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Infertilidade Introdução o Afeta de 10 - 15% dos casais o Ausência de gestação após 1 ano de relações sexuais regulares (2 – 4x/semana), sem proteção contraceptiva o Primária → ausência de gestação prévia o Secundária → história de gestação prévia, mesmo sem nascido vivo o Duração da infertilidade → da parada do uso do contraceptivo até o registro clínico o Esterilidade → incapacidade permanente de procriação o Fecundabilidade → probabilidade de gravidez dentro de um ciclo menstrual (20%) o Fecundidade → probabilidade de um nascido vivo em um ciclo (90% dos casais concebem em 1 ano) Prevalência varia de acordo com a idade reprodutiva da mulher, e a taxa de abortamento espontâneo também, sendo crescente com a idade o A investigação é baseada na individualidade dos fatores causais e orientação de conduta terapêutica Causas da infertilidade o Fator masculino: 35% o Fator tuboperitoneal: 35% o Disfunção ovulatória: 15% o Infertilidade se causa aparente: 10% o Outros: 5% o Quando são considerados somente os fatores femininos, temos: fator ovulatório (40%), fator tuboperitoneal (40%), infertilidade sem causa aparente (10%) e causas variadas (10%) Início da avaliação do casal o Se a mulher tiver mais de 35 anos, deve-se individualizar, começando a investigação imediatamente ou após 6 meses com relação regular sem contracepção, e os testes vão além dos testes da propedêutica, investigando também HAS e DM o Se a mulher tiver menos de 35 anos, os testes começam após 1 ano o Outras situações que estão recomendadas a propedêutica precoce são oligomenorreia, doença tubária conhecida, endometriose, parceiro sabidamente subfértil o É recomendado que o parceiro sempre acompanhe a consulta o Primeira consulta envolve uma anamnese detalhada → frequência das relações sexuais, história menstrual, história gestacional, DST, cirurgia de órgãos pélvicos, hábitos o Se a anamnese masculina tiver alteração, deve ser encaminhado para o urologista o Exame físico deve ser minucioso → peso, altura, IMC, biotipo, avaliação das mamas (procura de galactorreia), distribuição dos pelos (procura de hiperandrogenismo), aferição da PA, palpação da tireoide e exame ginecológico completo o Solicitar sorologias para toxoplasmose, CMV, hepatite B, rubéola, herpes, HTLV e HIV o Iniciar suplementação do ácido fólico Primeiros testes 1. Espermograma 2. Dosagens hormonais → FSH, estradiol, prolactina, TSH, T4 livre, progesterona de 2ª fase 3. USGTV 4. Histerossalpingografia Propedêutica da infertilidade feminina Deve-se levar e consideração o atraso do desejo reprodutivo da sociedade atual, sendo isso influencia nas reservas ovarianas Fisiologia ovariana o O ovário é uma glândula de função gametogênica e endócrina, regulado pelo eixo hipotálamo – hipófise – ovário o O hipotálamo libera GnRH, que regula a secreção do FSH e LH o As gonadotrofinas quando liberam, vão pela corrente sanguínea até os ovário, se ligando em seus receptores → o FSH induz a maturação folicular e produção de estrogênio e progesterona e o LH estimula a secreção dos andrógenos e a luteinização dos folículos pós-ovulatórios o O ovário tem 2 compartimentos: intersticial (estroma e células da teca externa) e folicular (oócito, células da granulosa e teca interna) o Dentro dessa organização estrutural, tem 5 fases de desenvolvimento folicular: folículos primordiais, folículos primários, secundários, terciários e de Graff o Um folículo recrutado pode sofrer atresia ou evoluir até a ovulação (somente 1 por ciclo) o Um folículo primário demora 85 dias para se tornar pré-ovulatório Envelhecimento ovariano o A mulher passa por um processo ininterrupto de redução de folículos e diminuição da qualidade deles o A fertilidade tem seu pico aos 25 anos e cai consideravelmente após os 35 → menos folículos + pico precoce do estradiol → pelo aumento do