FISIOPATOLOGIA DA COLELITÍASE (CÁLCULOS DE VESÍCULA) E PANCREATITE AGUDA

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FISIOPATOLOGIA DA COLELITÍASE (CÁLCULOS DE VESÍCULA) E PANCREATITE 
AGUDA 
 
COLELITÍASE (CÁLCULOS DE 
VESÍCULA) 
 
Cálculos biliares (colelitíase) podem afetar a 
vesícula biliar ou qualquer porção da árvore 
biliar extra-hepática. 
Os cálculos de vesícula afetam 10% a 20% 
das populações adultas nos países 
desenvolvidos. Estima-se que mais de 20 
milhões de pessoas nos Estados Unidos 
tenham cálculos de vesícula, totalizando 25 a 
50 toneladas de peso! 
A maioria dos cálculos de vesícula (> 80%) é 
“silenciosa”, e a maioria dos indivíduos 
permanece livre de dor biliar ou outras 
complicações durante décadas. 
Existem dois tipos principais de cálculos de 
vesícula. No Ocidente, aproximadamente 
90% são cálculos de colesterol, contendo 
mais de 50% de colesterol cristalino 
monoidratado. Os restantes são cálculos 
pigmentares, compostos principalmente por 
sais cálcicos de bilirrubina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PREVALÊNCIA E FATORES DE RISCO 
Algumas populações são muito mais 
propensas que outras a desenvolver cálculos 
de vesícula. 
Os cálculos de colesterol são mais 
prevalentes nos Estados Unidos e na Europa 
Ocidental e raros nos países em 
desenvolvimento. 
Cálculos de vesícula pigmentados, o tipo de 
cálculo predominante em populações não 
ocidentais, surgem primariamente no 
contexto de infecções bacterianas da árvore 
biliar e infestações parasitárias. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os fatores de risco mais comumente 
associados ao desenvolvimento de cálculos 
de colesterol são: 
Idade e Sexo: 
A prevalência de cálculos de colesterol 
aumenta no decorrer da vida. 
Nos Estados Unidos, menos de 5% a 6% das 
pessoas com menos de 40 anos têm 
cálculos, em contraste com 25% a 30% 
daqueles acima de 80 anos de idade. 
A prevalência em mulheres caucasianas é 
aproximadamente o dobro da observada em 
homens. Com o envelhecimento e o gênero, 
a hipersecreção de colesterol biliar parece 
desempenhar um papel importante. Nas 
populações em envelhecimento, ocorre 
aumento dos pacientes com doença 
calculosa biliar associada a síndrome 
metabólica e obesidade. 
Fatores Ambientais: 
A influência estrogênica, incluindo 
contraceptivos orais e gravidez, aumenta a 
expressão de receptores de lipoproteína 
hepática e estimula a atividade da HMG-CoA 
redutase hepática, aumentando tanto a 
captação quanto a biossíntese de colesterol, 
respectivamente. O clofibrato, usado para 
reduzir o colesterol sanguíneo, aumenta a 
HMG-CoA redutase hepática e diminui a 
conversão do colesterol em ácidos biliares, 
reduzindo assim a atividade do colesterol 7-
αlfa-hidroxilase. O resultado líquido dessas 
influências é a secreção biliar excessiva de 
colesterol. Obesidade e perda de peso rápida 
também estão fortemente associadas ao 
aumento na secreção de colesterol biliar. 
 
 
 
 
 
Distúrbios Adquiridos: 
A estase na vesícula biliar, seja neurogênica 
ou hormonal, cria um ambiente local 
favorável para formação de cálculos tanto de 
colesterol quanto de pigmentos. 
Fatores Hereditários: 
Recentemente, foram feitos grandes 
progressos para identificar fatores de 
susceptibilidade para cálculos de colesterol. 
Essas investigações identificou os genes que 
codificam proteínas do hepatócito que 
transportam lípides biliares, conhecidas como 
transportadores do cassete de ligação de 
ATP (ABC). Em particular, uma variante 
comum do heterodímero da proteína 
codificada pelos genes ABCG5 e ABG2, que 
participa da secreção de colesterol biliar, 
confere um risco genético para o 
desenvolvimento de cálculos de colesterol. A 
variante é conhecida como D19H, e estima-
se que possa contribuir com 8% a 11% do 
risco para formação de cálculos biliares de 
colesterol. (As razões de risco correspondem 
a 2-3 para portadores heterozigotos de D19H 
e 7 para portadores homozigotos.) Indivíduos 
com a variante D19H absorvem menos, 
porém sintetizam mais colesterol, sugerindo 
então que inibidores de HMG-CoA (estatinas) 
possam diminuir o risco de formação de 
cálculo nesses indivíduos. 
 
