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A V A L I A Ç Ã O D O C A S A L I N F É R T I L CONCEITO DE INFERTILIDADE LAYANE SILVA INFERTILIDADE: incapacidade de conceber após 1 ano de relacionamentos sexuais sem proteção e com frequência razoável, pode ser primária (não há gravidez anterior) ou secundária (ocorre após pelo menos 1 concepção). FECUNDIDADE: capacidade de conceber, cuja probabilidade mensal é entre 20-25%, assim, entre as as mulheres que estão tentando conceber, 50% estarão grávidas me 3 meses, 75% em 6 meses e > 85% em 1 ano. A infertilidade é uma condição comum que afeta entre 10-15% dos casais em idade reprodutiva, cerca de 50% irão conceber no segundo ano de tentativa, assim, a maioria dos casais com problemas são subférteis, uma vez que, com tempo suficiente, conceberão - são considerados infertéis casos como mulheres com tubas uterinas obstruídas bilateralmente ou homens com azoospermia. A investigação de infertilidade deve ser considerada em qualquer casal que não tenha conseguido conceber após 1 ano de tentativas, em casos específicos não se deve adiar a avaliação, por exemplo em mulheres anovulatórias ou em mulheres com histórico de doença inflamatória pélvica (DIP). Além disso, a fecundidade está associada com a idade, o que justifica iniciar a investigação após 6 meses de tentativas nas mulheres com > 40 anos, sendo que a paciente deve estar preparada para a gravidez. o casal deve evitar uso de lubrificantes à base de óleo, pois eles são prejudiciais aos espermatozoides; aumentar a frequência de relações sexuais durante o período da ovulação, o que pode provocar queda na concentração de espermatozoides. Além disso, nos homens, deve haver uma quantidade de esperma de qualidade adequada deve ser depositada no colo, o mais próximo possível da época da ovulação. Assim, a infertilidade pode ser atribuída à mulher em 1/3 dos casos, ao homem em 1/3 e a ambos em 1/3 restante, por isso há necessidade de avaliar ambos os parceiros antes do tratamento. CONSULTA INICIAL: ambos parceiros devem estar presentes para avaliação de infertilidade para informar acerca do processo de concepção, desconstruir mitos e orientar casais sobre o conceito de janela fértil, visto que chances de concepção aumentam a partir dos 5 dias que a precedem até dia da ovulação. TÓPICOS PARA ORIENTAÇÃO PRÉ-CONCEPCIONAL ANAMNESE FEMININA avaliar história de esfregaço de Papanicolau anormal em mulheres que tenham sido submetidas à conização cervical, que pode reduzir o muco cervical e alterar anatomia do canal cervical; concepções anteriores indicam ovulação e tuba uterina permeável; demora na concepção sugere subfertilidade; sintomas como dispareunia podem indicar endometriose e necessidade de avaliação laparoscópica imediata da paciente. Avaliar a história e exame físico, incluindo histórico ginecológico, avaliar menstruação (frequência, duração, alteração recente no intervalo ou duração, fogachos e dismenorreia), uso de contraceptivos, duração da infertilidade e histórico de cistos ovarianos recorrentes, endometriose, leiomiomas, DSTs ou DIP. Deve-se questionar sobre complicações da gravidez (abortamento, parto prematuro, retenção placentária, dilatação e curetagem pós-parto, corioamnionite ou anomalias fetais) e histórico de relações sexuais do casal (frequência e período de ocorrência dos atos sexuais). ETIOLOGIA DA INFERTILIDADE Uma gravidez bem-sucedida se caracteriza, nas mulheres pela sequência de ovulação, captura do óvulo por uma das tubas uterinas, fertilização, transporte do óvulo fertilizado até útero e implantação do óvulo na cavidade uterina. HISTÓRIA CLÍNICA I. HISTÓRIA GINECOLÓGICA sintomas de excesso de androgênio (acne ou hirsutismo) indicam síndrome do ovário policístico (SOP) ou hiperplasia suprarrenal congênita; antecedentes de quimioterapia e radioterapia pélvica indicam insuficiência ovariana. Verificar existência de sintomas de hiperprolactinemia ou doença da tireoide. II. HISTÓRIA CLÍNICA tratamento cirúrgico de apendicite supurada ou de diverticulite indica aderências pélvicas e/ou obstrução tubária; cirurgia uterina prévia indica sinéquias intrauterinas (aderências). Questionar sobre cirurgias pélvicas e abdominais. III. HISTÓRIA CIRÚRGICA incentivar a tomar diariamente vitaminas com 400 mg de ácido fólico, para reduzir as chances de malformações do tubo neural. nas mulheres com filho afetado, administra 4 mg diárias por via oral. Questionar sobre medicamentos de venda livre, como os anti-inflamatórios não esteroides, que podem produzir efeitos adversos sobre a ovulação, e aconselhar uso de fitoterápicos. IV. HISTÓRIA MEDICAMENTOSA anormalidades no hormônio liberador da gonadotrofina (GnRH)e na secreção de gonadotrofinas estão relacionadas a IMC > 25 ou < 17 - perdas ponderais em mulheres com sobrepeso estão associadas à normalização de ciclos menstruais e gestações subsequentes; tabagismo reduz a fertilidade em mulheres e homens, assim, aumenta a prevalência de infertilidade e o tempo até a concepção nas mulheres fumantes ou expostas passivamente à fumaça de cigarros - pois as toxinas da fumaça aceleram a depleção folicular e aumentam mutações genéticas em gametas ou embriões; consumo exagerado de álcool diminui fertilidade nas mulheres e foi associado à redução dos espermatozoides e aumento na disfunção sexual de homens (doses-padrão: 355 mL de cerveja, 160 mL de vinho e 45 mL de bebidas fortes; entre 5-8 doses de bebida alcoólica por dia tem impactos negativos na