FSH em fases precoces e menor produção de inibina o Aumento do índice de abortamento do 1º trimestre, pela maior incidência de anormalidades (baixa qualidade do oócito) Estudo do fator ovulatório Primeiro a ovulação deve ser documentada → ciclos menstruais regulares e sintomas pré- menstruais são fortes preditores da presença de ovulação o A forma mais comum de disfunção ovulatória é a SOP, seguida de disfunções hipotalâmicas, hiperporlactinemia, idade, falência ovariana precoce e extremos de peso Curva de temperatura basal o Paciente registra sua temperatura pela manhã, antes de qualquer coisa, em um gráfico o Deve registrar todo dia o Anotar também a hora que houve relação sexual o A progesterona produzida pelo corpo lúteo é termogênica, provocando aumento da temperatura em 0,3°C após a ovulação, gerando um gráfico bifásico o A ovulação ocorre um dia antes do aumento da temperatura e o aumento da temperatura deve permanecer de 11 a 16 dias < 11 dias: insuficiência do corpo lúteo >16 dias: gravidez o Se não houver ovulação, a temperatura basal não sobe, formando um gráfico monofásico o A desvantagem é que nem toda mulher com gráfico monofásico, deixou de ovular o Especificidade e sensibilidade muito baixas, não sendo confiável Dosagem de progesterona no meio da fase lútea o A elevação da progesterona é evidência indireta e retrospectiva da ovulação o Deve dosar no pico sérico do hormônio, que é entre o 21º e 24º dia (8º após a ovulação) → 1 semana antes da menstruação > 3 ng/ml no meio da fase lútea confirma a ovulação (pelo caráter pulsátil, pode haver níveis baixos na coleta, sendo indicada varias coletas) o Somente níveis > 10 ng/ml indicam função lútea normal o Esse método não permite definir a qualidade da função lútea com certeza e tem pouco valor na documentação da ovulação Biópsia de endométrio o Era o método de eleição para detecção de ovulação, porque a histologia endometrial tem correlação com a produção de progesterona e pode mostrar a assincronia entre componete glandular, vascular e estromal o Por ser invasiva, foi substituída pela dosagem de progesterona e USGTV seriada e ficou restrita a casos especiais (ex: infecção) Realizada de 7-10 dias da ovulação (janela de implantação), o que diminui a chance de biopsiar um útero gravídico (solicitar bHCG antes) Ultrassonografia transvaginal seriada o Demonstra a modificação evolutiva do endométrio (trilaminar) e documenta o crescimento folicular, identificando o folículo dominante e seu desenvolvimento o O folículo dominante cresce 2 mm/dia e rompe com 25 mm, quando se rompe, diminui de volume e da lugar ao corpo lúteo, que tem características ecogênicas próprias o Pode aparecer líquido na pelve → sinal indireto de ovulação o Deve ser iniciada no 11º dia do ciclo o Em ciclos normais, é usada pra programar a relação sexual, no ciclo medicado, é usada para controle do tratamento e programação de necessidade de intervenção Possui 2 papeis 1. No 2º - 5º dia do ciclo, é usada para avaliar a reserva funcional ovariana, pela contagem dos folículos antrais → prediz resposta à estimulação ovariana controlada (pacientes que serão submetidas à indução da ovulação ou reprodução assistida) 2. Controle da progressão da ovulação, iniciando no 11º dia Insuficiência da fase lútea o Produção inadequada de progesterona pelo corpo lúteo, na 2ª fase do ciclo e no início da gestação o Possibilidade desse distúrbio quando a progesterona é < 10 ng/ml, no 10º dia pós-ovulatório e quando a curva de temperatura basal cai com menos de 11 dias o É diagnosticada por biopsia endometrial → atraso de 2 ou mais dias entre a histologia endometrial e a cronologia do ciclo o Atualmente a biopsia não é indicada pois não há evidência de que o tratamentoda insuficiência lútea melhore as taxas de gravidez Monitorização do LH o A ovulação ocorre 36h após o início do pico de LH e 12h após o LH atingir