PATOGENIA DOS CÁLCULOS DE 
COLESTEROL 
O colesterol é solubilizado na bile pela 
agregação aos sais biliares hidrossolúveis e 
lecitinas insolúveis em água, que atuam 
como detergentes. Quando as concentrações 
de colesterol excedem a capacidade de 
solubilização da bile (supersaturação), o 
colesterol pode já não permanecer disperso e 
é nucleado em cristais monoidratados de 
colesterol sólido. 
A formação de cálculos de colesterol envolve 
quatro condições simultâneas: 
(1) A bile deve estar supersaturada com 
colesterol; 
(2) a hipomotilidade da vesícula biliar 
promove a nucleação; 
(3) a nucleação de colesterol na bile é 
acelerada; 
(4) a hipersecreção de muco na vesícula 
biliar aprisiona os cristais nucleados, levando 
a sua agregação em cálculos. 
 
PATOGENIA DOS CÁLCULOS 
PIGMENTARES 
Cálculos de vesícula pigmentar são misturas 
complexas de sais de cálcio insolúveis 
anormais de bilirrubina não conjugada 
juntamente com sais de cálcio inorgânicos. 
Os distúrbios associados a níveis elevados 
de bilirrubina não conjugada na bile, como 
síndromes hemolíticas, disfunção ileal severa 
(ou derivação) e contaminação bacteriana da 
árvore biliar, aumentam o risco de se 
desenvolverem cálculos pigmentares. 
A bilirrubina não conjugada normalmente é 
um componente menor da bile,mas ela 
aumenta quando a infecção do trato biliar 
provoca a liberação de βeta-glicuronidases 
microbianas, que hidrolisam os glicuronídeos 
de bilirrubina. Então, a infecção do trato biliar 
por Escherichia coli, Ascaris lumbricoides ou 
o trematódeo O. sinensis aumenta a 
probabilidade da formação de cálculos 
pigmentares. 
Nas síndromes hemolíticas, a secreção da 
bilirrubina conjugada na bile aumenta. Mas, 
uma vez que aproximadamente 1% dos 
glicuronídeos de bilirrubina é desconjugado 
na árvore biliar, as grandes quantidades de 
bilirrubina não conjugada produzidas podem 
exceder sua solubilidade. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MORFOLOGIA 
Os cálculos de colesterol surgem 
exclusivamente na vesícula biliar e são 
compostos por colesterol, variando de 100% 
puro (o que é raro) até aproximadamente 
50%. 
Os cálculos de colesterol puro são 
amarelo-claros, redondos a ovoides e 
apresentam uma superfície externa dura e 
finamente granular, que revela uma paliçada 
cristalina brilhante com irradiação à 
transecção. Com proporções crescentes de 
carbonato de cálcio, fosfatos e bilirrubina, os 
cálculos exibem alteração da cor e podem ser 
lamelados e branco-acinzentados a pretos. 
Mais frequentemente, múltiplos cálculos 
estão presentes, variando em tamanho até 
vários centímetros de diâmetro. Raramente, 
existe um cálculo único e muito maior, que 
pode preencher virtualmente o fundo. 
As superfícies de cálculos múltiplos podem 
ser arredondadas ou facetadas, em razão da 
aposição justa. 
Cálculos compostos em sua maioria por 
colesterol são radiolucentes; carbonato de 
cálcio suficiente para torná-los radiopacos é 
encontrado em 10% a 20% dos cálculos de 
colesterol. 
 