fertilidade feminina); evitar consumo de álcool enquanto estiverem tentando conceber; Avaliar o estilo de vida e os fatores ambientais, como hábitos alimentares e exposição a toxinas. V. HISTÓRIA SOCIAL LAYANE SILVA consumo de cafeína foi associado à redução na fecundidade (> 250 mg de cafeína por dia está associada a redução na fertilidade e aumento do tempo até a concepção; > 500 mg por dia aumenta taxa de abortamento recorrente); drogas ilícitas afetam a fecundidade, assim a maconha suprime o eixo hipotálamo-hipófise-gônada e a cocaína prejudica a espermatogênese; fecundidade é diminuída com exposição ocupacional à solução de percloroetileno usada nas lavanderias e ao tolueno usado para impressão nas gráficas; metais pesados e pesticidas devem ser evitados, pois reduzem as taxas de fertilidade e aumentam o risco de abortamento recorrente. ANAMNESE MASCULINA disfunção erétil em combinação com crescimento inadequado da barba, pode indicar níveis insuficientes de testosterona; DSTs ou infecções geniturinárias frequentes, incluindo epididimite ou prostatite, podem resultar na obstrução do canal deferente; caxumba em adultos pode levar à inflamação testicular e danificar célula(s)-tronco espermatogênicas; antecedentes pessoais de criptorquidia, torção testicular ou trauma testicular sugerem espermatogênese anormal; temperaturas intra-abdominais relativamente altas podem causar danos permanentes nas célula(s)-tronco; anormalidades genéticas que tenham determinado a localização anormal dos testículos podem afetar a produção de espermatozoides; avaliar história de varicocele (veias dilatadas se localizam no plexo pampiniforme dos cordões espermáticos e drenam os testículos, que aumentam a temperatura escrotal). Questionar sobre desenvolvimento puberal, dificuldades com função sexual, possibilidade de disfunção ejaculatória (inclui anomalias evolutivas, como hipospádia, que podem resultar em ejaculação não ideal de sêmen). questionar sobre quimioterapia ou radioterapia local prévias que possam ter produzido lesão nas célula(s)-tronco espermatogônias; HAS, DM e distúrbios neurológicos podem estar associados disfunção erétil ou ejaculação retrógrada; medicamentos como cimetidina, eritromicina, gentamicina, tetraciclina e espironolactona pioram os parâmetros seminais; uso de esteroides anabolizantes reduzem produção de espermatozoides ao suprimir a produção intratesticular de testosterona, podendo resultar em danos duradourosou permanentes na função testicular. realizar rastreamento para anemia falciforme em afro-americanos, doença de Tay-Sachs e outros distúrbios em judeus asquenazes e fibrose cística em pacientes de origem norte-europeia; antecedentes familiares de infertilidade, abortamentos recorrentes ou anomalias fetais são indicadores de etiologias genéticas; SOP e endometriose em geral ocorrem em grupos familiares. A origem étnica determina a necessidade de testes pré-concepcionais. VI. ETNIA doenças com febre alta ou uso crônico de banhos quentes podem prejudicar temporariamente a qualidade do esperma; A espermatogênese, desde a célula-tronco até o espermatozoide maduro, ocorre dentro do epidídimo ao longo de 90 dias, assim, qualquer evento prejudicial ocorrido nos últimos 3 meses pode afetar de forma adversa as características do sêmen, sendo que a temperatura ideal para o processo é ligeiramente abaixo da corporal por isso os testículos estão fora da pelve. EXAME FÍSICO DA PACIENTE EXAME FÍSICO estatura baixa pode ser reflexo de doença genética (síndrome de Turner); hirsutismo, alopecia ou acne indicam necessidade de dosar androgênios; acantose nigricante é consistente com resistência insulínica associada à SOP ou síndrome de Cushing; galactorreia frequentemente indica hiperprolactinemia; dificuldades na introdução do espéculo no introito vaginal pode levantar dúvidas sobre frequência de relações sexuais; útero volumoso ou de forma irregular pode refletir presença de leiomioma, já útero fixo sugere fibrose pélvica resultante de endometriose ou infecção pélvica anterior; nódulos uterossacrais ou massas ovarianas sugerem endometriose; se houver indicação pela idade ou por antecedentes familiares, sugere-se solicitar mamografia antes de iniciar o tratamento hormonal. Revela indicações para a causa da infertilidade, registrar sinais vitais, estatura e peso, verificar anormalidades na tireoide, realizar testes de Papanicolau no ano anterior ao tratamento e exame das mamas. EXAME FÍSICO DO PACIENTE ginecomastia ou aspecto eunucoide sugerem síndrome de Klinefelter; testículos pequenos podem não produzir número normal de espermatozoides; massa testicular indica possibilidade de câncer de testículo, que pode apresentar-se como infertilidade; epidídimo volumoso sugere obstrução dos vasos deferentes; Avaliar presença de características sexuais secundárias normais, como crescimento de barba, pelos axilares e pubianos e padrão de calvície masculina, que são sinais de produção normal de testosterona. Além disso, (1) a uretra peniana deve estar localizada na ponta da glande para adequar a deposição de sêmen na vagina, (2) comprimento testicular deve ser > 4 cm, com volume testicular > 20 mL, (3) epidídimo deve ter consistência mole e indolor à palpação, para excluir infecção crônica, (4) próstata deve ser lisa, insensível e de tamanho normal, e (5) plexo pampiniforme de veias deve ser palpado para verificar se há varicocele. LAYANE SILVA ausência congênita bilateral do vaso deferente está associada a mutações no