seu valor máximo o Deve ter elevação de 3x do basal para atingir esse pico o Tem pouco valor propedêutico Avaliação da reserva ovariana o A reserva funcional ovariana depende do número de folículos primordiais o Os testes para sua avaliação devem ser realizados do 2º - 5º dia do ciclo o Se um teste mostra má reserva ovariana e um segundo teste mostra boa, prevalece o que tem pior prognóstico Indicações: 1. Antes de iniciar tratamento com indução da ovulação 2. Mulheres > 35 anos 3. Infertilidade sem causa aparente 4. História familiar de falência ovariana precoce 5. Cirurgia ovariana prévia 6. Baixa resposta prévia à estimulação com gonadotrofinas o Melhor preditor de reserva folicular é a idade da paciente Testes clínicos o A duração do ciclo menstrual tem correlação com a resposta à estimulação por gonadotrofinas em ciclos de FIV e injeção intracitoplasmática de espermatozoides e com a qualidade embrionária o Há encurtamento súbito do ciclo menstrual da paciente após 35 anos → importante colher história menstrual o Más respondedoras à estimulação com gonadotrofinas → < de 4 oócitos na coleta ou na que houve cancelamento de ciclo por causa da presença de < 3 folículos após estimulação ovariana FSH basal o Dosagem no 3º dia do ciclo o < 10 mUI/ml é bom preditor de reserva ovariana e valores > 15 mUI/ml se relaciona inversamente com as taxas de gravidez e qualidade oócita Estradiol basal o Menor acurácia o Níveis > 75 pg/ml tem pior prognóstico Teste do citrato de clomifeno o É um antiestrogênio não esteroide deriva do ttrifeniletileno que compete com o estradiol pelos receptores hipotalâmicos e hipofisários Dosa o FSH no 3º dia → administra 100 mg/dia de citrato de clomifeno do 5º - 9º dia → dosa FSH no 10º dia = normal é a soma dos 2 resultados serem < 25 mUI/ml, sendo que o valor do 10º dia deve ser menor que do 3º o É menos sensível que a medida isolada de FSH → não acrescentou informações adicionais à contagem de folículos antrais para predição de má resposta Teste de Effort o Teste de estímulo com gonadotrofinas o Raramente usado Contagem de folículos antrais o A melhor correlação com a idade cronológica o Realizada pela USGTV na fase folicular precoce (3º dia) → os folículos com 2 – 6mm são elegíveis para serem contados o É melhor que o FSH basal para predição de resposta ao tratamento e considerado teste de escolha antes de um ciclo de reprodução assistida o Inversamente proporcional com FSH e idade da paciente e diretamente proporcional com número total de folículos, níveis de estradiol e número de oócitos coletados Normal quando há 6 ou mais folículos antrais em cada ovário Inibina B o Produzidas pelas células da granulosa sob estímulo do FSH o Faz feedback negativo sobre o FSH o Tem correlação negativa com o FSH e positiva com o estradiol, número de oócitos, número e qualidade de embriões e taxa de gravidez Hormônio antimulleriano o Produzidos pelas células da granulosa dos folículos pré-antrais e antrais precoces o O HAM do 3º tem maior acurácia independente para predizer chance de gravidez o Altos níveis se relacionam com os números de oócitos maduros Outras dosagens o A hiperprolactinemia é uma desordem endócrina causada por aumento da secreção de prolactina → galactorreia, irregularidade menstrual e infertilidade o A dosagem da prolactina é para mulheres com sintomas de anovulação, galactorreia e tumor hipofisário o Disfunção tireoideana pode levar à disfunção ovulatória, porém mulheres com infertilidade tem o mesmo risco do resto da população, de ter distúrbio na tireoide → dosagem rotineira não recomendada o Pacientes com oligo/amenorreia e sinais clínicos de hiperandrogenismo (hirsutismo, acne) → dosa androgênios (pensando em SOP) Estudo do fator tuboperitoneal o Fatores tubários → DIP, endometriose, cirurgias pélvicas, história de apendicite o Fatores peritoneais → aderências peritubárias ou