Os cálculos pigmentares são classificados 
como “negros” e “marrons”. Em geral, os 
cálculos de pigmento negro são encontrados 
na bile da vesícula biliar estéril, e os cálculos 
marrons são encontrados nos ductos intra-
hepáticos ou extra-hepáticos infectados. 
Cálculos pigmentares “negros” contêm 
polímeros oxidados de sais de cálcio de 
bilirrubina não conjugada, pequenas 
quantidades de carbonato de cálcio, fosfato de 
cálcio e da glicoproteína mucina, e alguns 
cristais monoidratados de colesterol. Cálculos 
pigmentares “marrons” contêm sais de cálcio 
puros de bilirrubina não conjugada, 
glicoproteína mucina, uma fração substancial 
de colesterol e sais de cálcio de palmitato e 
estearato. 
Os cálculos negros raramente são maiores que1,5 centímetro de diâmetro, quase 
invariavelmente estão presentes em grande 
número (com uma relação inversa entre 
tamanho e número; Fig. 18-53) e podem 
desmanchar ao toque. Seus contornos 
geralmente são espiculados e moldados. 
Os cálculos marrons tendem a ser laminados e 
macios e podem apresentar uma consistência 
saponácea ou oleosa. 
Em virtude dos carbonatos e fosfatos de cálcio, 
aproximadamente 50% a 75% dos cálculos 
negros são radiopacos. Os cálculos marrons, 
que contêm sabões de cálcio, são 
radiolucentes. 
Glicoproteínas de mucina constituem o 
esqueleto e o cimento entre as partículas de 
todos os cálculos, tanto de pigmentos quanto 
de colesterol. 
 
 
 
 
 
 
ASPECTOS CLÍNICOS 
Os cálculos de vesícula podem estar 
presentes por décadas antes que surjam 
sintomas, e 70% a 80% dos pacientes 
permanecem assintomáticos por toda a vida. 
Estima-se que pacientes assintomáticos 
passem a ser sintomáticos em uma taxa de 
1% a 4% por ano, e o risco diminui com o 
tempo. 
Um dos sintomas proeminentes é a dor biliar, 
que tende a ser excruciante e constante ou 
“em cólica” (espasmódica), como resultado 
da natureza obstrutiva dos cálculos na árvore 
biliar e talvez da própria vesícula biliar. A 
inflamação da vesícula biliar (colecistite, 
discutida a seguir), em associação com os 
cálculos, também gera dor. Complicações 
mais severas incluem empiema, perfuração, 
fístulas, inflamação da árvore biliar (colangite) 
e colestase obstrutiva ou pancreatite com os 
problemas decorrentes. 
Quanto maiores os cálculos, menor a 
probabilidade de entrarem nos ductos císticos 
ou comuns para produzir obstrução; e são os 
cálculos muito pequenos, ou “pedregulhos”, 
que são mais perigosos. Ocasionalmente um 
cálculo grande pode causar erosão 
diretamente para uma alça adjacente do 
intestino delgado, gerando obstrução 
intestinal (“íleo do cálculo vesical” ou 
síndrome de Bouveret). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PANCREATITE 
 
A pancreatite é uma inflamação do pâncreas 
associada a uma disfunção em seu 
parênquima exócrino. As manifestações 
clínicas variam desde sintomas leves a mais 
graves, oscilando de uma doença 
autolimitada a um processo inflamatório 
agudo com risco de vida; podendo a duração 
da doença variar desde um ataque transitório 
até a perda permanente da função. 
Na pancreatite aguda a glândula pode voltar 
ao normal quando a causa subjacente da 
pancreatite for solucionada. 
PANCREATITE AGUDA 
 
A pancreatite aguda é uma lesão reversível 
do parênquima pancreático associada à 
inflamação. A pancreatite aguda é 
relativamente comum, com uma taxa anual 
de incidência nos países ocidentais de 10 a 
20 casos em cada cem mil indivíduos. 
As doenças dos tratos biliares e o alcoolismo 
são responsáveis por aproximadamente 80% 
dos casos nos países ocidentais. Os cálculos 
estão presentes entre 35% a 60% dos casos 
de pancreatite aguda, e cerca de 5% dos 
pacientes com cálculos biliares desenvolvem 
pancreatite. 
A proporção de homem para mulher é de 1:3 
no grupo com doenças das vias biliares e de 
6:1 nos casos de alcoolismo. 
 