gene responsável pela fibrose cística. INVESTIGAÇÃO DE CAUSAS ESPECÍFICAS A investigação é baseada na confirmação de: (1) ovulação; (2) anatomia normal do trato reprodutivo feminino; e (3) características seminais normais. ETIOLOGIA DA INFERTILIDADE FEMININA doença da tireoide e a hiperprolactinemia contribuem para incidência de distúrbios menstruais. A ovulação pode ser perturbada por anormalidades em hipotálamo, adeno- hipófise ou ovários, assim, distúrbios hipotalâmicos podem ser herdados ou adquiridos (estilo de vida, excesso de exercícios, transtornos alimentares ou estresse), a disfunção ou migração inadequada de neurônios hipotalâmicos secretores de GnRH pode ser hereditária (hipogonadismo hipotalâmico idiopático - HHI ou síndrome de Kallmann). DISFUNÇÃO OVULATÓRIA ciclos ovulatórios tem maior chance de estarem associados à dismenorreia, e a dismenorreia grave indica endometriose. O histórico menstrual é um preditor de ovulação regular, visto que mulheres com menstruação cíclica em intervalos de 25-35 dias e duração de 3-7 dias em geral tem ovulação normal. A ovulação é sugerida pela ocorrência de mittelschmerz, que se caracteriza por dor pélvica no meio do ciclo associada à ovulação, ou sintomas moliminares (sensibilidade nas mamas, acne, desejos alimentares e mudanças no estado de humor). I. PADRÃO MENSTRUAL Gráficos da TBC tem sido usados para identificar a ovulação, visto que (1) as temperaturas orais variam entre 36-37oC na fase folicular, e (2) elevação pós- ovulatória nos níveis de progesterona aumenta temperatura basal em 0,01 a 0,02oC - este padrão bifásico da temperatura é um forte preditor de ovulação. II. TEMPERATURA BASAL DO CORPO PADRÃO BIFÁSICO NO GRÁFICO DE TBC SUGERE OVULAÇÃO NÃO tem importância como ferramenta diagnóstica de infertilidade! Kits urinários que dosam a concentração urinária de LH por meio de ensaio colorimétrico, que deve ser iniciado entre 2-3 dias antes do pico previsto de LH e repeti-lo diariamente, em especial com a primeira urina concentrada da manhã - sensibilidade: 100% e acurácia: 96%. III. KITS PREDITORES DE OVULAÇÃO valores > 4-6 ng/mL estão relacionados com ovulação e produção de progesterona pelo corpo lúteo; concentrações mesolúteas de progesterona > 9,4 ng/mL predizem taxas mais elevadas de gravidez; Testa-se a ovulação pela dosagem de progesterona sérica na fase mesolútea, assim, em um ciclo de 28 dias, o soro deve ser obtido no 21o dia, contado a partir do primeiro dia de sangramento menstrual, ou 7 dias após a ovulação, e a dosagem na fase folicular é < 2 ng/mL. IV. PROGESTERONA SÉRICA São necessárias níveis adequados de progesterona para que haja preparação endometrial, assim, ocorrem defeitos de fase lútea (DFLs) quando a produção subótima de progesterona resulta em desenvolvimento inadequado do endométrio - desse modo, a biópsia endometrial reflete a função do corpo lúteo como resposta endometrial. A DFL é descompasso > 2 dias no aspecto histológico do endométrio em relação no dia real do ciclo retrospectivamente (biópsia fora de fase), por isso, recomenda-se realizar biópsia endometrial o mais próximo do ciclo menstrual iminente tendo como base duração do ciclo anterior e no momento do pico de LH. V. BIÓPSIA ENDOMETRIAL Ultrassonografias ovarianas seriadas demonstram o desenvolvimento de folículos antrais maduros e seu subsequente colapso durante a ovulação. VI. ULTRASSONOGRAFIA a partir dos 35 anos a investigação para infertilidade deve ser considerada nos casos com insucesso após 1 ano, talvez 6 meses, de tentativa de engravidar, em todas as mulheres que manifestem desejo de ter filhos. investigação deve ser considerada em mulheres com alteração inesperada no ciclo menstrual ou antecedente familiar de menopausa precoce. indicar investigação em tabagistas pesadas ou mulheres com antecedente pessoal de cirurgia ovariana, quimioterapia ou radioterapia da pelve. doença tireoidiana e hiperprolactinemia podem estar associados a malformações ovulatórias que podem ser leves e difíceis de identificar. FISIOLOGIA: há relação inversa entre idade da mulher e fertilidade, assim, a infertilidade relacionada com idade está ligada à perda de oócitos viáveis, no meio da gestação, um feto humano feminino normal possui 7 milhões de oócitos, sendo que esse número se reduz para 1-2 milhões por ocasião do nascimento e a atresia de folículos não dominantes prossegue ao longo da vida reprodutiva da mulher, na puberdade, há 300.000 folículos e, na menopausa, apenas 1.000 folículos. À medida que a mulher envelhece, o risco de anormalidades genéticas e deleções mitocondriais nos oócitos aumenta, o que resulta em redução nas taxas de gravidez e aumento nas taxas de abortamento nos ciclos espontâneos e estimulados. ENVELHECIMENTO FEMININO E DISFUNÇÃO OVULATÓRIA valores > 10 mUI/mL indicam perda significativa de reserva ovariana e necessidade deinvestigação imediata e tratamento mais intensivo. níveis de FSH de 3 dias > 15 mUI/ mL predizem taxas de gravidez menores. A dosagem sérica do hormônio folículo-estimulante (FSH) na fase folicular inicial prediz uma reserva ovariana, assim, com declínio da função ovariana, células da granulosa e células lúteas secretam menos inibina, hormônio peptídico responsável pela inibição da secreção de FSH pelos gonadotrofos da adeno-hipófise, e, com a perda de inibina lútea, os níveis de FSH aumentam no início da fase folicular - essa dosagem é feita no terceiro dia do ciclo, contado a partir do início da menstruação (FSH do