Fármacos do Sistema Reprodutor

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Farmacologia do Sistema Reprodutor	Comment by BARBARA ROGANO: 1. fisiologia 2. AC - tipos;- riscos.3. reposição hormonal - funções do estrógeno no corpo;- osteoporose;- riscos;- indicações.4. tamoxifeno (modulador + efeito duplo de antagonismo e agonismo)5. anastrozol6. finasteride7. clonifemo: como é específico, não será muito cobrado.
	SISTEMA REPRODUTOR FEMININO
FISIOLOGIA
ESTROGÊNIO E PROGESTERONA
O início da secreção de GnRH na puberdade ocorre através da ligação do GPR54 na KISS1 (proteína acoplada à proteína G). O hipotálamo libera GnRH que atua na adeno-hipófise (nos gonadotrofos), estimulando a secreção de LH (atua nas células da teca promovendo síntese e secreção de progesterona a androgênios) e FSH (atua nas células da granulosa do folículo ovariano causando síntese e secreção de estrogênio e progestinas). Os hormônios gonadotróficos controlam a maturação sexual e a gametogênese.
A secreção de GnRH pelo hipotálamo ocorre de forma pulsátil a cada 60-90 minutos ao longo do dia.
→ A mulher que não tem a secreção pulsátil de GnRH tem problema de fertilidade → infértil.
As células da teca não tem a enzima aromatase, por isso vai para a célula da granulosa.
FASES DO CICLO MENSTRUAL
Fase folicular → secretora → menstrual.
O ciclo se inicia na menstruação (descamação da camada funcional do endométrio) → Fase Folicular (proliferativa).
· Fase Folicular:
O endométrio começa novamente a se proliferar por ação do estrogênio (dominante no período pré-ovulatório).
· Fase Secretora:
Ocorre secreção de substâncias que favorecem a nidação e desenvolvimento do embrião.
A progesterona garante a manutenção do endométrio (dominante no período pós-ovulatório).
· Fase Menstrual:
A progesterona cai → constrição das artérias endometriais e chega sangue para a descamação endometrial.
OVULAÇÃO
Pico de LH causa: liberação de enzimas proteolíticas pela teca externa, causando dissolução da parede do folículo, o que causa dilatação do folículo e degeneração do estigma. Causa também rápido crescimento de vasos na parede do folículo com secreção de prostaglandinas.
FEEDBACK NEGATIVO
O estrogênio (mesmo em pequena quantidade), tem capacidade de inibir a produção de LH e FSH, atuando sobre a hipófise anteriormente e indiretamente sob o hipotálamo, culminando em uma redução do hormônio GnRH. A inibina tem efeito inibitório sob a secreção de FSH, ao final do ciclo menstrual.
CONTRACEPTIVOS ORAIS
São metabolizados pelas enzimas citocromo P450 hepáticas. Fármacos que induzem enzimas podem resultar na falha do anticoncepcional → rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína e outros. 
TIPOS
· Combinada (estrógeno + progesterona):
Atuam por meio da inibição da ovulação (impede o pico de LH), além de provocar alterações nas características físico-químicas do endométrio e muco cervical.
Se divide em monofásica (estrogênio constante), bifásica, trifásica e tetrafásica (a concentração de hormônio respeita o ciclo menstrual).
Mecanismo de ação: 
O estrógeno inibe a secreção de FSH via retroalimentação negativa na adeno-hipófise → suprime o desenvolvimento do ciclo ovariano. 
A progesterona inibe a secreção de LH → previne a ovulação e estimula a produção de muco cervical menos suscetível à passagem do esperma.
Estrógeno e progesterona agem combinadamente para alterar o endométrio para evitar a implantação.
Podem também interferir nas contrações coordenadas de colo, útero e tubas que facilitam a fertilização e implantação. 
→ Estágio estacionário: atingido em 5 dias tomando no mesmo horário → nível hormonal constante no sangue.
→ Relação com a interferência na ovulação: o uso de AC altera a concentração de estrógeno e progesterona.
A: ciclo normal;
B: uso de contraceptivo.
→ Risco de câncer ovariano e endometrial reduzidos ← 
· Minipílula (somente progesterona):
Mecanismo de ação:
Promove espessamento do muco cervical, dificultando a penetração dos espermatozóides, inibe a ovulação em aproximadamente metade dos ciclos menstruais, pode atrofiar o endométrio e causar redução da motilidade tubária.
Usado em mulheres que estão amamentando.
Menos segura. 
Uso de maneira contínua.
EFEITOS ADVERSOS DOS CONTRACEPTIVOS
Náusea, sangramento de escape, cefaleia, alteração hormonal, ganho de peso, acne, corrimento, queda de cabelo, tontura, mastalgia e câncer.
Principais efeitos secundários: 
· Alterações de humor;
· Relacionados ao TGI;
· Cloasma;
· Mastalgia.
Complicações: 
· Acidente vascular cerebral;
· Infarto do miocárdio;
· Trombose venosa profunda.
Ocorrem com maior frequência em tabagistas.
