,
responsável por produzir massa muscular,
alterar voz, formação de pêlos. Vai
diminuindo o seu nível com o tempo.
O hormônio não se liga diretamente ao
receptor celular, logo, ao entrar na célula,
ela é convertida em 5α-diidrotestosterona
através da enzima 5αredutase ⇒ promove
formação da di-hidrotestosterona, que se
liga ao receptor e juntos vão para o núcleo
⇒ ativam a transcrição de genes, ou seja,
produção de RNA + proteínas.
QUANDO UTILIZADOS ESSES MEDICAMENTOS?
★ Reposição hormonal;
★ Estimulação do crescimento;
Efeitos adversos:
1. Acne;
2. Aumento do timbre da voz;
3. Ginecomastia.
ADMINISTRAÇÃO
★ Não tem boa administração via oral;
★ Via injetável ou via tópica;
★ Vendido sobre retenção de receita →
receita de controle especial:
informação do médico + paciente
(endereço) + informações do
vendedor ⇒ são feitas 2 vias;
★ A sua restrição se dá devido aos
efeitos adversos;
OBS: Receituário simples (mulher):
informação do médico e do paciente.
Exemplo de medicamento: DEPOSTERON.