terceiro dia). I. DOSAGEM DE HORMÔNIO FOLÍCULO-ESTIMULANTE são anormais as dosagens de estradiol no terceiro dia do ciclo > 80 pg/mL. O acréscimo da dosagem de estradiol reduz-se incidência de resultados falso- negativos para valores isolados de FSH, assim, a depleção global de folículos ovarianos, os níveis de estrogênio em mulheres com mais idade estarão elevados no início do ciclo em razão da maior estimulação da esteroidogênese ovariana pelos níveis elevados de FSH. II. DOSAGEM DE ESTRADIOL Tentativa de identificar marcadores adicionais da reserva ovariana, pois a inibina B (produto das células da granulosa) aumenta na fase folicular, levando a inibição progressiva da secreção de FSH pela hipófise - assim, deve ser dosada no início da fase folicular em razão das grandes oscilações nos níveis séricos ao longo do ciclo. III. INIBINA B NÃO tem importância como ferramenta diagnóstica de infertilidade! níveis de AMH aumentam 2-3 vezes nas pacientes com SOP, sendo consistente em achados de múltiplos folículos iniciais nesses pacientes. Usado como preditor da reserva ovariana, é expresso pelos testículos fetais na diferenciação masculina para impedir desenvolvimento do sistema mülleriano (tubas uterinas, útero e parte superior da vagina), e também pelas células da granulosa dos pequenos folículos pré-antrais - atuando no recrutamento do folículo dominante. Além disso, a expressão do AMH independe da fase do ciclo, e seus níveis podem cair antes que sejam observadas alterações nos níveis de FSH e estradiol, sendo um marcador precoce da disfunção ovariana. IV. HORMÔNIO ANTIMÜLLERIANO (AMH) V. TESTE DE PROVOCAÇÃO COM CITRATO DE CLOMIFENO (CCT) LAYANE SILVA Indicador mais sensível para redução da reserva ovariana, visto que o citrato de clomifeno é um modulador não esteroide do receptor estrogênico que bloqueia inibição causada pelo feedback negativo de estrogênios endógenos para secreção de FSH. Para fazer o teste, a paciente recebe 100 mg de citrato de clomifeno por via oral do 5o ao 9o dia do ciclo, estradiol e o FSH devem ser dosados no 3o dia, e o FSH novamente no 10o dia - elevações no nível de FSH indicam redução na reserva ovariana. várias etiologias contribui para doença tubária, incluindo infecção pélvica, endometriose e cirurgia pélvica anterior. antecedentes de DIP são fortes indicadores de aderências pélvicas ou de lesão nas tubas uterinas. em implantes de endometriose, inflamação e sangramento crônicos podem provocar obstrução das tubas uterinas ou aderências pélvicas graves. antecedente de gravidez ectópica implica em maior probabilidade de lesão tubária significativa. aderências residuais são comuns após cirurgia pélvica, principalmente em casos com inflamação pélvica causada por sangue, infecção ou irritação causada por conteúdo de teratomas císticos maduros (dermoide). salpingite ístmica nodosa é um quadro inflamatório da tuba uterina caracterizada por espessamento nodular de sua região ístmica, é raro, bilateral e progressivo, levando à obstrução tubária e infertilidade. Sintomas como dor pélvica crônica ou dismenorreia sugerem obstrução tubária e/ou aderências pélvicas, estas impedem movimento normal da tuba, captura do óvulo e transporte de óvulos fertilizados para o útero. A avaliação de permeabilidade tubária é feita com histerossalpingografia (HSG) ou cromotubagem via laparoscopia, e o tratamento é feito por fimbrioplastia em casos de obstrução tubária distal sem hidrossalpinge significativa, ou usam-se tentativas para corrigir obstruções proximais com salpingaplastia por balão via histeroscopia. FATORES TUBÁRIOS E PÉLVICOS pacientes com DIU complicado por infecção ou com tuberculose genital tem risco elevado de sinéquias intrauterinas. contagens inferiores a 10 predizem resposta inadequada à estimulação de gonadotrofinas. Avaliação ultrassonográfica para contagem de folículos antrais (AFS) é usada como preditor da resposta subsequente à indução de ovulação, assim, o número de pequenos folículos antrais reflete o tamanho da reserva folicular restante - folículos antrais entre 2 e 10 mm estão em ambos ovários, e a AFS total fica entre 10 e 20. VI. CONTAGEM DE FOLÍCULOS ANTRAIS resultados negativos em mulheres com maior idade são incentivo para procura de doadores para FIV ou busca de soluções alternativas (adoção). resultados limítrofes em mulheres mais jovens sugerem necessidade de tratamento mais intensivo. Resultados anormais em qualquer dos métodos citados mantêm correlação com pior prognóstico para sucesso de gravidez, assim, há indicação de encaminhamento a especialista em infertilidade. VII. INTERPRETAÇÃO DOS TESTES ANORMALIDADES UTERINAS Anomalias uterinas podem ser hereditárias ou adquiridas, entre as hereditárias comuns estão septo uterino, útero bicorno, unicorno e didelfo. I. ANOMALIAS CONGÊNITAS Exposição uterina a esse estrogênio sintético foi relacionada com malformações no desenvolvimento uterino, além de aumento no risco de adenose vaginal, tem aparência clássica de útero pequeno em forma de T. II. DIETILESTILBESTROL PÓLIPOS ENDOMETRIAIS: tumores carnudos e de consistência mole presentes em 3-5% das mulheres inférteis, sendo mais prevalente em mulheres com sintomas como sangramento intermenstrual ou pós-relação sexual, o que normalmente indica remoção histeroscópica. LEIOMIOMAS: dependendo do tamanho e localização, esses tumores musculares lisos benignos podem impedir a implantação normal, assim, leiomiomas que obstruam as tubas uterinas, deformem ou preencham a