 
 
 
 
 
As causas menos comuns de pancreatite 
aguda incluem as seguintes: 
Obstrução do sistema de ductos 
pancreáticos 
Além dos cálculos, outras razões para a 
obstrução incluem: neoplasias periampolar 
(como o câncer pancreático), pâncreas 
divisum (embora seu envolvimento seja 
controverso), coledococeles (dilatação cística 
congênita do ducto biliar comum), “lama” 
biliar e parasitas (especialmente organismos 
como: Ascaris lumbricoides e Clonorchis 
sinensis). 
Infecções, incluindo a caxumba, pode levar à 
pancreatite aguda. 
Distúrbios metabólicos, como 
hipertrigliceridemia, hiperparatireoidismo e 
outras condições hipercalcêmicas. 
Lesões isquêmicas por choque, trombose 
vascular, embolia pulmonar e vasculite. 
Trauma 
Tanto traumas abdominais fechados como 
lesões iatrogênicas durante cirurgias ou 
colangiopancreatografia endoscópica 
retrógrada. 
Alterações herdadas nos genes que 
codificam enzimas pancreáticas e seus 
inibidores, incluindo mutações genéticas 
germinativas no tripsinogênio catiônico 
(PRSS1) e nos inibidores da tripsina 
(SPINK1). 
 
 
PANCREATITE HEREDITÁRIA: 
De 10% a 20% dos indivíduos com pancreatite 
aguda não apresentam conhecimento de 
nenhum outro processo patológico associado, 
um campo crescente de evidências sugere que 
alguns destes casos, efetivamente, apresentam 
uma base genética. 
A pancreatite hereditária é caracterizada por 
episódios recorrentes de pancreatite grave, 
geralmente com início na infância. A maioria 
dos casos é causada por mutações 
germinativas (herdadas) no gene tripsinogênio 
catiônico (também conhecido como PRSS1). 
Estas mutações revogam uma falha crítica em 
um mecanismo de segurança, através da 
alteração de um sítio específico na molécula do 
tripsinogênio catiônico, que é essencial para a 
clivagem (inativação) da tripsina pela própria 
tripsina. Quando este sítio está alterado, a 
tripsina se torna resistente à clivagem por outra 
molécula de tripsina; e se uma pequena 
quantidade desta tripsina for inapropriadamente 
ativada no pâncreas, ela pode ativar outras pró-
enzimas digestivas, resultando no 
desenvolvimento da pancreatite. A mutação de 
apenas um alelo é suficiente para a produção 
de tripsina resistente à clivagem; então, esta 
forma de pancreatite hereditária tem uma forma 
de herança autossômica dominante. 
 