CONTRACEPTIVO SOMENTE A BASE DE PROGESTERONA E PROGESTERONA + ESTROGÊNIO
Critérios de elegibilidade pela OMS:
· Categoria 1: o método pode ser utilizado sem qualquer restrição;
· Categoria 2: o uso do método pode ser usado com cautela e mais precauções, especialmente com acompanhamento clínico mais rigoroso;
· Categoria 3: o método não é o mais apropriado para aquela pessoa, podendo, contudo, ser usado, no caso de não haver qualquer alternativa;
· Categoria 4: o uso do método determina um risco à saúde de forma inaceitável.
OUTRAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE CONTRACEPTIVOS
Anel vaginal;
Adesivo anticoncepcional;
Injetável;
Dispositivo intra-uterino (DIU);
Implantes contraceptivos.
→ Contraceptivo pós-coito: métodos de contracepção que podem ser utilizados para evitar a gravidez nos primeiros cinco dias após a relação sexual.
A contracepção de emergência não pode interromper uma gravidez estabelecida ou prejudicar um embrião em desenvolvimento. 
Há 3 métodos de contracepção de emergência:
· Pílulas anticoncepcionais de emergência (PAEs):
Impedem ou atrasam a ovulação. Não são eficazes se o processo de implantação já começou e elas não vão causar aborto.
· Pílulas anticoncepcionais orais combinadas ou método de Yuzpe;
· Dispositivos intrauterinos com cobre (DIU):
Impede a fecundação, causando uma mudança química no esperma e óvulos antes que eles possam se encontrar.
TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL NA PÓS-MENOPAUSA (TRH)
Menopausa natural ou induzida (cirurgicamente) → função ovariana diminui e níveis de estrogênio caem. 
Há administração cíclica ou contínua de doses reduzidas de um ou mais estrógenos, com ou sem um progestógeno. 
Benefícios:
Melhora dos sintomas causados → ondas de calor e ressecamento vaginal;
Prevenção e tratamento da osteoporose (outros fármacos são preferíveis para isso). 
Desvantagens/riscos:
Sangramento cíclico intenso;
Efeitos adversos relacionados com a progesterona;
Risco aumentado de câncer endometrial (se estrógeno for administrado sem progesterona);
Risco aumentado de câncer de mama (desaparece 5 anos após o término da terapia);
Risco aumentado de doença tromboembólica venosa. 
Estrógenos endógenos → estradiol (mais potente e secretado pelo ovário), estrona e estriol.
Funções do estrogênio:
Crescimento dos folículos ovarianos, mantém espessura da parede vaginal, regula o fluxo e a espessura das secreções do muco interno, ajuda na formação e desenvolvimento das mamas, atua com o cálcio e a vitamina D prevenindo a perda óssea, facilita funções cognitivas (ex: memória), regula a distribuição de gordura no corpo. 
Estrógeno X osteoporose:
O estrógeno inibe a reabsorção óssea. O declínio da concentração de estrogênio desloca o equilíbrio entre a deposição e a reabsorção óssea. 
MODULADORES ESPECÍFICOS DE RECEPTORES ESTROGÊNICOS
Moduladores específicos de receptores estrogênicos são fármacos denominados antiestrogênicos que não são antagonistas puros, mas possuem ação mista: são antagonistas em alguns tecidos (efeito antiestrogênico) e agonistas parciais em outros (efeito estrogênico).
TAMOXIFENO
Tratamento do câncer de mama sensível a estrógeno.
Tem ação antagonista direta nos receptores de estrogênio das células mamárias levando a diminuição do crescimento desordenado.
No tecido mamário é antagonista, ou seja, inibe a transcrição de genes estrógenos-responsivos.
No endométrio, ossos, lipídeos plasmáticos e sistema cardiovascular é agonista parcial.
Mecanismo de ação:
Liga-se ao receptor de estrogênionuma conformação antagonista e bloqueia o acesso deste receptor aos cofatores nucleares.
Estrógeno se liga ao seu receptor, o coativador Y é recrutado e se associa, propiciando a expressão de seu respectivo gene → induz a proliferação das células da glândula mamária.
O Tamoxifeno (SERM), inibe de maneira competitiva a ligação do estrógeno endógeno ao RE, impedindo sua ação.
Além disso, a ligação do Tamoxifeno ao RE, formando o complexo SERM-RE, faz com que o fator de transcrição Y não seja capaz de se associar, impedindo a ativação de qualquer efeito dependente de estrógeno.
→ Ação de supra regulação sobre o fator de crescimento transformador-Beta (citocina que retarda a progressão da malignidade e que também desempenha um papel no controle do balanço entre os osteoblastos produtores da matriz óssea e osteoclastos que reabsorvem o osso.
→ Efeito cardioprotetores: o tamoxifeno tem capacidade de proteger as lipoproteínas de baixa densidade contra o dano oxidativo e inibe a esterificação de colesterol e formação de células esponjosas.
· Receptores que o tamoxifeno age:
REα - Receptor de Estrogênio alfa (40-70% dos tumores mamários)
REβ - Receptor de Estrogênio beta
Indicação:
Casos de câncer de mama hormonodependente → percebe os hormônios circulantes no plasma (estrogênio e progesterona) e crescem estimulados por esses hormônios.