cavidade uterina prejudicam a implantação, e o endométrio sobrejacente é menos vascular e miométrio circunjacente tem contratilidade disfuncional, o que pode contribuir para redução nas taxas de gestações bem-sucedidas. SÍNDROME DE ASHERMAN: quadro de aderências intrauterinas (sinéquias), ocorre com maior frequência em mulheres com antecedente de dilatação e curetagem uterina, a história clínica inclui redução aguda do fluxo menstrual ou amenorreia após o procedimento - seu tratamento envolve lise histeroscópica das aderências. III. ANORMALIDADES ADQUIRIDAS A avaliação da anatomia pélvica é feita por (1) histerossalpingografia; (2) ultrassonografia transvaginal, com ou sem instilação salina; (3) ultrassonografia transvaginal 3-D; (4) histeroscopia; (5) laparoscopia; e (6) imagem da pelve por ressonância magnética. ABORDAGENS RADIOLÓGICAS E CIRÚRGICAS PARA AVALIAÇÃO DAS ESTRUTURAS PÉLVICAS VANTAGENS E DESVANTAGENS DOS DIVERSOS MÉTODOS PARA AVALIAR A ANATOMIA PÉLVICA Útil para avaliar forma e tamanho da cavidade uterina, e definir estado tubário, é realizada entre o 5o e o 10o dia do ciclo - a coagulação intrauterina que poderia bloquear o fluxo tubário externo ou dar falsa impressão de alguma anormalidade no útero é mínima. Para realizar o teste, instila-se meio de contraste iodado por meio de cateter instalado no útero, e, sob fluoroscopia, o corante é acompanhado enquanto preenche a cavidade uterina, o lúmen tubário e transborda pelas fímbrias para cavidade pélvica. I. HISTEROSSALPINGOGRAFIA A. HISTEROSSALPINGOGRAFIA NORMAL: corante radiopaco preenche a cavidade uterina e transborda das tubas uterinas para a cavidade peritoneal e o cateter do corante é visto abaixo do contorno endometrial. B. SÍNDROME DE ASHERMAN: meio de contraste preenche uma cavidadeendometrial pequena e de formato irregular, aspecto de “comida por traças”. C. HIDROSSALPINGE BILATERAL: dilatação tubária acentuada e a ausência de derramamento do meio de contraste pelas extremidades fimbriais. contrações tubárias, em especial o espasmo cornual, podem dar falsa impressão de obstrução da tuba uterina proximal (falso-positivo). muitas etiologias afetam ambas as tubas e é raro haver doença unilateral. obstruções unilateral com tuba contralateral normal se devem ao fato de que, durante o HSG, o corante segue onde há menor resistência. DOENÇA TUBÁRIA: a HSG é um preditor de permeabilidade tubária, porém é menos eficaz para predizer função tubária normal ou aderências pélvicas - não é confiável para detectar aderências peritubárias ou pélvicas. PATOLOGIA UTERINA: HSG permite fazer análise do contorno da cavidade intrauterina, pois a presença de pólipo, leiomioma ou aderência na cavidade bloqueia difusão do corante, resultando em “falha” na opacidade intrauterina na radiografia. Além disso, a histerossalpingografia pode definir presença de anomalias no desenvolvimento uterino, identificando útero em forma de Y, septo uterino ou útero bicorno - nesses casos, a silhueta externa do fundo uterino deve ser avaliada com RM, ultrassonografia de alta resolução, ultrassonografia 3-D ou laparoscopia. A. Falha de enchimento de base ampla ocorre na HSG de paciente com leiomioma submucoso. Observe a distorção do corno esquerdo produzida pela massa. LAYANE SILVA contorno liso é consistente com septo uterino. em geral, as anomalias uterinas não causam infertilidade, mas estão associadas a abortamento espontâneo ou perda fetal tardia. pode ser usada a infusão de solução salina na cavidade endometrial durante ultrassonografia de fase folicular para obter contraste entre cavidade e paredes uterinas. UIS é mais sensível que a HSG para definir se uma malformação cavitária é um leiomioma pediculado ou pólipo. UIS ajuda a determinar quanto do leiomioma submucoso se encontra dentro da cavidade. principal limitação da UIS é a falta de informações sobre as tubas uterinas, embora a passagem rápida da solução salina para a pelve seja consistente com patência no mínimo unilateral. Conhecido como histerossonografia, sono-histerografia ou ultrassonografia com infusão salina (UIS), é útil para definir a anatomia uterina, em particular na fase lútea, quando o endométrio espessado age como contraste em relação ao miométrio - sensibilidade: 75% e especificidade > 90% para detecção de malformações endometriais. II. ULTRASSONOGRAFIA PÉLVICA TRANSVAGINAL B. O pólipo endometrial produz uma falha de enchimento mais irregular. A. Causado pela falha de fusão dos ductos müllerianos, produz anormalidade fúndica com espaçamento entre cornos uterinos. B. Causado por falha de reabsorção - esse septo moderado desloca corante radiopaco para nível do balão injetor radioluscente. C. Formado por 2 sistemas müllerianos totalmente separados, incluindo duplicação do colo. raramente induz metemoglobinemia aguda, principalmente em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase. ablação laparoscópica de lesões endometrióticas ou de aderências pode levar a aumento subsequente da taxa de gravidez. pode-se pro- ceder também à histeroscopia para avaliação da cavidade uterina enquanto a paciente estiver sob anestesia. em casos de cirurgia histeroscópica, a laparoscopia auxilia diretamente a cirurgia e evita perfurações, como nas incisões septais. Padrão-ouro na avaliação de patologia pélvica, procedimento invasivo realizado cromotubagem, neste um corante diluído é injetado através de cânula inserida no colo ou cateter balão instalado na cavidade uterina, assim, a passagem é avaliada