O gene inibidor Kazal do tipo 1 de serino 
protease do (SPINK1) codifica para um 
inibidor pancreático de secreção de tripsina 
que, inibe a atividade da tripsina, ajudando a 
prevenir a autodigestão do pâncreas pela 
tripsina ativada.Como é de se esperar, as 
mutações herdadas que inativam o gene 
SPINK1 também podem levar ao 
desenvolvimento de pancreatite. Esta forma 
de pancreatite hereditária apresenta um 
modelo de herança autossômica recessiva, 
uma vez que ambos os alelos devem ser 
inativos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MORFOLOGIA 
A morfologia da pancreatite aguda varia 
desde uma inflamação e edema a uma grave 
e extensa necrose com hemorragia. 
As alterações básicas são: 
(1) extravasamentos microvasculares 
causando edema; (2) necrose de tecido 
adiposo por enzimas lipolíticas; (3) 
inflamação aguda; (4) destruição proteolítica 
do parênquima pancreático; e (5) destruição 
dos vasos sanguíneos e subsequente 
hemorragia intersticial. A extensão de cada 
uma destas alterações depende da duração e 
severidade do processo. 
Na forma mais branda, conhecida como 
pancreatite aguda intersticial, as alterações 
histológicas estão limitadas a uma leve 
inflamação, edema intersticial e áreas focais 
de necrose gordurosa na porção central do 
pâncreas e no tecido adiposo peripancreático 
(Fig. 19-3). A necrose gordurosa, resulta da 
atividade enzimática da lipase. Os ácidos 
graxos liberados combinam com o cálcio para 
formar sais insolúveis que conferem 
aparência microscópica granular azul às 
células adiposas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Na forma mais grave, conhecida como 
pancreatite necrosante aguda, os tecidos 
acinares e ductais, como as ilhotas de 
Langerhans se encontram necróticos. Lesões 
vasculares provocam hemorragia no 
parênquima do pâncreas. 
Macroscopicamente, o tecido pancreático 
apresenta áreas hemorrágicas em vermelho 
e preto, intercaladas com focos de branco-
amarelado provindos da necrose gordurosa 
calcificada (Fig. 19-4). Focos de necrose 
gordurosa também podem ser encontrados 
em coleções adiposas extrapancreáticas, 
como no omento, no mesentério intestinal e 
até mesmo fora da cavidade abdominal, 
como no tecido adiposo subcutâneo. Na 
maioria dos casos, a cavidade peritoneal 
contémum fluido seroso, ligeiramente turvo 
acastanhado, no qual glóbulos de gordura 
(proveniente da ação de enzimas sobre o 
tecido adiposo) podem ser encontrados. Na 
sua forma mais grave, a pancreatite 
hemorrágica, uma extensa necrose 
parenquimatosa é acompanhada por uma 
hemorragia abundante dentro da glândula 
pancreática 
 