Após ressecção cirúrgica do tumor aumenta a chance de cura, pode ser usado em mulheres tanto na pré quanto na pós menopausa.
Efeitos Adversos:
náuseas, vômitos, ondas de calor, hiperplasia endometrial, câncer endometrial, entre outros.
FÁRMACOS COM AÇÃO ESTROGÊNICA E INIBIDORES DA SÍNTESE DE ESTROGÊNIO
CLOMIFENO
Fármaco que é apenas antagonista dos receptores de estrógenos.
Mecanismo de ação:
Inibe a ligação do estrógeno na adeno-hipófise → impede a retroalimentação negativa e aumenta de maneira aguda a secreção de GnRH e de gonadotrofinas → estimulação e aumento dos ovários, aumento da secreção de estrógenos e indução da ovulação.
Em meninos: estimula a produção de espermatozóide devido ao pico de LH e FSH.
Indicação:
Usado no tratamento da infertilidade causada pela falta de ovulação.
Indução da ovulação em mulheres com o sistema hipotalâmico-hipofisário-ovariano funcional e produção endógena adequada de estrogênio.
Para tratamento de infertilidade associada com ciclos anovulatórios → potente antiestrogênio usado para o tratamento de anovulação e produção adequada de estrogênio.
Efeitos Adversos:
Hiperestimulação dos ovários, maior incidência de nascimento múltiplo, cistos ovarianos, ondas de calor, visão borrada, câncer de ovário.
ANASTROZOL
Mecanismo de ação:
Inibe a aromatase → suprime a síntese de estrógeno a partir dos andrógenos no córtex da suprarrenal (mas não no ovário). 
É um agente não esteróide inibidor da aromatase → bloqueia seletivamente a produção de estrogênio ao interagir irreversivelmente com os grupos heme das CYP19 → reduzem a aromatase dos androgênicos corporais totais em mais de 95% após um mês de tratamento. Indicação: 
Tratamento do câncer de mama em mulheres na pós-menopausa (não é utilizado na pré-menopausa). 
Efeitos Adversos:
Artralgia, ressecamento da vagina e disfunção sexual, densidade mineral óssea significativamente mais baixa, causando um maior risco de fraturas, ondas de calor, sangramento e corrimentos vaginais, câncer endometrial, eventos vasculares encefálicos isquêmicos, eventos tromboembólicos venosos e TEP (em comparação com tamoxifeno).
	SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO
HORMÔNIOS SEXUAIS MASCULINOS
TESTOSTERONA
É secretada nas células de Leydig ou intersticiais nos testículos.
Sua produção ocorre em homens adultos, é regulada pelo GnRH no hipotálamo que estimula a hipófise anterior a secretar FSH e LH.
Sua função primária é a manutenção da espermatogênese → fertilidade. Também promove a maturação dos espermatozóides na passagem do epidídimo e ducto deferente.
Principais funções:
Distribuições os pelos corporais, púbis, ao longo da linha alba, face e tórax;
Efeito anabólico proteico e desenvolvimento muscular;
Aumento do metabolismo basal, aumento do número de hemácias e aumento da reabsorção de sódio;
Padrão de calvície masculina;
Efeitos na voz, hipertrofia de mucosa laríngea e alargamento da laringe.
CLASSES
· ANDROGÊNIOS:
Esteróides que têm efeitos anabólicos e/ou masculinizantes em homens e mulheres.
Usos:
Hipogonadismo masculino;
Senescência masculina;
Hipogonadismo feminino;
Melhora do desempenho atlético;
Transição hormonal na população transgênero.
· ANTI-ANDROGÊNICOS:
Neutralizam a ação hormonal masculina, interferindo na síntese de androgênios ou bloqueando seus receptores.
INIBIDORES DE SECREÇÃO DE TESTOSTERONA
Mecanismo de ação:
Análogos de GnRH → inibem Lh → diminuem secreção de testosterona. 
Indicação: câncer de próstata. 
Ex: Abarelix. 
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE ANDROGÊNIO
Mecanismo de ação:
Usados associados a um análogo de GnRH → há bloqueio do receptor androgênico estimula a produção de LH → aumenta a secreção de testosterona → reverte os efeitos do antagonista androgênico.
Indicação: câncer de próstata metastático (bloqueiam as ações dos androgênicos suprarrenais). 
Ex: flutamida, bicalutamida e nilutamida.
 
INIBIDORES DA 5 ALFA-REDUTASE - FINASTERIDA
Mecanismo de ação: 
Inibe a enzima 5 alfa-redutase, que converte a testosterona em di-hidortestosterona → esse metabólito ativo tem maior afinidade que a testosterona para receptores de andrógenos na próstata, portanto, com sua diminuição, a próstata vai estar em menor exposição. 
Indicação: hiperplasia prostática benigna. 
Efeitos colaterais:
Ginecomastia, disfunção erétil (continua após tratamento), impotência sexual, diminuição da libido, diminuição do volume ejaculatório, infertilidade, edema, urticária, depressão.