com o laparoscópio, permite diagnóstico e tratamento cirúrgico imediato de anormalidades (endometriose ou aderências pélvicas). III. LAPAROSCOPIA Avaliação endoscópica da cavidade intrauterina usada para definir anormalidades no interior do útero, pode ser realizado em ambiente ambulatorial ou em centro cirúrgico IV. HISTEROSCOPIA As glândulas cervicais secretam muco espesso e impermeável aos espermatozoides e às infecções ascendentes, mas, níveis elevados de estrogênio no meio do ciclo alteram suas características, tornando-se mais fino e viscoso. FATORES CERVICAIS anormalidades na produção de muco ocorrem com maior frequência em mulheres que fizeram criocirurgia, conização cervical ou procedimento de excisão eletrocirúrgica por alça (LEEP) para tratar displasias cervicais. infecções do colo uterino podem prejudicar a qualidade do muco. Agentes: C. trachomatis, N. gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum e Mycoplasma hominis. O muco cervical estrogênico filtra componentes não espermáticos do sêmen e forma canais que direcionam os espermatozóides para dentro do útero, além de criar um reservatório de espermatozóides, permitindo a liberação durante 24-72 horas estendendo o período potencial de fertilização. A. Padrão em árvore observado quando o muco cervical periovulatório. B. Lâminas de teste pós-coito: (1) Colunas dentro de muco cervical adequado ajudam a direcionar os espermatozoides para dentro da cavidade uterina, (2 e 3) mobilidade dos espermatozoides reduz-se em pacientes com muco crescentemente hostil e espesso. se o muco for escasso e espesso (hostil), a avaliação da mobilidade espermática é inútil, e o teste deve ser repetido. recomenda-se a inseminação intrauterina em paciente com histórico de cirurgia cervical, se houver redução na produção de muco no meio do ciclo. Utilizado para avaliar muco cervical, neste o caso é orientado a ter relação sexual no dia da ovulação e a paciente é avaliada no prazo de algumas horas, e uma amostra do muco cervical é obtida com fórceps ou aspiração. Em função dos níveis elevados de estrogênio, o muco será abundante, elástico e claro e, após ser colocado entre 2 lâminas de vidro deve-se estirar além de 15 cm (spinnbarkeit - capacidade de formar filamento quando distendido), deve haver > 5 espermatozóides móveis por campo de alta potência ao microscópio, número mínimo de células inflamatórias, e, depois de seco, deve formar um padrão em árvore pela cristalização provocada por alta concentração de sal resultante de níveis estrogênicos pré-ovulatórios altos. I. TESTE PÓS-COITAL (TESTE DE SIMS-HUHNER) ETIOLOGIA DA INFERTILIDADE MASCULINA Testículos: geram células germinativas maduras (espermatozoides) e produzem hormônios masculinos, principalmente testosterona, contêm células- tronco que permitem a produção de células germinativas maduras durante toda a vida do homem. Túbulos seminíferos: contém espermatozoides em desenvolvimento e dão suporte a células de Sertoli ou células sustentaculares, que formam junções oclusivas que produzem uma barreira hemato-testicular - esse espaço avascular dentro dos túbulos seminíferos protege o espermatozoide contra anticorpos e toxinas, mas as torna dependentes de difusão de oxigênio, nutrientes e precursores metabólicos. Células de Leydig: ou células intersticiais, localizadas entre os túbulos seminíferos, responsáveis pela produção de hormônios esteroides. espermatogênese depende de níveis locais elevados de testosterona, e é comandada por genes do cromossomo Y. LH proveniente da adeno-hipófise estimula produção de testosterona pelas células de Leydig no interstício dos testículos. FSH aumenta o número de receptores de LH nas células de Leydig, contribuindo indiretamente para produção de testosterona. FSH aumenta produção de globulina de ligação ao hormônio sexual (proteína de ligação androgênica), que liga-se à testosterona e mantém concentrações elevadas desse hormônio nos túbulos seminíferos. volume testicular (15-25 mL) reflete espermatogênese, grande parte são os túbulos seminíferos - sua redução indica espermatogênese anormal. Para a avaliação de pacientes com infertilidade masculina, tem-se que: Em homens férteis, são produzidos 100-200milhões de espermatozóides/dia, processo que inicia com 1 espermatogônia diploide (46,XY), que cresce e se transforma no espermatócito primário, a divisão meiótica produz 2 espermatócitos secundários, e a meiose resulta em 4 espermatozoides maduros haploides (23,X ou 23,Y). Nesse processo, o citoplasma dos espermatozoides se perde, as mitocôndrias que fornecem energia se posicionam na região intermediária do espermatozoide, e ocorre o crescimento do flagelo - a produção exige 70 dias e em 12-21 dias ocorre o transporte para o epidídimo. Para fertilizar o oócito, ele deve passar pela capacitação, processo que resulta em sua hiperativação (aumento extremo no movimento) e na liberação do conteúdo acrossômico, que permite a penetração na zona pelúcida. ESPERMATOGÊNESE NORMAL A fertilidade masculina diminui pouco com a idade, nota-se que as taxas de gravidez diminuem e o tempo de concepção aumenta com o envelhecimento masculino, embora haja piora progressiva nas suas mobilidades e morfologia. Principal exame na avaliação da fertilidade masculina, solicita-se ao paciente que se mantenha sem ejacular por 2-3 dias, após coleta-se amostra em frasco esterilizado, por meio de masturbação ou preservativo Silastic, que deve ser ESPERMOGRAMA LAYANE SILVA características do sêmen