periovarianas, cirurgias prévias, endometriose Histerossalpingografia o Exame inicial para documentar se a tuba está pérvia o Realizada após término da menstruação (evitar infecção ascendente) o Entre o 6º e 11º dia São vários RX da pelve, após instilação de contraste radiopaco hidrossolúvel pelo colo uterino → imagens finas e contrastadas, que permitem delinear a cavidade uterina e tubária o É eliminado em 30min Contraindicações: infecção, emorragia uterina grave e gravidez o Quando as trompas são pérvias, o contraste extravasa para a cavidade abdominal bilateralmente → prova de Cotte positiva o Um exame normal exclui doenças tubárias, mas não descarta afecções pélvicas o É dolorida e é indicado o uso de AINES para diminuir a dor Histerossonografia o Injeção de SF durante realização da USGTV o Realizada na 1ª fase do ciclo para excluir gravidez e diminuir dor o O trajeto do SF é acompanhado pelo USG até a saída pela cavidade peritoneal o Inferior à histerossalpingografia Videolaparoscopia o Padrão-ouro para diagnóstico de doenças tubárias e peritoneais → visualização direta o Insuflação pélvica com CO2 + introdução de sistema óptico → realiza a cromotubagem Insere um manipulador uterino → injeta azul de metileno: e houver permeabilidade tubaria, vê a substância passando pelas trompas e caindo na cavidade peritoneal (permite também avaliar a permeabilidade das trompas) o É o último exame a ser realizada: indicada quando a histerossalpingografia e a histerossonografia mostram alteração e quando há evidência de doença pélvica (aderências, tumores, endometriose) o Utilizada antes de tratamentos empíricos agressivos Contraindicação absoluta: peritonite generalizada, choque hipovolêmico, obstrução intestinal, doença cardíaca classe IV o Permite conduta imediata (lise, exéreses) Estudo do fator uterino O corpo uterino faz o transporte dos espermatozoides, implantação do embrião, sua nutrição e crescimento → qualquer situação que interfira nisso repercute na capacidade reprodutiva Causas: leiomiomas, pólipos, sinéquias, endometrite, hiperplasia endometrial e adenomiose Histerossalpingografia o Teste inicial para avaliação da cavidade uterina o Já explorado na avaliação da cavidade tubária Histerossonografia o Endométrio ecogênico, o SF é anecoico e o miométrio é hipoecoico o Pólipos → espessamento focal ecogênico e homogêneo, de bordas livres o Mioma submucoso → massa heterogênea, irregular, menos ecogênica que o pólipo o Sinéquia intrauterina → interrupção do ecoendometrial ou afinamento (fino eco linear unindo as paredes) Histeroscopia o Padrão-ouro o Distensão uterina + sistema óptico o É usado de forma secundária, após a USGTV, a histerossonografia e a histerossalpingografia mostrarem anormalidades Afecções uterinas 1. Malformações → associadas a abortamentos de repetição, seu diagnóstico é sugerido por USGTV, HSG e HSC 2. Leiomiomas → submucosos e intramurais (distorção da cavidade), eles tem indicação cirúrgica 3. Sinéquias → infecções (ATB + HSC em 60 dias), curetagem e miomectomias (HSC cirúrgica) e endometrite tuberculosa (esterilidade irreversível por destruição da camada basal do endométrio) Estudo do fator cervical o O canal cervical abriga os espermatozoides, onde eles terminam sua maturação e são gradativamente liberados para o trato genital superior o O muco cervical protege os espermatozoides do pH vaginal ácido e os que tem boa motilidade podem progredir Teste pós-coito (Sims-Huhner) o Avalia a interação espermatozoide-muco o Exame do mucocervical pré-ovulatório, 4- 12h após a relação sexual o Avalia: quantidade, filância, cristalização, quantidade de células e de espermatozoides móveis por campo de grande aumento o Filância → 8-10 cm o Cristalização → padrão arboriforme ao secar (atividade estrogênica) o Se os espermatozoides visualizados estiverem mortos, ou não existirem, deve ser analisar o esperma e