 
PATOGENIA 
As alterações anatômicas da pancreatite 
aguda sugerem seguramente uma 
autodigestão do tecido pancreático por 
enzimas pancreáticas ativadas 
inapropriadamente. 
As enzimas pancreáticas, incluindo a tripsina, 
são sintetizadas na forma de pró-enzimas 
inativas. Se a tripsina for inapropriadamente 
ativada, ela pode ativar outras pró-enzimas 
como pró-fosfolipase e a pró-elastase, que 
depois de ativadas, degradam células 
adiposas e danificam as fibras elásticas dos 
vasos sanguíneos, respectivamente. A 
tripsina também converte a pré-calicreína na 
sua forma ativada, atraindo o sistema quinina 
pela ativação do fator de Hageman (fator XII) 
como os sistemas complemento e de 
coagulação. Desta forma há uma elevação da 
inflamação e trombose de pequenos vasos 
(que pode levar à congestão e ruptura e de 
quase todos os vasos já fragilizados). Sendo 
assim, a inapropriada ativação do 
tripsinogênio é um importante fator no 
desencadeamento da pancreatite aguda. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os mecanismos pelos quais a ativação das 
enzimas pancreáticas é iniciada não estão 
totalmente esclarecidos, mas há evidências 
de três eventos possíveis (Fig. 19-5): 
1. Obstrução dos ductos pancreáticos: 
Cálculos ou lamas biliares impactados na 
região da ampola de Vater pode elevar a 
pressão nos ductos intrapancreáticos levando 
a um acúmulo intersticial de fluidos ricos em 
enzimas. Visto que a lipase é uma das 
poucas enzimas secretadas em sua forma 
ativa, ela pode provocar uma necrose 
gordurosa local. Em seguida, os tecidos 
lesados, os miofibroblastos periacinares e os 
leucócitos, liberam citocinas pró-inflamatórias 
incluindo (IL-1β, IL-6, fator de necrose 
tumoral, fator ativador plaquetário e 
substância P) iniciando uma inflamação local 
e promovendo o desenvolvimento de um 
edema intersticial através do extravasamento 
da microvasculatura. O edema pode ainda 
comprometer o fluxo sanguíneo local, 
causando insuficiência vascular e lesões 
isquêmicas nas células acinares. 
2. Lesão primária das células acinares: 
Este mecanismo está mais evidentemente 
envolvido na patogenia da pancreatite aguda 
causada por alguns vírus (p. ex., da 
caxumba), drogas, por trauma direto no 
pâncreas, como na pancreatite após 
isquemia ou choque. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3. Transporte intracelular defeituoso de 
pró-enzimas dentro das células acinares: 
Em células acinares normais, as enzimas 
digestivas e as hidrolases lisossomais são 
transportadas em diferentes percursos. Em 
modelos animais de lesões acinares, as 
enzimas pancreáticas são indevidamente 
liberadas no compartimento intracelular 
contendo hidrolases lisossomais. As pró-
enzimas são então ativadas, os lisossomos 
rompidos e as enzimas ativas são liberadas. 
O modelo deste mecanismo na pancreatite 
aguda em humanos não é bem claro. 
O consumo de álcool pode causar pancreatite 
por vários mecanismos. A ingestão crônica 
de álcool resulta na secreção de um fluido 
pancreático rico em proteínas, levando à 
deposição de cálculos proteicos condensados 
no interior dos pequenos ductos pancreáticos 
promovendo obstrução deles. E o álcool 
também aumenta transitoriamente a secreção 
pancreática exócrina e a contração do 
esfíncter de Oddi (o músculo da ampola de 
Vater), exercendo ainda efeitos tóxicos 
diretos sobre as células acinares 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ASPECTOS CLÍNICOS 
A dor abdominal é a principal manifestação 
da pancreatite aguda. Caracteristicamente, a 
dor é constante e intensa sendo muitas vezes 
referida na parte superior das costas e, 
ocasionalmente, pode estar associada a uma 
dor no ombro esquerdo. Sua gravidade pode 
variar de leve e desconfortável a grave e 
incapacitante. Sintomas como anorexia, 
náuseas e vômitos frequentemente podem 
acompanhar a dor. A suspeita de pancreatite 
aguda é primariamente diagnosticada pela 
presença de níveis plasmáticos elevados de 
amilase e lipase, como pela exclusão de 
outras causas de dor abdominal. 
O desenvolvimento de pancreatite aguda 
muitas vezes é abordado como uma 
emergência médica. Esses pacientes 
costumam apresentar um calamitoso 
aparecimento súbito de “abdome agudo”. 
Muitas das características sistêmicas da 
pancreatite aguda grave podem ser 
atribuídas à liberação de substâncias como 
enzimas tóxicas, citocinas e outros 
mediadores no interior da circulação, como 
pela explosiva ativação da resposta 
inflamatória sistêmica, resultando na 
leucocitose, hemólise, coagulação 
intravascular disseminada, retenção de 
fluidos, síndrome da angústia respiratória 
aguda, e necrose gordurosa difusa. O 
colapso vascular periférico e choque com 
necrose tubular renal aguda também podem 
ocorrer 
 
 
 
 
 
 
 
Os achados laboratoriais incluem uma 
elevação acentuada nos níveis séricos da 
amilase durante as primeiras 24 horas, 
seguido por um crescente aumento nos 
níveis séricos da lipase dentro das próximas 
72 a 96 horas seguintes. A glicosúria ocorre 
em 10% dos casos. A hipocalcemia pode 
resultar da precipitação de sabões de cálcio 
no tecido de necrose gordurosa; e se 
persistente, indica um mau sinal prognóstico. 
A visualização direta do pâncreas aumentado 
e inflamado através da radiografia é útil no 
diagnóstico de pancreatite. 
A principal abordagem para a pancreatite 
aguda é o “descanso” do pâncreas através da 
restrição total da ingestão oral e do suporte 
terapêutico com analgésicos e fluidos 
intravenosos. Embora a maioria dos 
indivíduos com pancreatite aguda se 
recupera completamente, cerca de 5% dos 
que apresentam pancreatite aguda grave 
morrem por choque durante a primeira 
semana da doença. A síndrome da angústia 
respiratória aguda e a insuficiência renal 
aguda também são complicações 
ameaçadoras. As sequelas podem incluir um 
abcesso pancreático estéril e um pseudocisto 
pancreático (discutido posteriormente). Entre 
40% a 60% dos pacientes com pancreatite 
aguda necrosante o debris necrótico torna-se 
infectado, geralmente por organismos Gram-
negativos provenientes do trato digestório, 
complicando ainda mais o curso clínico