variam ao longo do tempo em um indivíduo. os resultados da análise de sêmen, em particular a interpretação morfológica, são diferentes entre os laboratórios. nem sempre homens com parâmetros “normais” de sêmen tem fertilidade normal, embora haja correlação entre a contagem total de espermatozoides móveis e fertilidade. a maior parte dos laudos de espermograma indica volume de sêmen, pH e presença ou ausência de frutose. entregue em até 1 hora. Posteriormente a amostra sofre processo de liquefação, ou afinamento do líquido seminal, em razão de enzimas no líquido prostático, o que leva de 5-20 minutos e permite avaliações mais precisas dos espermatozoides contidos no líquido seminal. volume pequeno de sêmen resulta simplesmente de coleta incompleta da amostra ou de intervalo curto de abstinência. volume pequeno pode indicar obstrução parcial dos vasos deferentes (ductos deferentes) ou ejaculação retrógrada. obstrução total ou parcial dos ductos deferentes pode ser causada por infecção, tumor, cirurgia testicular ou inguinal prévia ou trauma. ejaculação retrógrada decorre de falha no fechamento do colo da bexiga durante a ejaculação, permitindo que o fluxo de líquido seminal retorne para a bexiga. suspeitar de ejaculação retrógrada em homens com DM, lesão medular ou histórico de cirurgia na próstata ou de cirurgias retroperitoneais que possam ter lesionado nervos. exame de urina pós-ejaculatório pode detectar espermatozoides na bexiga. I. VOLUME DE SÊMEN Teratospermia: morfologia anormal do espermatozoide. taxas de fertilização são mais altas se o percentual de espermatozoides com morfologia normal é > 14%. células redondas na amostra de esperma podem ser leucócitos ou espermatozoides imaturos - a distinção entre eles pode ser feita por técnicas como coloração de leucócitos com mieloperoxidase. Leucocitospermia: > 1 milhão de leucócitos por mililitro, indica epididimite ou prostatite crônicas. tratamento empírico com antibióticos, inclui uso de doxiciclina, 100 mg por via oral 2 vezes ao dia durante 2 semanas; cultura de secreção obtida por expressão do pênis ou amostra de sêmen. encaminhamento para urologista e endocrinologista reprodutivo para investigação de anormalidades genéticas, anatômicas, hormonais ou infecciosas. Os critérios de morfologia normal do espermatozoide incluem forma e tamanho da cabeça do espermatozoide, tamanho relativo do acrossomo em proporção à cabeça e características da cauda, incluindo comprimento, espiralação ou presença de 2 caudas. TRATAMENTO: IV. MORFOLOGIA DO ESPERMATOZÓIDE VALORES DE REFERÊNCIA DO ESPERMOGRAMA ausência de frutose ou pH ácido sugerem problema na vesícula seminal ou no ducto ejaculatório. O líquido seminal é alcalino e protege o espermatozoide contra acidez das secreções prostáticas e da vagina, e fornece frutose como fonte energética dos espermatozoides - quase 80% do volume de sêmen têm origem nas vesículas seminais. Oligospermia: concentração < 20 milhões de espermatozoides por mililitro, e contagens < 5 milhões por mililitro são consideradas graves. Azoospermia: prevalência de1%, pode resultar de obstrução do trato de saída (azoospermia obstrutiva), como em casos de ausência de vasos deferentes ou infecção grave, pode ser consequência de insuficiência testicular (azoospermia não obstrutiva). Pode apresentar-se com contagem normal de espermatozoides, oligospermia (contagem baixa) ou azoospermia (ausência de espermatozoides). TRATAMENTO: pode ter espermatozoides viáveis coletáveis por aspiração do epidídimo ou biópsia testicular, há indicação de avaliações endócrinas e genéticas em pacientes com contagem anormal de espermatozoides. II. CONTAGEM DE ESPERMATOZOIDES astenospermia foi atribuída à abstinência prolongada, anticorpos antiesperrmáticos, infecções no trato genital ou varicocele. teste de intumescência hipo-osmótica distingue espermatozoide morto e imóvel, visto que os vivos mantêm gradiente osmótico, e, se misturados a solução hipo-osmótica, os vivos e imóveis, com função de membrana normal, incham e formam uma espiral à medida que o líquido é absorvido. Avalia redução na motilidade de espermatozoides (astenospermia), assim, alguns laboratórios fazem distinção entre movimentos rápidos (graus 3 a 4), lentos (grau 2) e não progressivos (graus 0 a 1) - a motilidade progressiva total é o percentual de espermatozoides que se movimenta para frente (graus 2 a 4). III. MOTILIDADE DOS ESPERMATOZOIDES não há necessidade de testes rotineiros para anticorpos antiespermatozoides no processo de investigação de infertilidade, exceto quando o parceiro tem fatores de risco evidentes ou em pacientes a serem submetidos à FIV. uso de corticosteroides possui efeitos colaterais significativos, como necrose asséptica do quadril. São detectados em até 10% dos homens, mais prevalentes após vasectomia, torção testicular, biópsia testicular ou situações clínicas em que haja rompimento da barreira hematotesticular - acredita-se que apenas a ligação de IgG ou IgA à cabeça ou parte intermediária do espermatozoide reduz capacidade de fertilização. Através de ensaio com imunogrânulos misturados com a preparação do esperma, que se ligarão aos anticorpos presentes na amostra de sêmen, assim, nos indivíduos afetados, os grânulos se ligam aos anticorpos ligados aos espermatozoides. TRATAMENTO: injeções intracitoplasmáticas de espermatozoides (ICSI). V. ANTICORPOS ANTIESPERMÁTICOS LIGAÇÃO DE GRÂNULOSIMUNORREATIVOSA ANTICORPOS LIGADOS A ESPERMATOZOIDES VI. FRAGMENTAÇÃO DE