pesquisar anticorpos anti-espermatozoide o A principal causa de alteração na análise é a coleta em momento errado, devendo ser repetido no próximo ciclo, se os resultados continuarem anormais, deve- se pensar em outros fatores causadores de infertilidade o Seu uso rotineiro não é recomendado Propedêutica da fertilidade masculina o Pico aos 35 anos e queda após os 45 o Com o envelhecimento, há queda de testosterona e aumento de gonadotrofinas → menos espermatozoides e mais gametas anormais o O aumento da idade paterna é muito associado às trissomias, porém não é tão impactante na fertilidade, como é para as mulheres Fator masculino: 1 ou mais anormalidades na análise seminal OU função sexual inadequada OU disfunção ejaculatória o É investigado concomitantemente com a parceira e pode ser mais precoce caso tenha fatores de risco conhecidos para infertilidade (criptorquidia bilateral) Espermograma o Primeiro exame o A fertilidade do homem só é constatada com certeza quando há gestação da parceira o Avaliação das características objetivas do sêmen o História de paternidade não exclui a necessidade de investigação (pode ter adquirido fator de infertilidade) o Coleta em quarto privado, próximo do laboratório → limita a exposição do sêmen à variação de temperatura e controla o tempo de coleta e análise (no máximo 1h) o Abstinência sexual de 3 dias → períodos menores podem diminuir a quantidade de espermatozoides da amostra e períodos maiores podem levar à espermatozoides velhos e imóveis o A coleta em casa com camisinha especial é realizada em caso de impossibilidade de masturbação Diante de um exame normal, não precisa repetir, se anormalidade, repete mais duas amostras, com intervalo de 12 semanas (espermatogênese demora 3 meses para se completar) → 2 amostras alteradas indica avaliação pelo urologista o Outros exames de investigação → anamnese, exame físico, análise hormonal (testosterona, FSH, estradiol, prolactina) e análise genética o Biopsia testicular em caso de azoospermia o Síndromes associadas → fibrose cística, Kartagener, síndrome de Young, Kallman (hipogonadismo hipognadotrófico e anosmia), Klinefelter o Alterações adquiridas → varicocele Infertilidade sem causa aparente o Diagnóstico de exclusão o Fatores genéticos e imunológicos devem ser considerados o É necessária a avaliação completa do casal para dar esse diagnóstico Indução da ovulação Citrato de clomifeno o Droga de primeira escolha no caso de anovulação o 50 mg/dia, por 5 dias, a partir do 3º - 5º dia do ciclo Não esteroide, derivado do trifeniletileno, que compete por receptores estrogênicos no hipotálamo e hipófise, bloqueando o feedback negativo dos estrogênios e induzindo a liberação de GnRh, FSH e LH o Aumenta a amplitude dos pulsos de GnRH o Efeitos indesejáveis → efeitos antiestrogênicos no muco cervical e endométrio, gestações múltiplas, hiperestímulo ovariano o Contraindicações → cistos ovarianos, hepatopatias, tumor hipofisário, disfunção adrenal e tireoideana não controladas o Monitora o ciclo por USGTV seriadas → acompanha crescimento folicular e programa o coito o Em pacientes com hirsutismo ou hiperandrogenismo, pode associar dexametasona → diminui pico noturno de ACTH, diminuindo os androgênios foliculares Gonadotrofinas Para pacientes que não respondem com doses de 100-1500mg de citrato de clomifeno o Monitoramento do ciclo obrigatório o Maior risco de gestação múltipla e hiperestímulo ovariano (incidência maior em portadoras de SOP) o Administra análogos do GnRH antes para reduzir chance de abortamento → supressão de LH e redução de níveis androgênicos Metformina o Indução da ovulação em pacientes com resistência insulínica Biguanida que suprime a glicogênese hepática, aumentando a sensibilidade periférica à insulina e diminuindo a absorção intestinal de glicose → reduz testosterona, a função ovulatória cíclica volta a acontecer o 1.500mg/dia em 3 tomadas o A associação com citrato de clomifeno traz melhores resultados o Incentivar a perda ponderal o Efeitos adversos → náuseas, vômitos, diarreia, distensão abdominal o Não deve ser administrado em mulheres com creatinina elevada o A metformina ajuda na redução de abortamentos → pacientes com abortamento precoce tem baixos níveis de glicodelina circulante (efeito imunomodulador/protetor pro feto) e de proteína de ligação à IGF, a metformina aumenta os níveis de ambos Reprodução assistida Procedimentos que usam a alta tecnologia para promover o encontro facilitado do óvulo com o espermatozoide Inseminação intrauterina o Injeção no útero de espermatozoides de sêmen previamente processado em laboratório o Contraindicado usar sêmen fresco → o sêmen tem prostaglandinas (contratilidade uterina e dor) e a cavidade uterina é estéril, enquanto o sêmen pode ter contaminação o A fecundação acontece de maneira natural nas tubas e o embrião migra para o útero para a implantação o Homóloga quando usa sêmen do próprio casal e heteróloga quando usa sêmen de doador o Realizada na ausência de fatores tuboperitoneais, em ciclos ovulatórios e cavidade uterina normal Indicações 1. Infertilidade sem causa aparente 2. Endometriose estádio I e II 3. Fator cervical ou imunológico 4. Impossibilidade de ejaculação vaginal 5. Fator masculino leve o 15% de gravidez por ciclo quando se associa com indução da ovulação com gonadotrofinas o Faz a injeção de 24-36h após a injeção de hCG o Complicações → infecção pélvica (patógenos ascendentes ou presentes no sêmen), gestação múltipla (realiza o cancelamento do ciclo que tiver mais de 4 folículos), síndrome do hiperestímulo ovariano Fertilização in vitro o Óvulo fertilizado pelo espermatozoide em laboratório o Convencional → coloca os oócitos e os espermatozoides em uma placa e espera eles se encontrarem o Micromanipulação de gametas → um espermatozoide é injetado dentro do óvulo Indicações 1. Fator tubário 2. Fator masculino 3. Falência ovariana (óvulo de doadora) 4. Necessidade de diagnóstico genético pré-implantacional 5. Infertilidade sem causa aparente o Usa indutores da ovulação, para conseguir mais folículos, permitindo mais embriões transferidos (risco de gestação múltipla) o 24-36h após injeção de hCG, faz a aspiração dos folículos (aspiração do líquido folicular) → usa o USGTV como guia, a paciente precisa estar em jejum e em posição de litotomia, sob anestesia, em ambiente cirúrgico o Realizar a capacitação → separação do espermatozoide do plasma seminal o Injeta o espermatozoide selecionado dentro do óvulo o As transferências são feita de 2 a 5 dias da coleta ovular → número de embriões transferidos vai ser de decisão conjunta da equipe e casal, levando em conta os fatores da idade da paciente, causa da infertilidade e qualidade embrionária (não pode ser maior que 4) o São transferidos usando USGTV como guia o Complicações → gestações múltiplas e SHEO (ativação do sistema renina- angiotensina e liberação de substâncias vasoativas pelo ovário, que gera extravasamento do líquido para o terceiro espaço e hemoconcentração) Doação de óvulos o Indicações → falência ovariana precoce, mulheres na menopausa que queriam conceber, agenesia ovariana, ooforectomia bilateral, falhas repetidas FIV porbaixa qualidade dos oócitos o É realizado com ciclos de FIV → precisa da sincronização do ciclo da doadora com da receptora, para adequado preparo endometrial o É usado o sêmen do parceiro da receptora Doação de sêmen o Indicações → azoospermia, oligozoospermia grave, doenças genéticas, disfunção ejaculatória grave não corrigível, mulher Rh negativa gravemente imunizada com parceiro Rh positivo, falha de fertilização na reprodução assistida, infertilidade masculina imunológica, oligoastenozoospermia grave quando não disponível a ICSI
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