DNA LAYANE SILVA índices maiores de danos foram associados à idade paterna avançada e a fatores externos, como tabagismo, quimioterapia, radioterapia, toxinas ambientais, varicocele e infecções do trato genital. o ensaio SCSA se baseia na maior suscetibilidade do DNA com quebras em 1 fita ou nas 2 fitas de sofrer desnaturação em ácido fraco. o ensaio TUNEL explora a capacidade de nucleotídeos marcados de se intercalarem nas quebras de DNA para subsequente dosagem. Pode ser tido como fator de infertilidade masculina, é provável que algum grau de reparo de lesão de DNA na embriogênese, a localização e extensão da lesão podem afetar negativamente a taxa de fertilidade e aumentar a taxa de abortamento espontâneo. TRATAMENTO: suplementação dietética com antioxidantes vitamina C e E. Existem muitos ensaios para testar a função do espermatozoide, cujo valor preditivo é questionável, pois se se baseia em condições altamente diferentes das fisiológicas, sendo usado apenas de forma intermitente por especialistas em infertilidade. VII. ENSAIO PARA AVALIAÇÃO DA FUNÇÃO DO ESPERMATOZOIDE NÃO tem importânciacomo ferramenta diagnóstica de infertilidade! Avalia correlação entre atividade do receptor do ligante acrossômico da manose e taxa de fertilidade com FIV, pois a capacidade do espermatozoide de reconhecer a zona pelúcida de um oócito depende de proteínas e açúcares na superfície, incluindo manose. Para detecção desse receptor, resíduos de manose na albumina sérica bovina são modificados para se tornarem fluorescentes, e uma amostra com espermatozoides capacitados é misturada a essa preparação fluorescente. VIII. ENSAIO DE FLUORESCÊNCIA DA MANOSE Índice: divide-se o número de espermatozoides ligados do paciente pelo número de espermatozoides ligados do controle, e multiplicando o quociente por 100. Técnica usada para analisar capacidade de ligação dos espermatozoides à zona pelúcida, os oócitos são seccionados (para evitar fertilização) e, em seguida, misturados aos espermatozoides do parceiro ou do doador fértil. IX. ENSAIO DA HEMIZONA É realizado misturando-se espermatozoides humanos capacitados com oócitos de hamster, em geral, a zona pelúcida evita ligação de espermatozoides de espécies cruzadas, devendo ser inicialmente removida desses oócitos de teste, e calcula-se o número de oócitos que foram penetrados por espermatozoide. X. ENSAIO DA PENETRAÇÃO DE ESPERMATOZOIDE Para que haja penetração do oócito, é necessário que o espermatozoide sofra reação acrossômica, durante a qual o conteúdo enzimático do acrossomo é liberado para interagir com membrana do oócito. XI. REAÇÃO ACROSSÔMICA anormalidades decorrem de distúrbios centrais na função hipotálamo- hipofisária ou de alterações testiculares. deve-se adiar os testes de dosagem de FSH e de testosterona, a menos que haja concentrações de espermatozoides < 10 milhões/mL. níveis baixos de FSH e de testosterona indicam disfunção hipotalâmica, como hipogonadismo hipogonadotrófico ou síndrome de Kallmann - nesses casos, pode-se obter produção de espermatozoides com tratamento usando gonadotrofina. FSH aumentado e testosterona baixa evidenciam insuficiência testicular e oligospermia - deve-se determinar se há necessidade de reposição hormonal com base na dosagem de testosterona. a reposição hormonal tem benefícios como melhora da libido e da função sexual, manutenção da massa muscular e da densidade óssea, além de sensação geral de bem-estar. Testes adicionais: avaliar níveis elevados de prolactina sérica e disfunção da tireoide que tem impacto na espermatogênese. XII. AVALIAÇÃO HORMONAL MASCULINA o limite inferior é entre 3 e 10 milhões de espermatozoides por mililitro. Síndrome de Klinefelter (47,XXY): 1-2% dos casos de infertilidade masculina, observada em cerca de 1 em 500 homens, classicamente os homens são altos, subvirilizados, tem ginecomastia e testículos pequenos e firmes - anormalidades autossômicas são encontradas em um subgrupo de homens com oligospermia grave. pacientes com contagem de espermatozoides bastante reduzida e cariótipo normal devem fazer testes para microdeleção do cromossomo Y. Anormalidades genéticas são causas comuns de características anormais do sêmen, tem implicações na saúde do paciente ou de seus descendentes, assim, deve-se considerar indicar cariotipagem para pacientes com resultados insatisfatórios na análise do sêmen. XIII. TESTES GENÉTICOS MASCULINOS 15% dos homens com oligospermia grave ou azoospermia sofrem pequenas deleções na região do cromossomo Y - região do fator de azoospermia (AZF). azoospermia obstrutiva é decorrente de ausência bilateral congênita dos vasos deferentes (CBAVD), e 70-85% dos casos há mutações no gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (gene CFTR). homens com insuficiência testicular, diagnosticada por dosagem sérica elevada de FSH, podem ter espermatozoides adequados na biópsia para uso em injeção intracitoplasmática. Avaliação de homens com oligospermia grave ou azoospermia inclui biópsias testiculares abertas ou percutâneas para verificar se há espermatozoides viáveis nos túbulos seminíferos. XIV. BIÓPSIA TESTICULAR ALGORITMO DIAGNÓSTICO PARA AVALIAÇÃO DE CASAIS INFÉRTEIS AMH = hormônio antimülleriano; DC#3 = 3o dia do ciclo; DC#21 = 21o dia do ciclo; E2 = estradiol; FSH = hormônio folículo-estimulante; HSG = histerossalpingografia; P4 = progesterona; PRL = prolactina; AS = análise do sêmen; TSH = hormônio estimulante da tireoide
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